Réduction du ventricule gauche Stress mur et amélioration de la fonction dans les coeurs défaillants utilisant Algisyl-LVR

Résumé

Cet article décrit les procédures pour l'implantation d'un roman hydrogel dans les coeurs défaillants et de quantifier ses effets sur la gauche le stress de la paroi ventriculaire et la fonction. Ces procédures ont été appliquées avec succès chez les chiens et les humains.

Résumé

Injection de Algisyl-LVR, un traitement en cours de développement clinique, est destiné à traiter les patients atteints de cardiomyopathie dilatée. Ce traitement a été récemment utilisé pour la première fois chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique. Chez tous les patients, la fonction cardiaque du ventricule gauche (VG) a amélioré de façon significative, telle qu'elle se manifeste par une réduction constante du volume LV et le stress de la paroi. Ici, nous décrivons cette procédure de traitement roman et les méthodes utilisées pour quantifier ses effets sur le stress paroi du VG et la fonction.

Algisyl-LVR est un gel de bio-polymère constitué de Na ^+-alginate et de Ca ^{2 +} alginate. La procédure de traitement a été réalisée par le mélange de ces deux composants, puis de les combiner en une seule seringue pour injections intramyocardiques. Ce mélange a été injecté à 10 à 19 emplacements à mi-chemin entre la base et le sommet de la paroi libre LV chez les patients.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM), ainsi queavec la modélisation mathématique, a été utilisé pour quantifier les effets de ce traitement chez les patients avant le traitement et à différents moments pendant la récupération. Les surfaces épicardique et endocardique ont d'abord été numérisées à partir des images IRM de reconstituer la géométrie LV à la fin de systole et en fin de diastole. Gauche volumes des cavités ventriculaires ont ensuite été mesurées à partir de ces surfaces reconstruites.

Les modèles mathématiques de la LV ont été créés à partir de ces surfaces IRM reconstruites pour calculer le stress myofiber régional. Chaque modèle LV a été construite de telle sorte que 1) il se déforme selon une relation contrainte-déformation préalablement validé sur le myocarde, et 2) la cavité du volume LV à partir de ces modèles prédit correspond au volume IRM mesurée correspondant à la fin de diastole et de fin de systole . Remplissage diastolique a été simulé en chargeant la surface endocardique LV avec une pression en fin de diastole prescrit. Contraction systolique a été simulé en chargeant simultanément la finocardial surface avec une pression en fin de systole prescrits et en ajoutant contraction active dans la direction des fibres musculaires. Stress myofiber régional à la fin de diastole et de fin de systole est calculée à partir de la LV déformée sur la base de la relation contrainte-déformation.

Introduction

La réduction du stress de la paroi ventriculaire est considérée comme une pierre angulaire dans le traitement de l'insuffisance cardiaque ^1. Dans sa forme la plus simple proposée par la loi de Laplace, le stress de la paroi ventriculaire est directement proportionnelle au diamètre du ventricule et la pression ventriculaire, et est inversement proportionnelle à l'épaisseur de la paroi du ventricule. Il est largement admis que l'augmentation du stress de la paroi ventriculaire est responsable du processus de remodelage défavorable dans laquelle les ventricules se dilatent progressivement, pour aboutir finalement à une insuffisance cardiaque ^2. Des études cliniques et animales ont montré que l'augmentation du stress de la paroi induit des changements dans les protéines, la synthèse de l'élément contractile et l'expression des gènes qui soutiennent le processus de remodelage ^3,4,5. Augmentation du stress mur a également été montré pour être un prédicteur indépendant de la suite remodelage du VG ^6,7.

Beaucoup de nouveaux traitements et dispositifs chirurgicaux ont été développés avec acentral but de réduire le stress de la paroi ventriculaire dans le but de prévenir et d'inverser la progression de l'insuffisance cardiaque chez les patients ^8,9,10. Bien que ces traitements partagent le même objectif, ils atteignent différemment. Par exemple, la procédure de réduction ventriculaire chirurgicale ¹⁰ vise à réduire le stress de la paroi ventriculaire par la réduction chirurgicale de la taille d'un ventricule gauche dilaté, mais son résultat est un sujet de controverse ^11,12.

Récemment, l'injection d'un matériau biocompatible, Algisyl-LVR, dans le ventricule gauche pour le traitement de la cardiomyopathie dilatée a suscité une attention considérable dans la communauté médicale. Ce traitement a été montré pour être efficace dans la prévention ou même inverser la progression de l'insuffisance cardiaque dans les études animales ^13,14 et, plus récemment, dans un essai clinique chez l'homme ^15. Contrairement à d'autres appareils, ce traitement vise à réduire le stress de la paroi ventriculaire par injection de matière dansla paroi du ventricule gauche à épaissir.

Une connaissance détaillée du stress de la paroi ventriculaire, en particulier chez l'homme, cependant, reste insaisissable. Ce manque de connaissance est principalement parce que les forces ou des contraintes ne peuvent pas être mesurés directement dans le ventricule intact ^16. Bien que de forme fermée équations analytiques telles que la loi de Laplace peut estimer gauche le stress de la paroi ventriculaire, ils ont été élaborés sur la base des hypothèses restrictives qui comprennent axe symétrie de la LV, isotropie du matériau et de l'homogénéité au sein de la LV. En raison de ces facteurs, la prédiction du stress de la paroi ventriculaire en LV réel en utilisant la loi de Laplace est inexacte ^17. Pour supprimer ces restrictions et obtenir une prévision plus précise de la contrainte sur la paroi, la modélisation mathématique ventriculaire en utilisant la méthode des éléments finis (EF) avec la géométrie du ventricule spécifique du patient doit être utilisé à la place de la loi de Laplace simplifiée ^17.

La méthode FE est un nuriques technique qui est souvent utilisée pour résoudre un ensemble d'équations aux dérivées partielles (EDP) décrivant un problème de valeur limite. Cette méthode est particulièrement utile quand une solution de forme fermée est difficile ou ne peut pas être obtenue analytiquement. Dans le contexte d'un modèle LV mathématique utilisé pour quantifier le stress de la paroi ventriculaire, l'ensemble des équations aux dérivées partielles sont les équations qui régissent l'équilibre mécanique (solde de la quantité de mouvement) qui décrivent le mouvement LV lorsque la pression ou la charge est appliquée à la surface de l'endocarde du LV. Lorsque la méthode FE est utilisé, la paroi du VG est divisé en sous-domaines ou des éléments (généralement hexaèdre à 8 nœuds de coin) qui se déforment selon une relation contrainte-déformation prescrit du myocarde interconnectés.

Relations contrainte-déformation décrivant une déformation importante de la LV pendant le remplissage passive en diastole et lors de la contraction active dans systole ont déjà été validé dans les grandes études animales. Le LV est modéliséà approximativement trois fois plus rigide dans la direction de myofiber que dans des directions perpendiculaires à la direction de myofiber ¹⁸ pendant la diastole. Contraction active pendant la systole est modélisé par l'augmentation de la rigidité de la LV long de la direction de la fibre musculaire. Cette augmentation de la rigidité est une fonction du temps et dépend des variables déterminées expérimentalement, comme la concentration en calcium intracellulaire et la longueur des sarcomères ^19.

En utilisant cette relation contrainte-déformation prescrit du myocarde, le procédé FE calcule les nouvelles positions nodales basées sur la charge (s) appliqué à la LV. Une fois les nouvelles positions nodales sont calculées, la souche résultante (une mesure de la déformation) et le stress peuvent être déterminées dans chaque élément pour produire la souche et la répartition des contraintes dans le LV.

Ici, nous décrivons les étapes requises pour implanter Algisyl-LVR chez les patients et pour créer le LV spécifique au patient correspondantdes modèles mathématiques, avant et après traitement pour quantifier la contrainte de paroi LV.

Protocole

1. Algisyl-LVR Implant procédure (Voir la vidéo)

1. Algisyl-LVR (LoneStar Heart, Inc. Laguna Hills, Californie) est un hydrogel d'alginate de calcium-constitué de deux composantes. Le composant ⁺ Na-alginate est une solution aqueuse stérile avec 4,6% de mannitol et de la ^{2-composant +} alginate de Ca est constitué de particules insolubles dans l'eau en suspension dans une solution de mannitol 4,6% stérile (00:27).
2. La procédure de pose de l'implant peut être réalisée en utilisant soit une sternotomie standard ou une petite thoracotomie antérieure limitée à coeur battant. La circulation extracorporelle n'est pas nécessaire pour la procédure.
3. Juste avant l'utilisation, mélanger la composante ⁺ Na-alginate et la composante ^+-Alginate Ca en combinant ces deux éléments dans une seringue pour injections intramyocardiques (00h33).
4. Après 2 minutes, les deux types d'alginate différents seront réticuler et former un gel qui est prêt pour l'implant et le placement dans le myocarde par un injection.
5. Identifier la paroi libre du VG au niveau mi-ventriculaire mi-chemin entre le sommet et la base LV (00:44)
6. A partir de la rainure antéro-septal au niveau mi-ventriculaire, insérer l'aiguille à un angle d'environ 45 degrés et injecter 0.3cc de Algisyl-LVR lentement (0,1 ml par seconde) dans un mouvement ininterrompu (01h15).
7. Répéter l'injection (étape 6), à 10 à 19 sites dans une seule ligne (circonférentielle) le long du niveau de la mi-ventriculaire, à partir de la rainure antéro-septale et se terminant à la rainure postéro-septale. Le nombre d'implants est déterminée par la taille du ventricule, l'espacement des implants d'environ 1 cm de distance.

2. Quantification du stress ventriculaire gauche en utilisant la modélisation mathématique

1. Avant d'utiliser la modélisation mathématique pour quantifier le stress paroi du VG, il faut avoir déjà obtenu l'axe court et sur le long de l'axe des images par résonance magnétique (IRM) contenant le LV du patient. Acquisition de ces images peut être effectuée en utilisant le protocole IRM standard (par exemple Zhang et al. ^20).
2. Numérisez la surface de l'endocarde et la surface épicardique du LV à partir des images IRM contenant le court-axe (SA) de la LV. Cela peut être fait en utilisant l'objet Segmentation du contour (CSO) de la bibliothèque trouvé dans le MevisLab de logiciels librement disponibles.
   1. Dans notre laboratoire, nous avons créé un programme basé sur les modules trouvés dans la bibliothèque de CSO MevisLab sorte que l'on simplement "contours" de la frontière endocardique et épicardique trouvé dans la vue SA des images IRM contenant le LV. Points de l'épicarde et l'endocarde dans l'espace réel en trois dimensions (3D) sont alors générés automatiquement à partir de ces contours.
3. Importez les points 3D à partir de l'étape 2 dans un logiciel commercial, Rapidform (INUS Technology, Inc, Sunnyvale, CA), pour créer des surfaces de l'épicarde LV et l'endocarde dans l'échange Graphics initialeSpecification (IGES) Format. Les mesures utilisées dans la création de ces surfaces IGES dans Rapidform sont:
   1. Insérer / Importer.
   2. Créer un maillage polygonal.
   3. Sortie IGES surfaces.
4. Importez les surfaces IGES dans le logiciel commercial TrueGrid pour créer un maillage FE de la LV.
   1. Remplir l'espace entre la surface endocardique et épicardique de l'élément de brique trilinéaire huit noeud. En général, une maille contenant environ 3000 éléments avec trois éléments à travers l'épaisseur de paroi est suffisante pour modéliser le BT ^21.
   2. Une fois ceci terminé, exportez le maillage comme une plate-forme d'entrée pour le solveur FE LS-DYNA (LSTC, Livermore, CA). Plus de détails sur ce processus peuvent être trouvés dans Guccione et al. ^23.
5. Attribuer les directions de fibres musculaires en utilisant notre logiciel maison "Closer" qui modifie le pont d'entrée exporté de TrueGrid. Affecte plus la direction de fibres musculaires dans chaque élément comme un vecteur qui est parallèle au plan tangent épicardique locale. Ce vecteur est orienté selon un angle mesuré par rapport à la direction circonférentielle locale. Dans LV humaine, cet angle est réglé pour faire varier linéairement à travers l'épaisseur de paroi allant de -60 ° à l'épicarde à 60 ° pour l'endocarde ^23.
6. Écrire les conditions aux limites et affecter le modèle de l'infarctus du matériau pour les éléments de la plate-forme d'entrée à partir de l'étape 5.
   1. Imposer des déplacements nodaux à la base LV avec le mot-clé «SPC» dans LS-DYNA. Les nœuds de l'anneau épicardique-basal sont fixes et le reste des ganglions de la base LV sont contraints de se déplacer uniquement sur le plan de base.
   2. Attribuer une loi de comportement ou d'une relation contrainte-déformation décrite précédemment (voir «Introduction») à tous les éléments en utilisant le mot-clé "MAT" avec l'identité de matériau 128 dans LS-DYNA.
   3. Définir les surfaces élémentaires qui composent l'endocarde et d'imposer des conditions aux limites de pression avec le mot-clé "LOAD_Segments ".
   4. Définir une courbe de charge à la pression du temps en utilisant le mot-clé "DEFINE_CURVE".
      1. Pour simuler fin de diastole, prescrire une pression qui augmente rapidement avec le temps à une pression de fin de diastole prescrit (EDP) de 20 mmHg. La pression est maintenue constante à EDP et suffisamment de temps est alors autorisé pour la LV pour atteindre l'état d'équilibre.
      2. Pour simuler fin de systole, prescrire une pression qui augmente rapidement avec le temps de l'état de fin de diastole jusqu'à une pression de fin de systole prescrit (ESP) de 125mmHg est atteint. La pression est maintenue constante à ESP et le temps suffisant est alors autorisée pour le LV pour atteindre l'état d'équilibre.
7. Importer la plate-forme d'entrée terminée dans le commerce FE solveur LS-DYNA pour calculer les contraintes de la paroi ventriculaire et le volume de la cavité LV à la fin de diastole et de fin de la systole.
8. Réglez les paramètres du matériau réfléchissant la rigidité passive et la contractilité du myocarde nonjusqu'à ce que le volume de la cavité du VG correspond au volume calculé par IRM mesurée en fin de diastole et de fin de la systole.

Résultats

Injection de Algisyl-LVR dans le LV gratuit paroi s'épaissit et continuellement réduit la taille de la LV au fil du temps. L'épaississement de la paroi du VG et la réduction de la taille de la LV est évident dans l'IRM de la LV chez un patient en fin de systole, avant et 6 mois après avoir reçu Algisyl-LVR (Figure 1).

La figure 2 montre le résultat de chaque étape impliquée dans la quantification de la contrainte de la paroi ventriculaire gauche. Dans la figure 2a, les bords épicardique et endocardique ont été identifiés à partir d'une vision à court axe de la LV dans l'IRM et profilée en utilisant MevisLab. La résultante IGES surface endocardique (bleu) et la surface épicardique (rouge) créé à partir de Rapidform utilisant les points contours sont présentés dans la figure 2b. Suite à cela, l'espace entre les surfaces endocardiques et épicardiques était rempli à 8 noeuds élément de briques trilinéaire utilisant TrueGrid (figure 2c la figure 2d et une tranche de la paroi du VG (bleu) montre la variation de la direction du myofiber à travers la paroi du VG comme décrit précédemment. Dans la figure 2e, les conditions aux limites, à savoir, la pression et le déplacement nodal imposées à la LV sont affichés. La pression appliquée est représentée par des flèches dirigées vers la paroi endocardique. Noeuds à l'anneau épicardique-basale (représenté par des sphères) ont été contraints de se déplacer dans toutes les directions tandis que le reste des nœuds de la base (comme le montre cubes) a été contraint de se déplacer uniquement dans le plan basal (figure 2e). Enfin, la figure 2f montre la tension de la paroi ventriculaire calculée dans le sens de la fibre musculaire en fin de diastole d'un patient avant le traitement. Il est évident à partir de la figure que les contraintes élevées se trouvent à l'endocarde et dans des régions où leParoi du VG est mince.

Figure 1. Effets de Algisyl sur LV d'un patient (indiqué par la flèche) après 6 mois, comme on le voit sur ​​les images de résonance magnétique. Les images montrent que le LV a diminué et l'épaisseur de paroi a augmenté après 6 mois.

Figure 2. Étapes de la quantification de gauche le stress de la paroi ventriculaire. (A) La numérisation des images IRM. (B) Création surfaces IGES. (C) Création du maillage EF. (D) Attribution de l'orientation des fibres musculaires. (E)Imposant des conditions aux limites. (F) Calcul de la contrainte de la paroi ventriculaire (ici à la fin de diastole). Se reporter au texte pour l'explication.

Discussion

Traitement par injection Algisyl-LVR

Injection de matière dans la paroi libre LV pour réduire le stress de la paroi ventriculaire est un nouveau traitement destiné aux patients atteints de cardiomyopathie dilatée. Ce traitement a montré des résultats prometteurs dans des études précliniques et cliniques ^15. Une étude contrôlée randomisée pour évaluer ce traitement comme méthode de LV augmentation pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (AUGMENT-HF) est en cours depuis Février 2012.

Plusieurs itérations du produit sont en cours de développement qui ciblent les différents segments des médecins et des besoins cliniques. Dans la version chirurgicale de produits pour les chirurgiens cardiothoraciques, l'alginate est livré dans une seringue standard et le système d'aiguille spécialement conçu pour les chirurgiens d'effectuer les injections à travers une petite incision chirurgicale à la poitrine (thoracotomie minimal). La procédure d'implantation est réalisée sur un cœur qui bat. Les propriétés physiques de l'alginate hydRoguel lors de l'injection dans le myocarde est similaire à celle du myocarde diastolique, et de devenir un implant permanent. On prévoit que la durée de la procédure totale de fonctionner pour être inférieur à 60 minutes dans la plupart des cas, de limiter l'exposition du patient à un temps d'anesthésie minimale. Une deuxième version du produit peut offrir aux patients atteints d'insuffisance cardiaque, une procédure qui peut être effectuée par les cardiologues interventionnels et, dans certains cas isolés, d'autres spécialistes dans un laboratoire de cardiologie non invasive ou hybride. Elle permettrait aussi des effets aigus à étudier.

Quantification du stress du ventricule gauche en utilisant la modélisation mathématique

La méthode d'utilisation de la modélisation mathématique avec la méthode FE est actuellement le seul moyen de quantifier précisément le stress mur régionale in vivo dans les ventricules. La combinaison de la modélisation mathématique avec l'imagerie médicale comme l'IRM permet de calculer le stress mur régionale in vivo dans ven spécifique au patienttricles afin d'aider à comprendre l'état de fonctionnement de ces ventricules et de quantifier les effets mécaniques du traitement par injection chez les patients.

Bien que nous ayons traité la LV comme un matériau homogène ici, cette méthode peut être (et a été) étendu à quantifier le stress de la paroi ventriculaire in vivo dans les ventricules non homogènes, en particulier, lorsque l'infarctus du myocarde est présent. Dans de tels cas, les limites de l'infarctus et de son borderzone adjacent doivent être identifiés à l'aide de l'IRM gadolinium comme agent de contraste. Ces limites sont importés dans TrueGrid pour créer des éléments que purement résident dans chaque région distincte, à savoir, l'infarctus, le borderzone et la région reculée. paramètres de matériau réfléchissant changements pathologiques dans chaque région peuvent être affectés par les éléments respectifs dans LS-DYNA. Ces paramètres ont été trouvés chez un patient avec un infarctus du myocarde en utilisant in vivo souche infarctus mesurée à partir de l'IRM marquée^21. Les patients qui ont besoin d'une revascularisation chirurgicale éprouvent souvent fibrillation auriculaire au cours de la période post-opératoire, qui est associée à la qualité des données d'IRM taggés très pauvres. Ces patients ont également besoin de quelques jours pour récupérer de la chirurgie. Ainsi, l'échocardiographie 3D et le chatoiement de suivi peut être une modalité d'imagerie plus appropriée et la technique de mesure de déformation myocardique marqué que l'IRM pour étudier les effets aigus de procédures chirurgicales.

Enfin, nous avons utilisé le logiciel commercial Rapidform, Truegrid et LS-DYNA dans le processus de génération de modèles mathématiques spécifiques au patient des ventricules parce que nous avons trouvé qu'ils soient généralement efficaces dans l'accomplissement de leurs tâches respectives. Cependant, d'autres logiciels sont disponibles, tels que Coudée (pour générer le maillage EF) et Abaqus (un solveur FE) qui peut également convenir pour créer des modèles mathématiques des ventricules.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
REGENTS
>Na+-Alginate	LoneStar Heart, Inc
Ca2+-Alginate	LoneStar Heart, Inc
EQUIPMENT
MevisLab	Mevis Medical Solution
TrueGrid	XYZ Application scientifique, Inc
Rapidform	Inus Technology, Inc
LS-Dyna	Livermore Software Technology Corporation