Article de méthode

L'atténuation du signal comme un modèle rat du trouble obsessionnel compulsif

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DOI :

10.3791/52287

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9 janvier 2015

 ,  ,  , 
1School of Psychological Sciences, Tel-Aviv University, 2Sagol School of Neuroscience, Tel-Aviv University

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Le but du protocole décrit dans le présent document est d'induire des comportements compulsifs comme chez les rats pour l'étude du trouble obsessionnel-compulsif (TOC). Ce comportement est précipité par atténuer un signal indiquant qu'une réponse levier-presse a été efficace dans la production d'aliments.

Résumé

Dans le modèle de rat de l'atténuation du signal de trouble obsessionnel-compulsif (TOC), le levier de pressage de la nourriture est suivie de la présentation d'un stimulus de composé qui sert de signal de rétroaction. Cette rétroaction est ensuite atténué par des présentations répétées de la relance sans nourriture (sans le rat émettre la réponse levier presse). Dans l'étape suivante, levier de pression est évaluée dans des conditions d'extinction (pas de nourriture est livrée). A ce stade, les rats présentent deux types de leviers-presses, ceux qui sont suivis par une tentative d'obtenir une récompense, et ceux qui ne sont pas. Ces derniers sont la mesure des comportements compulsifs comme dans le modèle. Une procédure de contrôle dans laquelle des rats ne connaissent pas l'atténuation de la queue de rétroaction sert à distinguer entre les effets de l'atténuation du signal et de l'extinction. Le modèle d'atténuation de signal est un modèle très validée de TOC et la distinction entre les comportements et les comportements compulsifs comme qui sont répétitives, mais ncompulsif ot. En outre, les mesures collectées durant la procédure d'éliminer d'autres explications pour les différences entre les groupes étant testés et sont quantitatifs, impartiale et non affecté par la variabilité inter-expérimentateur. Les principaux inconvénients de ce modèle sont les équipements coûteux, le fait qu'il nécessite un certain savoir-faire technique et le fait qu'il est temps comparé à d'autres modèles de TOC (11 jours). Le modèle peut être utilisé pour détecter les effets anti ou pro-compulsifs de manipulations pharmacologiques et non pharmacologiques et pour étudier le substrat neuronal du comportement compulsif.

Introduction

Trouble obsessionnel-compulsif (TOC) est un trouble psychiatrique majeur qui se manifeste dans 1-3% de la population générale 1,2. Les personnes souffrant de TOC ont récurrente, intrusive et pensées indésirables (obsessions) et / ou comportements rituels répétitifs (compulsions) 3. Les mécanismes sous-jacents neuropathologiques spécifiques TOC ne sont pas encore pleinement compris. Cependant, l'implication des sérotoninergique 4-7, dopaminergique 8,9 et 10 systèmes glutamatergique a été démontré dans ce désordre. En outre, le cortex orbitofrontal, le cortex cingulaire, les noyaux gris centraux et des régions à l'intérieur du lobe pariétal ont été impliqués dans la pathophysiologie 7,11-13. Enfin, les événements de la vie liés aux fluctuations du niveau des hormones ovariennes (par exemple, la naissance de l'enfant, l'ovulation) ont été rapportés pour déclencher ou aggraver TOC chez les femmes de 14 à 16 patients, suggérant que hormones ovariennes jouent un rôle modulateur dans les TOC 17.

Parce que les mécanismes sous-jacents TOC sont mal compris, l'utilisation de modèles animaux appropriés qui imitent étroitement ses manifestations comportementales et neuronales est essentiel pour faire progresser notre connaissance de son fondement biologique. En outre, ces modèles contribuent au développement de nouvelles lignes de traitement. Ceci est particulièrement pertinent dans le cas de TOC, car de nombreux patients sont soit-résistante au traitement ou de l'expérience seulement une réduction partielle des symptômes 18,19. En effet, au cours des dernières années, les modèles animaux génétiques, pharmacologiques et comportementaux du TOC (revue dans 20-28) ont élargi et progresser notre connaissance de ce trouble.

Un des modèles animaux les plus largement utilisés comportement du TOC est le modèle de rat d'atténuation de signal (pour revue, voir 29). L'hypothèse théorique derrière le modèle est qu'un déficit dans les évaluations associéavec une performance réussie des comportements orientés vers un but conduit à compulsive réponses 30-37. Le modèle développé par Joel et ses collègues 28, est basée sur le comportement opérant chez le rat. Au cours de la formation initiale, les rats sont récompensés avec une boulette de nourriture après appuyant sur un levier. Un levier-presse réussie déclenche en outre l'apparition d'un feu de magasin et un signal sonore. Ceci permet d'obtenir la réaction avec le rat que la réponse levier-presse a donné lieu à la délivrance de nourriture. Ensuite, la capacité de la relance signaler la livraison de la récompense est intentionnellement diminué en présentant à plusieurs reprises sans récompense (important encore, il n'y a pas de leviers dans la boîte à ce stade). Comportement compulsif comme émerge sur la dernière étape de la formation. Pendant cette phase de test, qui est effectuée dans des conditions d'extinction, une presse à levier est suivie de la présentation du stimulus mais non de la récompense alimentaire. Comportement "compulsif" est exprimé en multiples levier presses après quoi la biche de ratne est pas essayer de recueillir la récompense. Un effet anti / pro-compulsif est exprimée comme une diminution / augmentation du nombre de leviers-presses "compulsifs". Etant donné que l'atténuation du signal implique l'extinction, il est important de faire la distinction entre les effets de l'atténuation du signal et de l'extinction proprement dite. Par conséquent, dans un groupe témoin (le groupe d'extinction ordinaire) la stimulation de composé ne est pas atténuée avant l'étape d'essai. Traitement qui a un effet compulsif / pro lutte ne devrait pas modifier le nombre de leviers-presses "compulsifs" dans ce groupe. (Pour plus de détails, voir 29).

"Compulsif" levier presses imitent la nature exagérée et inutile des comportements compulsifs affichés par les patients OCD. Par conséquent, le modèle d'atténuation de signal affiche une bonne validité de visage. En outre, les études menées avec ce modèle montrer qu'il a une bonne prédictive et la validité de construit (revue dans 20,21). P du modèleredictive dérive de validité des études montrant que le levier-compulsif pressage est atténué par des médicaments connus pour améliorer les symptômes obsessionnels compulsifs 38,39, ainsi que par la stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique 40, qui se est avéré avoir un effet anti-compulsif effet chez les patients OCD humaines 41,42. En outre, plusieurs médicaments qui sont inefficaces dans le traitement des TOC ont été trouvés à ne pas exercer un effet anti-compulsif dans le modèle 38,39. Le modèle affiche également une bonne validité de construction, car les études indiquent que les mécanismes neuronaux similaires sont impliqués à la fois dans les TOC et la symptomatologie dans le comportement compulsif comme induite par l'atténuation du signal chez le rat. Ainsi, l'implication des systèmes sérotoninergiques 43-46, dopaminergique et glutamatergique 39,46 47, ainsi que l'implication des zones du cerveau liées OCD-40,44,48-50 a été démontré dans compulsif pression de levier. En outre, l'ovairehormones ont été trouvés à moduler compulsif pression de levier chez les femmes 51. Par conséquent, le modèle d'atténuation de signal est un outil puissant pour explorer les substrats neuronaux de TOC et de dépistage des thérapies anti-compulsifs nouveaux. Pour une discussion approfondie des corrélations cliniques du modèle d'atténuation du signal et son utilité et l'application dans la recherche de TOC, voir 20-22,29.

Protocole

NOTE: Tous les protocoles expérimentaux conformes aux lignes directrices de l'entretien et l'utilisation des animaux Commission institutionnelle Université de Tel Aviv, en Israël et aux lignes directrices de la NIH. Tous les efforts ont été faits pour réduire le nombre d'animaux utilisés et leur souffrance.

1. Préparation des animaux

  1. Maison des rats dans une chambre avec un cycle de 12 heures de lumière / obscurité.
  2. Pendant les procédures expérimentales maintenir rats sur un calendrier de 22 h de restriction alimentaire avec de l'eau disponible gratuitement.
  3. Peser les rats deux fois par semaine pour se assurer que leur poids ne est pas réduite au-dessous de 90% du poids des rats sans alimentation, sur la base de courbes de croissance (par exemple, Harlan, http://www.harlan.com/models/spraguedawley. asp ). Exclure les rats dont le poids corporel est réduite.

2. Set-up

  1. Utilisez deux chambres adjacentes. Un pour être utilisé comme une «salle d'attente» fou de maintien des rats avant le test comportemental, et l'autre pour la réalisation de la procédure. Cette chambre abritera les chambres opératoires.
    NOTE: Assurez-vous que les rats dans la salle d'attente ne sont pas exposés aux tons générés par les chambres opératoires.
  2. Utilisez chambres opératoires avec plancher de grille et un magazine alimentaire, qui fournit une 45 mg aliments granulés accessible par un panneau en plexiglas charnière.
    NOTE: Ouverture de la charnière active un micro-commutateur; 3 W de lumière pour éclairer le magazine alimentaire; deux leviers rétractables (4 cm de large, 2,8 cm positionnés des parois latérales, 7,5 cm de chaque côté de la revue de la nourriture et 5 cm du sol); un feu de maison située sur le plafond pour éclairer les chambres; un dispositif de signal audio pour produire un 80 dB, 2,8 kHz ton.
  3. Seat chambres opérant dans des boîtes sonores atténué avec ventilateurs montés sur le côté de chaque boîte.
  4. Avant le début de l'expérience, de pré-programme tous les stades de formation avec le paramètre de session exactes pertinents pour chaque étape à l'aide d'un logiciel désigné, qui informatiques-contrôles et active les chambres opératoires ainsi que enregistre automatiquement toutes les données pertinentes accumulées pendant le déroulement de l'expérience.
    REMARQUE: Les paramètres pour chaque étape de la formation (formation de magazine, formation levier presse, l'atténuation du signal, le test) sont entièrement détaillé ci-dessous. La mode exact dans lequel ces paramètres sont pré-programmés dépend du logiciel et du matériel utilisé.

3. Manipulation et une restriction de nourriture

  1. Poignée rats pendant environ 2 minutes par jour, 5 jours avant le début de la procédure expérimentale.
  2. Lancez un programme de restriction alimentaire de 22 h à compter du premier jour de la manipulation. Permettre l'accès à la nourriture des rats pendant 2 heures dans leurs cages à domicile au plus tôt une demi-heure après la fin de la manipulation / formation comportementale.
    REMARQUE: Veiller à ce que les rats ont de l'eau ad libitum lorsque dans leurs cages à domicile, et surtout pendant la feedi 2 hng période, car ils ne seront pas manger correctement sans eau.
  3. Sur les 3 derniers jours de la manipulation, placez 20-30 boulettes de nourriture sur un petit plateau et placer le plateau dans la cage des rats de la maison. Retirez le bac de la cage qu'après chaque rat a été observée de consommer au moins deux pastilles.
    NOTE: Plus tard, utiliser les pastilles comme renfort pour la formation opérant.

4. Procédure de formation

  1. Pour que les rats se acclimater à l'environnement de test, les rats transporter dans leur cage d'origine au moins 15 minutes avant l'essai de comportement à la salle d'attente.
  2. formation Magazine (jours 1 à 3).
    1. Le 1er jour de la formation du magazine, mettre une quantité suffisante de boulettes de nourriture dans le magazine de la nourriture afin qu'ils soient visibles pour le rat.
      REMARQUE: Une façon de le faire est de placer les pastilles ainsi qu'ils causent le panneau en plexiglas charnière de rester légèrement ouverte.
    2. Calculer le programme de formation magazine sorte que la maison light est activée automatiquement au début de chaque essai et un seul boulette de nourriture est tombé dans le magazine alimentaire après un délai variable de 5 sec, simultanément avec l'apparition d'un stimulus composé constitué de la lumière de magazine et un ton.
    3. Calculer le stimulus composé et maison de la lumière se éteint après la tête du rat entre dans le magazine de la nourriture (d'essai collectées) ou après 15 secondes (essai non perçus), selon la première éventualité. Définir chaque essai à suivre par un 30 secondes d'intervalle entre les essais.
    4. Placez les rats dans les chambres opératoires et 5 min plus tard, de vérifier manuellement que tous les rats ont rassemblé des pastilles. Si oui, activer le programme de formation. Sinon, laissez un supplément de 5 min.
    5. Programmer la session de formation magazine d'arrêter de courir soit après le rat a complété 30 essais collectées ou après un total de 40 essais a été atteint.
    6. Le 3ème jour de la formation de magasin se assurer que les rats 30 effectuent des essais recueillies sur un total de 32 trials au plus. Retour rats qui ne parviennent pas à atteindre ce critère pour les chambres opératoires pour une autre session de formation complète à la fin de la journée de formation.
      REMARQUE: Exécutez les rats qui ne parviennent pas à ce critère la suite d'une session supplémentaire le dernier jour de la formation du magazine dans la matinée de la première journée de formation levier presse. Exclure les rats qui ne atteignent pas le critère.
  3. Levier presse la formation - Phase de pré-formation (jour 4): Levier de pressage sur un programme libre opérant.
    1. Activez le programme de formation avant de placer les rats dans les chambres opératoires. Calculer le programme afin que le levier renforcé est présent dans la chambre et la lumière de la maison est durant toute la session de formation et que le levier non armé est toujours rétracté.
      REMARQUE: contrebalancer le côté du levier (gauche / droite) sur les rats et maintenir constante pour chaque rat pendant toute la procédure expérimentale.
    2. Mettez quelques pastilles sur le levier et placer un rat dansla chambre.
    3. Laisser le rat pour explorer la région de levier jusqu'à ce qu'il appuie d'ailleurs le levier tout en recueillant les granulés, déclenchant la livraison d'une seule boulette de nourriture et l'apparition du stimulus composé.
    4. Calculer le programme afin que le stimulus composé est éteint après la tête du rat entre dans le magazine de la nourriture (d'essai terminée) ou après 15 secondes (essai non terminées), selon la première éventualité.
    5. Programmer la session d'arrêter de courir après le rat a atteint 30 essais terminés.
    6. Si un rat ne atteint pas ce critère dans les 30 minutes, mettez 3-4 pastilles sur le levier et attendre un autre 20 min. Si un rat ne parvient pas à terminer 30 essais, retourner à la chambre opérant une formation supplémentaire à la fin de la journée de formation.
      REMARQUE: Exécutez les rats qui ne parviennent pas à atteindre ce critère suivant à nouveau la session pré-formation supplémentaire dans la matinée de la première journée de formation levier presse. Exclure les rats qui ne atteignent pas le critère. En règle générale, la quasi-totalité rats acquérir pression de levier après trois séances de pré-formation (la plupart le font au sein de la première session). Toutefois, si les animaux ont plus de difficultés à acquérir pression de levier, l'utilisation de mise en forme.
    7. Au cours de mise en forme, garder la porte de la boîte de son atténués ouvert et observer le rat dans la chambre opérant. Lorsque le levier se rapproche du rat utiliser le logiciel pour activer la fourniture d'une pastille de nourriture et le début de la stimulation de composé. Faire à plusieurs reprises.
    8. Au début, renforcer le rat quand il est dans le voisinage du levier, mais commencent graduellement de renfort seulement quand il est en contact physique réel avec le levier, et, enfin, les tentatives visant à renforcer seulement la presser.
      REMARQUE: mise en forme peut prendre un certain temps. Soyez aussi silencieux que possible.
  4. la formation de presse de levier (jours 5-7): Levier de pressage sur un calendrier des procès discrète.
    1. Calculer le programme de sorte que le début de chaque essai est signalée par l'apparition de la lumière de la maison et cinq secondes plus tard, à la foisleviers sont introduits dans la chambre.
    2. Veiller à ce que les réponses sur le levier non renforcé (LNR) ne ont pas de conséquences et presses programmées sur le levier renforcé déclencher la livraison d'une boulette de nourriture seule dans le magasin, avec la présentation du stimulus composé.
    3. Après la tête du rat entre dans le magazine de la nourriture ou après 15 secondes se sont écoulées les leviers sont rétractés et le stimulus composé et maison de la lumière sont éteints.
    4. Définir chaque essai de sorte qu'il est suivi par un 30 secondes d'intervalle entre les essais. Le premier jour de la formation levier-presse (jour 5) définir le stimulus composé à se éteigne après 15 secondes afin de faciliter l'acquisition de la réponse levier presse. Les deux jours suivants (jours 6-7) définir le stimulus composé à ne durer que 10 secondes afin de se assurer que l'entrée du magazine suit de près les réponses levier presse.
    5. Placez les rats dans les chambres opératoires, puis activer le programme de formation.
    6. Programme de la session de formation levier appuyez sur pour arrêter l'exécution soit après un rat a pressé le levier renforcé (RL) et recueilli le culot alimentaire (essai terminé) 40 fois ou après un total de 60 essais a été atteint.
    7. Le dernier jour de la formation levier presse se assurer que les rats complète 40 essais sur un total de 42 essais au total au maximum. Si un rat ne parvient pas à ce critère, le retourner à la chambre opérant pour une session de formation supplémentaire à la fin de la journée.
      NOTE: Exclure les rats qui ne parviennent pas à ce critère la suite d'une session supplémentaire le dernier jour de la formation levier presse.
    8. Le dernier jour du dossier de formation levier appuyez sur le nombre de presses à levier sans récompense à chaque essai, ce est à dire, le nombre de presses après la première réponse sur le levier (RL-Presses supplémentaires).
    9. Allouer au hasard des rats pour les groupes expérimentaux.
    10. Lors de la réalisation de la manipulation expérimentale au moment de l'étape de test (par exemple, dans les étudestester l'effet aigu d'un médicament), utiliser l'analyse de variance (Anova) avec les principaux facteurs de manipulation (avec la manipulation / sans manipulation) et de la procédure (post-formation atténuation du signal, APTS / extinction régulière, RE, voir rubrique 4.5) pour analyser le nombre de presses de levier excessifs suivis par collection de pellets (nommée excessives levier presses-remplis, PEL-C) et les essais non sertis sur le dernier jour de la formation levier presse avant le début de la phase d'atténuation de signal.
    11. Assurez-vous qu'il n'y a pas de différences statistiquement significatives entre les groupes de cette mesure.
      NOTE: En règle générale, il n'y a que quelques rats avec un nombre élevé de levier presses supplémentaires, afin de comparer les groupes sans ces rats. En outre, assurez-vous que les rats qui ont subi la formation extra-sont répartis entre les groupes aussi régulièrement que possible.
  5. L'atténuation du signal / extinction régulier (jours 8-10).
    1. Exécutez la procédure dans un IDEntical manière à la formation de magazine sur jours 1-3 avec deux exceptions:
      1. Vider le distributeur de pastilles de sorte qu'aucune boulette de nourriture est délivré au magasin d'aliments après l'apparition du stimulus composé.
      2. Programmer la scène appropriée pour que le stimulus composé est éteint après 10 secondes et pas après 15 secondes.
    2. Assurez-vous que le RL et NRL restent rétractés durant la session de formation.
    3. Se assurer que chaque session de formation de l'atténuation du signal se composer de 30 essais. Le dernier jour de la formation se assurer que les rats tentent de recueillir un boulette de nourriture (ce est à dire, d'insérer leur tête dans le magasin alimentaire après le début du stimulus composé) pas plus de 14 fois.
    4. Retour rats qui ont échoué à atteindre ce critère pour les chambres opératoires pour une session de formation supplémentaire à la fin de la journée.
      REMARQUE: Ne pas exclure les rats qui ne atteignent pas le critère à ce stade.
    5. Apportez les rats subissant une extinction régulièrela «salle d'attente» et les laisser dans leurs cages à domicile pour une période équivalente à la durée moyenne de la phase d'atténuation de signal.
    6. Utilisez un ANOVA mixte avec les principaux facteurs de manipulation (avec la manipulation / sans manipulation) et de la procédure (APTS / RE) et un facteur de mesures répétées de la session (sessions 1-3) pour analyser le nombre d'essais achevés sur les trois sessions du signal étage d'atténuation.
    7. Veiller à ce que les différences de performance au stade de test ne sont pas le résultat d'une différence plus tôt.
  6. Test (jour 11): Exécutez la procédure d'une manière identique à la formation levier presse, mais dans des conditions d'extinction, ce est à dire, en appuyant sur ​​les résultats RL dans la présentation du stimulus composé, mais pas de nourriture est livrée au magazine de la nourriture parce que le culot distributeur est vide.
    1. Calculer la session de test composé de 50 essais pour les hommes et 60 essais pour les femmes, parce que généralement les femmes RESPO encoree après 50 essais. Toutefois, si les deux sexes sont utilisés dans la même étude (recommandé), puis donner 60 essais à tous les sujets.
    2. Recueillir le nombre de levier presses excessives qui ne ont pas été suivie d'une entrée magazine (nommé excessives levier presses-inachevée, ELP-U); le nombre de levier presses excessives qui ont été suivie d'une entrée de la revue (ce est à dire, PEL-C); le nombre de presses de levier sur la LNR; et le nombre de nez-pokes (soit le nombre de fois que le rat inséré sa tête dans le magazine de la nourriture.
    3. Analyser la performance de rats sur la scène de test en utilisant une analyse de variance (Anova) avec les principaux facteurs de manipulation (avec la manipulation / sans manipulation) et de la procédure (APTS / RE) effectué sur le nombre de PEL-C, ELP-U, le nombre de remplis, essais inachevés et non sertis, et le nombre de nez-pokes et presses sur le levier non-armé.
    4. Suivez interactions importantes avec l'analyse post hoc comparant le groupe traité with le groupe / témoin non traité, au sein de chaque procédure.
      REMARQUE: Lorsque les paramètres exacts de la manipulation ne sont pas connus (par exemple, la dose utile de médicament, les paramètres de la stimulation électrique) et afin de réduire le nombre d'animaux, de tester les effets de la manipulation de la procédure PTSA uniquement, en utilisant différent paramètres (par exemple, en utilisant plusieurs doses de médicaments).
    5. Trouver les paramètres optimaux, ce est, les paramètres qui exercent le plus d'effet sur le nombre de PEL-U, sans abolir comportementale répondre, puis exécutez une conception expérimentale complète (APTS et RE).

Résultats

Les résultats suivants sont basés sur Brimberg et al., 2007 52. Tous les chiffres sont réimprimés avec la permission de Elsevier.

Dans cette étude, nous avons testé le comportement de Sprague Dawley (SD) des rats mâles dans le modèle d'atténuation de signal. Tout d'abord, dans une expérience, nous avons testé les effets de trois doses de la paroxétine inhibiteur de réabsorption de serotonine sélectifs (SSRI) dans la procédure PTSA (n = 10 par groupe). Dans le test, la paroxétine dose-dépendante a diminué le nombre de PEL-C (figure 1A; ANOVA a abouti à un effet principal signi fi cative de la dose, F (3,22) = 5,15, p <0,01) et ELP-U (figure 1B; ANOVA donné un effet principal signi fi cative de la dose, F (3,22) = 7,99, p <0,001).

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Figure 1. Cette figure montre une réponse exp dose représentanteriment comparant les effets de différentes doses de l'ISRS paroxétine sur PEL-C et ELP-U de rats mâles après l'atténuation du signal. moyenne et l'erreur standard du nombre de levier supplémentaire appuie que (A) ont été suivies d'entrée de la revue (Presses de levier supplémentaires dans les essais achevés; PEL-C) et (B) ne ont pas été suivie par l'entrée du magasin (Presses de levier supplémentaires dans les essais inachevés; ELP-U) de rats traités avec le véhicule ou 1, 5 ou 10 mg / kg de paroxétine le jour de test la procédure de PTSA. Re-imprimée avec la permission de 52.

Dans l'expérience 2, nous avons testé la dose de médicament qui a été le plus efficace dans l'expérience 1 (5 mg / kg), à la fois dans le PTSA et procédures de Re (n = 10 par groupe). Dans le test, la paroxétine a diminué le nombre de PEL-C à la fois dans l'APTS et les procédures de RE (figure 2A; ANOVA à deux voies, principal effet de procédure, F (1,32) = 6,50, p <0,05; principal effet de médicaments , F (1,32) = 8,69, p <0,01; Procédure XInteraction des médicaments, F (1,32) = 0,43, p = 0,52) et en outre exercé un effet anti-compulsif, ce est à dire, une diminution du nombre de PEL-U dans le PTSA, mais pas dans la procédure de RE (figure 2B; effet principal de procédure, F (1,32) = 9,60, p <0,005; principal effet de médicaments, F (1,32) = 5,75, p <0,05; Procédure X Interaction des médicaments, F (1,32) = 4,83, p < 0,05).

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Figure 2. Cette figure montre une expérience représentative comparant les effets de l'atténuation du signal et de l'extinction régulière sur des rats mâles exposés à la paroxétine PEL-C et ELP-U de Saline- et. Moyenne et erreur-type du nombre de (A) PEL-C et (B) ELP-U de rats traités avec le véhicule ou 5 mg / kg de la paroxétine sur le jour de test de l'APTS et les procédures de RE. Re-imprimée avec la permission de 52.

Discussion

Le modèle de rat d'atténuation du signal du TOC est un modèle comportemental puissant pour l'étude des comportements compulsifs comme. Le modèle affiche haute visage, prédictive et la validité de construit 20,21, et a été largement utilisée pour étudier les substrats neuronaux de ce comportement 39,43-45,48, sa réponse à des manipulations pharmacologiques 38,39,43,47,53, 54 et à la stimulation cérébrale profonde 40,46,50 et sa modulation par hormones ovariennes 51. Ainsi, ce modèle est un modèle animal utile pour l'étude de TOC.

Compulsif levier de pressage dans le modèle d'atténuation de signal présente plusieurs avantages par rapport à d'autres comportements répétitifs induites expérimentalement (telles que salve d'extinction et les comportements persévératives). Tout d'abord, la pertinence de compulsive pression de levier à des comportements compulsifs chez les humains a été bien établi que la validité des autres comportements répétitifs, qui sont souvent désignés comme compulsif comme, est faible oun'a jamais été testée 20-22. Notamment, la répétition comportementale / persévération est un phénomène partagé par divers troubles psychiatriques 55-62 et, par conséquent, une validation correcte du comportement de la cible sous-compulsif comme est crucial. En outre, les diverses mesures comportementales recueillies au cours de la procédure APTS (ie, le nombre de presses sur le levier non armé ou le numéro général du nez-attise les rats effectuent pendant la phase de test) aide à éliminer d'autres explications des différences dans compulsif levier de pressage entre les groupes à l'essai. Par exemple, excessive levier de pressage peut refléter une augmentation générale de l'activité motrice, auquel cas il sera probablement accompagnée par une augmentation dans le nombre de pressions sur le levier non renforcée (par conséquent, cette mesure élimine également la nécessité de tester les rats dans les procédures supplémentaires telles que le test en plein champ). D'autre part, les manipulations qui conduisent à une augmentation générale du nombre de nez-pokes les rats effectuent sont susceptibles de conduire à une réduction de la pression de levier compulsif, même se ils ne possèdent pas un véritable effet anti-compulsif. Des mesures supplémentaires recueillies avant même l'essai (levier presses excessives lors de la phase de formation levier de presse, les essais menés pendant la phase d'atténuation de signal) permet à l'expérimentateur d'éliminer la possibilité que des différences entre les groupes sur la tige de phase de test de différences antérieures dans apprentissage. Notamment, toutes les mesures recueillies au cours des différentes étapes de la procédure sont quantitatives, et donc impartiale, pas donné à l'interprétation subjective et non affecté par la variabilité inter-expérimentateur.

Un inconvénient du modèle d'atténuation de signal est le fait qu'il nécessite un équipement spécial (boîtes opérant exploité par ordinateur, le logiciel approprié pour le fonctionnement de ces boîtes, etc.). Cela rend la fois coûteux et peu complexe à réaliser, nécessitant un personnel qualifié, compétenttant en ad-jarret dépannage et à l'entretien au jour le jour de l'équipement. En outre, parce que le modèle est basé sur apprise plutôt que le comportement spontané, et parce qu'il se compose de plusieurs étapes, il est relativement beaucoup de temps (11 jours) par rapport à d'autres modèles animaux de TOC. Cependant, dans notre expérience, avec la formation adéquate de l'expertise nécessaire pour effectuer la procédure sont assez facilement acquise. Aussi, parce que tout le matériel est presque entièrement automatique contrôlé par ordinateur et, de grands groupes de rats peuvent être exécutés de manière efficace et en même temps, en réduisant son temps-coût. En outre, les résultats sont faciles à calculer et ne nécessitent pas de codage manuel ou de traitement spécial. Enfin, les boîtes opérant sont très polyvalents, et une fois acquis, ils peuvent être utilisés pour différentes procédures de comportement en plus de l'atténuation du signal, ce qui les rend extrêmement rentable.

Une autre considération, ce qui devrait être pris en compte lors de l'utilisationle modèle, ce est qu'en raison de sa nature longue et en plusieurs étapes, il peut ne pas être bien adapté pour des traitements chroniques ou études sur le développement. Afin de ne pas affecter l'apprentissage des rats dans les premières étapes de la procédure de comportement, l'administration d'un traitement chronique nécessite une pause dans la procédure, ce qui rend la procédure encore plus de temps coûteux. De plus cette rupture ne peut avoir lieu immédiatement avant la phase de test, et donc, les rats ont administré le traitement chronique va subir l'étape d'atténuation de signal sous l'influence du traitement, ce qui peut modifier leur comportement avant même la phase de test et de faire toute interprétation de la Résultat problématique. En ce qui concerne les études de développement, encore une fois, en raison de la nature long du modèle, il est impossible de l'utiliser pour les très jeunes rats (par exemple, moins de 46 jours sur rats âgés jours d'essai). En outre, les rats ne peuvent pas être re-testés, ce qui rend nécessaire de former de nouveaux rats à chaque âge étudiées, et l'exclusion de la possibility de l'utilisation de modèles longitudinaux.

Un aspect important du modèle de l'atténuation du signal qui a été mentionné ci-dessus est le fait que le levier-compulsif pression est modulée par la fluctuation des taux d'hormones ovariennes au long du cycle d'oestrus chez le rat 51. Cet aspect est important pour les chercheurs intéressés par l'étude des mécanismes par lesquels les hormones gonadiques chez la femme affectent les comportements compulsifs. Bien que les effets des hormones gonadiques mâles sur compulsif pression de levier ont pas été testés, ceux-ci ou d'autres facteurs affectent la performance masculine dans le modèle, comme la variabilité des différentes mesures d'intervention dans le modèle est similaire à rats mâles et femelles 51. Par conséquent, les chercheurs, qui ne visent pas à étudier le rôle des hormones gonadiques, peuvent utiliser des rats mâles et femelles sans mesurer le niveau de ces hormones.

En résumé, malgré quelques lacunes du modèle de rat d'atténuation du signal du TOC tels que sa longueur et lefait qu'il nécessite un équipement spécial et une certaine connaissance technique, il fournit un moyen sensible et fiable d'évaluer les comportements compulsifs chez les rats. En outre, il peut faire la différence entre ces comportements et d'autres comportements répétitifs / persévératives, qui ne sont pas vraiment compulsif dans la nature. En tant que tel, il est un excellent modèle pour l'évaluation des thérapies anti-compulsifs putatifs, et des études employant il peut être utilisé pour élargir notre connaissance des substrats neuronaux de l'OCD, qui ne sont pas encore bien comprises.

Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Cette recherche a été soutenue par la Fondation israélienne pour la science (subvention n° 592/12) à DJ

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Chambre d’essai modulaire pour ratsCampden Instruments Ltd.Modèle 80003M
Auge à granulés pour chambre modulaireCampden Instruments Ltd.Modèle 80210M-Ravec entrée de tête et porte
Levier de réponse escamotable à profil basCampden Instruments Ltd.Modèle CI4460-M2 leviers par chambre
Lampes de stimulationCampden Instruments Ltd.Modèle 80221
Distributeur de granulésCampden Instruments Ltd.Modèle 80209-45avec roue de granulés interchangeables de 45 mg
Mouse nosepokeCampden Instruments Ltd.Modèle 80116Savec lampe de stimulus
Sonalert système de stimulus sonoreCampden Instruments Ltd.Modèle SC628
ABET II Pack de Démarrage CompletCampden Instruments Ltd.Modèle 88501*Cavec alimentation 220 VAC/50 Hz
Chambre d’atténuation du bruitCampden Instruments Ltd.Modèle 80600A-SACÉquipé d’un judas et d’un panneau de ventilation de 28 VDC
Système d’essai du comportement animal et de l’environnement (ABET) IILafayette Instrument Neuroscience, Indiana, États-UnisModèle 89501
Ordinateuravec un processeur d’au moins 1,8 GHz, fonctionnant sous Microsoft Windows XP (SP3) ou Win7
45 mg Granulés de précision sans poussièrePMI Nutrition International, Indiana, États-UnisFormule. P/ALN-76AGardez les récipients bien fermés pour les protéger de l’humidité.
personnel

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Réimpressions et autorisations

Étiquettes

Modèle d'atténuation du signalEntraînement au pressage de levierStimulus composéRécompense alimentairePhase d'extinctionComportement of type compulsifChambres opérantesRestriction alimentaireEntraînement au distributeur
L'atténuation du signal comme un modèle rat du trouble obsessionnel compulsif
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