Article de méthode

Procédures de fonctionnement du Electrochimiothérapie pour le traitement des tumeurs chez les chiens et les chats

29.8K vues

⸱

DOI :

10.3791/54760

⸱

24 octobre 2016

 ,  ,  ,  ,  , 
1Clinic for Surgery and Small Animals, Veterinary Faculty, University of Ljubljana, 2Department of Experimental Oncology, Institute of Oncology Ljubljana, 3Faculty of Health Sciences, University of Primorska, 4IPBS (Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale), CNRS, 5IPBS (Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale), Université de Toulouse

Dans cet article

Résumé

L’électrochimiothérapie est le traitement local des tumeurs solides. Le mécanisme principal est la perméabilisation de la membrane des cellules tumorales médiée par électroporation, ce qui permet une internalisation accrue des cytostatiques comme la bléomycine et le cisplatine. Ainsi, l’efficacité antitumorale est potentialisée au site de l’application d’impulsions électriques sur les tumeurs.

Résumé

Electrochimiothérapie (ECT) est une approche locale qui est utilisée pour le traitement des tumeurs solides de différentes histologies. Son mécanisme est basé sur la membrane cellulaire perméabilisation au moyen de "électroporation". Pour parvenir à la «électroporation», des cellules, des impulsions électriques sont produites par un générateur et délivrée au tissu cible par l'utilisation d'électrodes. L'électroporation est une méthode physique qui est utilisé pour introduire des molécules, comme les médicaments cytostatiques, dans les cellules qui ne pouvait pas passer la membrane cellulaire sur leur propre. En ECT, actuellement, le cisplatine et bléomycine sont cliniquement utilisés. L' efficacité antitumorale électrochimiothérapie est élevée, par exemple jusqu'à 100% de réponse complète des mastocytes canine tumeurs de moins de 2 cm 3 a été atteint. En outre, l'électrochimiothérapie peut être utilisé pour le traitement de tumeurs inopérables. L'une des caractéristiques importantes de l'électrochimiothérapie est qu'il peut être efficace comme traitement ponctuelseulement. Cependant, dans le cas d'une défaillance ou d'une réponse partielle de la tumeur peut être répété plusieurs fois avec une efficacité égale ou améliorée. Electrochimiothérapie est déjà un traitement standard pour les tumeurs cutanées et sous-cutanées de différentes histologies en oncologie humaine et vétérinaire. En outre, plusieurs études cliniques exploitant ECT pour les tumeurs profondes sont en cours.

Introduction

ECT est une technique d'ablation locale pour le traitement de tumeurs de différents types histologiques. les résultats d'ablation de la destruction cellulaire induite par les médicaments, ce qui est le résultat d'une accumulation accrue de médicaments dans les cellules en raison de changement de perméabilité de la membrane cellulaire induite par la livraison directe d'impulsions électriques sur la peau autour de la tumeur après l'injection intratumorale ou intraveineuse du médicament. Le principal mécanisme de l' ECT est d'améliorer l'efficacité des médicaments cytostatiques par une augmentation de l' accumulation intracellulaire du médicament, par électroperméabilisation de la membrane cellulaire (électroporation) 1,2. Électroporation provoque une absorption de drogue a augmenté de deux cytostatiques: bléomycine et le cisplatine, qui sont des médicaments hydrophiles ayant une mauvaise perméabilité de la membrane. En raison de l'augmentation de la cytotoxicité de la bléomycine et le cisplatine au site d'application de l'impulsion électrique, de faibles doses de médicaments sont nécessaires pour une bonne efficacité anti-tumorale et, par conséquent, peu ou pas de les effets secondaires systémiques de ces médicaments sont observed 3. Une autre caractéristique de l' ECT est un effet antivasculaire de tumeur qui se traduit tout d' abord dans la serrure vasculaire, ie., Diminution du débit sanguin dans la tumeur, et par conséquent le maintien de cytostatiques en son sein et d' autre part dans un vasculaire perturbant l' action, à savoir., Destruction directe des cellules endothéliales des petits vaisseaux sanguins conduisant à une tumeur secondaire mort cellulaire 4-6. Le troisième mécanisme d'ECT efficacité antitumorale est l'activation du système immunitaire ECT induit une réponse immunitaire par un antigène tumoral excrétion dans l'environnement de la tumeur. L'implication du système immunitaire est crucial pour l'éradication complète de la tumeur 7.

ECT a montré un grand potentiel en oncologie humaine, où ECT est déjà utilisé comme un traitement standard pour les tumeurs cutanées et sous - cutanées comme elle présente jusqu'à 80% de réponses objectives 3. En outre, l'ECT ​​est utilisé dans plusieurs études cliniques, le traitement des métastases tumorales dans le cerveau 8, 9 os et le foie 10. Les études cliniques en oncologie vétérinaire ont déjà démontré que les résultats du traitement ECT dans jusqu'à 80% de longue durée des réponses objectives lors du traitement de tumeurs cutanées et sous - cutanées chez les chiens 11, 12, 13 chats et chevaux 14. L'efficacité antitumorale dépend de la taille de la tumeur et les tumeurs inférieures à 2 cm 3 répondent mieux que les grandes tumeurs 15.

En outre, une étude comparant la chirurgie avec ECT dans le traitement des tumeurs à mastocytes chez les chiens ont montré que le traitement par électrochocs a abouti à 70% de réponses complètes tandis que la chirurgie a abouti à 50% de réponses complètes 11 démontrant que l' ECT est un traitement équivalent à une intervention chirurgicale. En outre, ECT représente une méthode alternative pour le traitement des tumeurs solides à un traitement chirurgical, en particulier dans les cas où les propriétaires ne consentent pas à une intervention chirurgicale ou si les tumeurs sont difficiles à accise avec des marges claires principalement en raison de leuremplacement (par exemple, l' infiltration des gros vaisseaux, des tumeurs de la tête ou de la jambe, dans la région anale , etc.). Le but de cet article est de définir les modalités de fonctionnement des ECT donnant des instructions pour l'utilisation du cisplatine et bléomycine en combinaison avec l'application d'impulsions électriques afin de traiter en toute sécurité et de manière appropriée les tumeurs cutanées et sous-cutanées chez les chiens et les chats.

Protocole

Ce protocole a été approuvé par le Comité d'éthique du ministère de l'Agriculture, des Forêts et de l'Alimentation et suit ses directives. Le protocole a été validé sur plus de 80 chiens et 20 chats.

REMARQUE: le traitement ECT consiste en l'administration du cisplatine ou la bléomycine et l'exposition des nodules tumoraux à des impulsions électriques.

1. Sélection des patients

REMARQUE: La sélection des patients permet au praticien de déterminer si le patient est apte ou non à bénéficier de ce traitement.

  1. Évaluer l'histoire du patient (données générales sur l'âge, la race, le sexe et la présence de toutes les maladies concomitantes, type de tumeur, l'évolution de la tumeur avec le temps, les traitements antérieurs et de ses résultats, la récurrence et la vitesse de récidive, les attentes des propriétaires au sujet de la réussite du le traitement).
  2. Procéder à un examen physique du patient
    1. Évaluer la tumeur en détail afin de make un éventuel diagnostic différentiel clinique et effectuer une ponction à l'aiguille fine pour l'évaluation de la cytologie et possible biopsie tissulaire pour l'évaluation de l'histologie afin de déterminer la zone de traitement: si une tumeur potentiellement envahissante est présenté à traiter les larges marges (prendre la décision au sujet de la taille de la marges traitées selon les recommandations pour tout autre traitement pour le même type de tumeur, par exemple, une tumeur des mastocytes 2r ≤ 1 cm, 1 cm de marge doit être traitée; r - rayon).
    2. Évaluer le nombre et la taille des nodules afin de préparer une approche de traitement.
  3. Examen général
    1. Mettre en œuvre un examen général complet afin de faire la mise en scène de la maladie et vérifier:
      1. S'il n'y a pas d'autre maladie concomitante qui pourrait empêche le traitement, si le patient a des antécédents d'infection chronique (selon l'épidémiologie dans un certain domaine) ou d'une maladie qui pourrait modifier hématologique ou coagulat à médiation immunitairechangements d'ions (effectuer les tests spécifiques), Si l'animal est capable de résister à une série de sédations profondes et / ou une anesthésie générale, si le patient a une sensibilité au cisplatine (dose standard est de 60-70 mg / m 2 de surface corporelle / 21 d) ou la bléomycine ou a déjà reçu une dose cumulée de bléomycine dépassant 400.000 UI / m 2.
    2. Utiliser des techniques d'imagerie diagnostique (de radiographie du thorax et l'échographie examen de l'abdomen) afin de vérifier toutes les métastases possibles selon le type de tumeur.

2. Analyses de laboratoire

  1. Des analyses de sang
    1. Effectuer l'hématologie complète des analyses avec un panneau de biochimie de l'urée sanguine (BUN), créatinine, l'alanine-aminotransférase (ALT), la phosphatase alcaline (AF) et de calcium pour exclure les maladies rénales et hépatiques chroniques avancées et possibles syndromes paranéoplasiques les plus fréquentes afin de déterminer le stade clinique qui peut avoir un efFect sur le pronostic.
    2. Faire une analyse supplémentaire de sang spécifique:
      1. Si le patient reçoit un médicament qui pourrait altérer les changements dans la capacité de coagulation, vérifier le profil de coagulation.
      2. Si vous utilisez un traitement invasif (électrodes d'aiguille), vérifier le nombre de plaquettes; le nombre de plaquettes doit être> 100 ou dans le cas où il est <100, le profil de coagulation (PT, APTT, le fibrinogène, le dimère D) doit être normal.
      3. Dans des cas spécifiques selon maladie néoplasique et l'état clinique du patient vérifier les protéines totales, albumine, phosphores, sodium (Na), de potassium (K), le chlorure (Cl) et la concentration de lipase.
  2. Tumeur (s) analyse histologique
    1. l'analyse histologique est pas nécessaire si le diagnostic de la cytologie a été effectuée précédemment. Dans le cas de certains types de tumeurs où le grade histologique est un facteur pronostique essentiel (par exemple, des mastocytes tumeurs) effectuer hématoxyline et l' éosine staining 16.
      NOTE: La biopsie (incision ou "punch") peuvent être faits avant ECT au cours de la même visite. Dans tous les cas, il est de bonne pratique clinique pour diagnostiquer le type de tumeur.
      NOTE: Après le cas est entièrement évalué une discussion approfondie et de clarification avec le propriétaire de l'animal est nécessaire. Expliquer au propriétaire ce ECT est et ce que l'on pourrait attendre d'ECT en termes de résultats cliniques. Discuter avec le propriétaire cours de traitement: le nombre de séances d'ECT sous anesthésie générale ou sédation profonde, la durée totale du traitement, le coût du traitement, les possibilités de récidive. Obtenir le consentement écrit du propriétaire dans le cas de l'inclusion des patients dans un essai clinique de l'ECT, si le patient est effectivement éligibles.

3. Choix du traitement Modalité

NOTE: Pour ECT chez les chiens utilisent le cisplatine et bléomycine. Pour ECT chez les chats utiliser bléomycine seulement, comme le cisplatine est contre-indiqué chez les chats.

  1. Traiter chaque tumeur séparément. Déterminer l'emplacement et la taille de chaque nodule et le nombre de nodules pour décrire le protocole de traitement.
  2. Calculer le volume de nodules de tumeur selon la formule suivante V = ab²π / 6 ( "a" est le plus grand diamètre du nodule de la tumeur et «b» du diamètre du nodule de la tumeur perpendiculaire à «une»), ou V = abcπ / 6 ( " a "," b "et" c "sont trois diamètres perpendiculaires du nodule tumoral).

4. Choix de Modalité de fonctionnement

  1. Sélection d'électrodes
    NOTE: Il est important de choisir le type d'électrode optimal que la configuration d'électrode affecte la distribution du champ électrique dans le tissu. Deux types d'électrodes sont utilisées: plaque et aiguille électrodes. des électrodes en plaques sont des plaques en acier inoxydable parallèles: la distance intérieure entre les électrodes dépend de la taille de la tumeur et la capacité du générateur d'impulsions électriques. Habituellement, la distance soitinterpoler les électrodes est de 6-8 mm. des électrodes à aiguilles peuvent être disposées en rangées (matrice parallèle) ou à la géométrie hexagonale. L'électrode hexagonale a une aiguille centrale et 6 aiguilles dans un réseau circulaire. Les impulsions sont appliquées entre les électrodes dans la rangée circulaire entre eux et avec le central. Les impulsions sont appliquées dans les deux directions entre chaque paire d'électrodes. Choisir le type d'électrode en fonction de la profondeur du nodule tumoral et de fournir une électroporation appropriée dans toute la zone traitée souhaitée. Choisir les électrodes en fonction du tissu cible particulier. D'une manière générale, les deux types d'électrodes peuvent être utilisées pour le traitement.
  2. Sélection et préparation du cisplatine ou la bléomycine
    NOTE: ECT consiste en l'administration intratumorale de cisplatine ou de la bléomycine ou l'administration intraveineuse de la bléomycine et l'exposition des nodules tumoraux à des impulsions électriques.
    1. Sélectionnez un cytostatique approprié et la route de son administration.
    2. Dissoudre cisplatin (cis-diamminedichloroplatine II), si elle est obtenue sous forme de poudre dans de l'eau distillée à une concentration de 1 mg / ml (autrement pharmaceutiquement solutions préparées peuvent être utilisées). Donnez cisplatine intratumorale.
    3. Dissoudre la bléomycine dans une solution saline physiologique à une concentration de 3 mg / ml et donner intratumorale ou intraveineuse.
  3. Anesthésie
    REMARQUE: Selon le fonctionnement modalité (tableau 1) sédation profonde ou une anesthésie générale peuvent être utilisés.
    1. Évaluer le patient selon The American Society of Anesthesiologists '(ASA) de classification de l'état physique et en fonction du type à cause de possibles syndromes paranéoplasiques de la tumeur.
  4. La sédation profonde
    1. Utilisez médétomidine (0,08 mg / kg) ou double medetomidine combinaison (0,025 mg / kg) avec le tartrate de butorphanol (0,1 mg / kg) chez les chiens ou de suivre les procédures standard pour la sédation profonde à l'hôpital spécifique.
  5. Anesthésie générale
    1. prémédication avec acépromazine (0,02 mg / kg) et la méthadone (2 mg / kg).
    2. Trente minutes plus tard induire une anesthésie générale avec du thiopental (5 mg / kg) ou du propofol (1 mg / kg).
    3. Placez la sonde endotrachéale et maintenir une anesthésie avec de l'isoflurane en oxygène délivré par l'intermédiaire d'un circuit anesthésique T-pièce.
    4. Au cours de l' anesthésie utilisent un traitement de support de fluide avec la solution de Hartmann à un débit de 10 ml / kg / h et une analgésie avec une dose unique d'un médicament analgésique non-stéroïdien (par exemple, le carprofène 2-4 mg / kg).
    5. Utilisez pommade oculaire pour prévenir la sécheresse sous anesthésie. Après le traitement, surveiller le patient jusqu'à ce qu'il reprenne conscience suffisante pour décubitus sternale. Maintenir le patient dans la clinique pendant environ 2 à 4 heures.
      REMARQUE: Les procédures standard pour l'anesthésie générale à l'hôpital spécifique peut également être suivie.
  6. Environnement d'exploitation
    NOTE: exploitation du personnel sont formés opérateurs ECT (DVM), les anesthésistes et les assistants.
    1. Utilisez une pièce d'ambulance lorsque ECT sous sédation profonde est effectuée ou toute autre pièce chirurgicale où l'anesthésie générale est autorisée.
    2. Pour la sédation et / ou de l'utilisation de l'anesthésie générale tous les équipements nécessaires selon les procédures d'anesthésie.
    3. Pour la procédure ECT voir tous les documents requis dans la liste des matières.
  7. Protection de l'opérateur et du personnel autour de
    NOTE: L'exposition Droplet de la peau aux médicaments antinéoplasiques provoque rarement des problèmes aigus. Cisplatine et bléomycine ne sont pas absorbés par la peau intacte. Le cisplatine peut provoquer une irritation seulement. une fuite de la bléomycine et le cisplatine pourrait se produire lors de l'injection des nodules ou des tumeurs solides. En cas de blessure de piqûre d'aiguille, laver à l'abondance de l'eau et de prendre soin de la plaie selon la pratique médicale standard.
    1. Protéger l'opérateur et les assistants environnants avec des masques et des gants. En cas d'exposition de la peau au cisplatine ou d'une solution de bléomycine, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau.
    2. Mettre en place des mesures de biosécurité selon un programme d'assurance de la qualité conforme à la réglementation locale sur l'utilisation de médicaments anticancéreux, le cas échéant.
  8. Générateurs d'impulsions électriques
    REMARQUE: Les applications des impulsions électriques peut être réalisée avec le générateur d'impulsions électriques. Généralement, l'appareil est un générateur d'impulsions d'onde carrée avec un logiciel intégré et une interface à écran tactile pour sélectionner des impulsions électriques pré-conçus. Il est équipé d'un porte-électrode à main avec un bouton d'activation d'impulsions connecté au générateur par un cordon. La délivrance d'impulsions électriques peut être commandé par un interrupteur au pied. Le générateur d'impulsions électriques doit répondre aux normes de l'Union européenne: 2006/95 / CE du 12/12/2006 concernant le matériel électronique utilisé dans les limites de tension 2004/108 / CE du 12/15/2004 concernant la compatibilité électromagnétique et doit être conforme à les réglementations de la FDA.
  9. Procédure d'application d'impulsions électriques
    NOTE: The application d'impulsions électriques suite à l'administration intratumorale de cisplatine ou bléomycine, ou l'administration intraveineuse de la bléomycine. Lors de l'administration intratumorale cytostatique doit être appliquée lentement pour éviter les fuites. Pour intraveineuse cytostatiques d'administration doivent être appliquées dans un bolus durée d'environ 30 secondes. Un gel à base d'eau est utilisé pour obtenir un bon contact entre la peau et les électrodes, soit la plaque ou de l'aiguille, et pour obtenir une distribution de champ électrique moins hétérogène. La conductivité des gels doit être comprise entre 0,5 et 1 S / m 17,18. La conductivité électrique du gel utilisé était de 0,5 S / m. Les électrodes de la plaque doivent être placées de manière à ce que la tumeur est englobé entre eux. En outre, pour obtenir une meilleure répartition du champ électrique à l'application d'impulsions électriques doit être effectué deux fois dans une direction perpendiculaire. Si la tumeur est plus grande que la distance entre les électrodes, l'application des électrodes doit étoilet à partir des marges de la tumeur (y compris la marge de sécurité) et la progression vers le centre de la tumeur. Dans le cas d'électrodes à aiguille, il faut veiller à ce que toutes les aiguilles sont insérées dans le tissu pour obtenir une répartition appropriée du champ électrique. L'application d'un gel est pas nécessaire. Dans le cas contraire, la procédure est la même que dans le cas des électrodes de plaque.
    1. Depilate la peau dans la zone d'application d'impulsions électriques
    2. Administrer le cisplatine ou la bléomycine. Si cytostatique est administré par voie intraveineuse attendre pendant 8 minutes et l'intervalle de temps pour la livraison des impulsions électriques est de 20 min. Si cytostatique est administré par voie intratumorale commencer par l'application d'impulsions électriques immédiatement (dans 1 min après l'injection).
    3. Avant l'application d'impulsions électriques appliquer un gel à base d'eau sur la peau épilée.
    4. Pour les électrodes de plaque utilisent ces paramètres d'impulsion: la durée d'impulsion de 100 microsecondes, amplitude à l'électrode rapport de distance de 1.300 V /cm, la fréquence de 1 Hz ou 5 kHz. Livrer chaque série de 8 impulsions électriques unipolaires en deux trains de quatre impulsions, avec 1 s d'intervalle, dans deux directions perpendiculaires.
    5. Pour les électrodes à aiguilles avec des rangées d'utiliser les paramètres d'impulsion: la durée d'impulsion de 100 microsecondes, amplitude à l'électrode rapport de distance de 1000 V / cm, la fréquence 1 ou 5 kHz. Chaque série d'impulsions électriques unipolaires se compose de huit impulsions.
    6. Pour les électrodes d'aiguille, disposer dans un hexagonales paramètres de configuration et d'impulsion de l'utilisation: la durée d'impulsion de 100 microsecondes; l'électrode hexagonale a une tension fixe de 730 V (si la distance entre les électrodes est de 7 mm, 1 040 V / cm), avec une fréquence de 5 kHz et le nombre d'impulsions dépend du nombre d'aiguilles. En cas de 7 aiguilles 24 impulsions sont appliquées
  10. Élimination des matières contaminées.
    1. Éliminer tous les matériaux contaminés (seringues, aiguilles, flacons, gazes, gants) dans un récipient destiné à l'incinération.

5. Suivre

Remarque: Lors de chaque visite, les nodules tumoraux sont mesurés avec un pied à coulisse Vernier et photographiées. Ces visites servent aussi dans le but d'évaluer les possibles effets locaux et systémiques secondaires. La réponse au traitement est marqué après 4 semaines sur la base des critères de «critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides" (RECIST) 19 comme une réponse complète (CR) - disparition du nodule, réponse partielle (PR) - au moins 30% diminution de la somme des diamètres de la lésion cible, en prenant comme référence les initiales somme des diamètres, maladie progressive (PD) - au moins une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme à l'étude, la maladie stable (SD) - ni un retrait suffisant pour se qualifier pour PR, ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour PD, pris comme référence les plus petits diamètres de somme. Pour toutes les définitions de réponse d'une durée minimale de 4 semaines est nécessaire pour qualifying chaque type de réponse. Le temps d'observation est calculée comme étant l'intervalle entre la date du premier traitement et à la date du dernier examen du patient. Les effets secondaires possibles sont déterminés en fonction de l'échelle de toxicité vétérinaire Cooperative Oncology Group (VCOG - CTCAE) 20 à chaque examen de suivi.

  1. Fixer un rendez-vous 1 semaine après la thérapie. Prenez rendez-vous 2 semaines après la thérapie. Prenez rendez-vous 4 semaines après la thérapie. Après 4 semaines un rendez-vous une fois par mois.

Résultats

Présente le cas d'une tumeur des mastocytes située sur la paupière d'un chien. La patiente a été traitée avec du cisplatine par voie intratumorale à injection et l'application d'impulsions électriques 8 en utilisant des électrodes de plaque.

La taille de la tumeur est de 5 mm. En raison de la zone sensible de l'anesthésie générale de l'emplacement de la tumeur a été utilisée. En fonction de la taille de la tumeur 0,5 ml (0,5 mg) de cisplatine ont été injectés par voie intratumorale. Une minute après l'injection des impulsions électriques sont appliquées à l'aide d'une électrode de plaque de 8 mm. Une seule course d'impulsions électriques a été appliquée. Après traitement, le patient a été supervisé jusqu'à ce qu'il a repris conscience suffisante. Le patient a été libéré au bout de deux heures. Après une semaine, le patient est venu pour un check-up régulier. La tumeur ulcérée et la zone autour de la tumeur était légèrement gonflée. La tumeur a été mesurée par pied à coulisse et photographiées. Un mois après les treatment aucune autre preuve de la tumeur a été noté. La plaie a été fermée et la cicatrice avec alopécie a été observée au niveau du site de traitement. Après traitement, le chien n'a pas montré de signes de douleur, la fonction de la paupière a été préservée pendant la période de guérison entière et les effets cosmétiques après traitement sont excellents.

figure-results-1
Figure 1. Traitement Electrochimiothérapie. La figure montrant le chien avant le traitement (A), une semaine (B), un mois (C) et trois mois après le traitement (D). (A) mastocytes tumeur de la paupière inférieure. Le vieux chien boxer allemand 2,5 ans avec une taille de la tumeur de 5 mm avant la thérapie. (B) Après le traitement de la tumeur a commencé à s'ulcérer et le tissu entourant la zone électroporation est devenu légèrement enflés. Deux nousEKS après la thérapie d'une croûte formée au niveau du site de la tumeur et est tombé (non représenté). (C) Un mois après électrochimiothérapie aucune trace de la tumeur a été notée et la cicatrice de l' alopécie a été observée au niveau du site de la tumeur. (D) Trois mois après ECT re-épithélisation totale se sont produits sur le site de la tumeur. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

modalité de fonctionnement (OM)
Le nombre, le volume et la localisation des nodules tumoraux UNE B
1 - 3 nodules <1 cm³ tumeurs cutanées et orales √
> 3 nodules, toute la peau du volume et de tumeurs buccales dirigent √
un nombre quelconque, tout volume de la tête de la peau et des tumeurs par voie orale √

Tableau 1. La sélection de la modalité de fonctionnement est basé sur le nombre de nodules de tumeurs et leur taille profonde sédation = OM A. L'anesthésie générale = OM B.

Chimiothérapeutique médicament / taille de la tumeur l'application intratumorale l'application intraveineuse
Cisplatine dose (1 mg / ml) <1 cm 3 1 ml (1 mg) / cm 3 de la tumeur
Cisplatine dose (1 mg / ml)> 1 cm 3 0,5-1 ml (0,5 à 1 mg / cm 3) de la tumeur
La dose de bléomycine (3000 IU / ml) <1 cm 3 0,5 ml (1500 UI) / cm 3 de toumor 300 UI / kg
La dose de bléomycine (3000 IU / ml)> 1 cm 3 0,5 - 1 ml (1,500-3,000 UI) / cm 3 de la tumeur 300 UI / kg

Tableau 2. Le volume d'injection approprié de cytostatiques en fonction de la voie d'administration et de la taille des tumeurs chez les chiens.

Chimiothérapeutique médicament / taille de la tumeur l'application intratumorale l'application intraveineuse
La dose de bléomycine (3000 IU / ml) <1 cm 3 0,5 ml (1500 UI) / cm 3 de la tumeur 300 UI / kg
La dose de bléomycine (3000 IU / ml)> 1 cm 3 0,5 - 1 ml (1500 - 3000 UI) / cm 3 de la tumeur 300 UI / kg

Tableau 3. Le volume d'injection approprié de cytostatiques en fonction de la taille de la tumeur chez les chats.

Discussion

Électrochimiothérapie est avérée être très efficace contre les différentes tumeurs primaires ou des métastases chez les chiens et les chats. Electrochimiothérapie peut être utilisé avec intention curative des nodules tumoraux cutanée ou sous-cutanée solitaires ou multiples ou comme traitement adjuvant à la chirurgie. Le traitement standard de choix de plusieurs tumeurs chez les chiens, y compris les tumeurs de mastocytes, est l'exérèse chirurgicale de la tumeur. Une étude comparant la chirurgie comme un traitement standard pour ECT dans le traitement des tumeurs à mastocytes chez les chiens ont montré que le traitement par électrochocs a abouti à 70% de réponses complètes tandis que la chirurgie a abouti à 50% de réponses complètes 11 démontrant que l' ECT est un traitement équivalent à une intervention chirurgicale.

Pour l'efficacité antitumorale prononcée des ECT deux conditions doivent être remplies, qui sont des étapes importantes dans le protocole. La première est l'administration de cytostatiques. La présence du médicament dans les tissus cibles détermine l'efficacité ECTque le médicament doit être présent à l'intérieur des cellules afin de les tuer. Lors de l'injection du médicament par voie intratumorale, le signe de la bonne rétention des tissus est le blanchiment des tissus. En outre, une fuite de la solution après l'administration peut se produire à travers les trous produits par l'aiguille dans la tumeur ou dans les tissus pendant nécrosante d'autres sessions d'ECT. Ainsi, pour atteindre 1 mg / cm 3 (cisplatine) ou 3000 UI / cm 3 (bléomycine) concentrations pourraient alors être purement théorique dans ces cas, cependant, l'objectif est d'essayer de conserver autant solution possible dans les tissus cibles. En outre, des impulsions électriques doivent être appliquées aussi rapidement que possible afin d'obtenir un effet vasoconstricteur qui contribue à la conservation de la solution.

Deux voies d'administration différentes peuvent être utilisées avec ECT: intratumorale et intraveineuse. L'efficacité antitumorale de l' ECT avec cisplatine intratumorale ou la bléomycine ou la bléomycine par voie intraveineuse est comparable 21 alors electrochemotherapy avec l'application intraveineuse de cisplatine est moins efficace 22 donc le cisplatine est uniquement utilisé dans l' administration intratumorale. Une autre caractéristique importante du médicament cisplatine est que son utilisation chez les chats est contre - indiquée a été montré cisplatine hautement toxiques chez les chats 23. Si le patient a un ou seulement quelques nodules, puis une voie intratumorale est recommandée. Si le nombre de nodules dépasse ~ 5 nodules, puis une voie intraveineuse est recommandée. injection intratumorale de cisplatine a une certaine efficacité antitumorale même sans l'application d'impulsions électriques, tandis que la bléomycine, en raison de son caractère hydrophile élevé, ne fait pas. Par conséquent, le cisplatine est le premier médicament de choix si l'application intratumorale est possible chez les chiens. Ceci est important en raison de la deuxième condition qui doit être remplie pour l'action antitumorale efficace d'ECT et qui est la couverture de la totalité de la tumeur avec un champ électrique suffisamment élevé. Pour obtenir l'augmentation de la celluleperméabilisation membranaire, le champ électrique induit dans le tissu doit dépasser un certain seuil. La répartition du champ électrique dans le tissu dépend des électrodes, il est donc important quel type d'électrodes sont utilisées. Plate ou électrodes de réseau parallèles peuvent être utilisés en toute sécurité pour les petites tumeurs superficielles 24. Si les tumeurs sont plus épais et plus grand, les électrodes hexagonales sont plus appropriés. Un fait important est que l'application des impulsions électriques peut être répété, de sorte que la zone de la tumeur entière est recouverte, y compris les marges de sécurité. Depuis des impulsions électriques provoquent blocage vasculaire, leur application doit démarrer à partir du bord de la tumeur, vers son centre.

Actuellement, la limitation de la technique est la disponibilité des électrodes, ce qui empêche le traitement des tumeurs profondes. Cependant, la configuration des électrodes est une option technologique qui développe rapidement et maintenant différents ensembles d'électrodes sont utilisées fou administrations spécifiques à long aiguille des électrodes individuelles pour les métastases de tumeurs colorectales dans le foie 25, métastases osseuses 7, le sarcome des tissus mous 26, des électrodes endoluminales pour colorectal, gastrique et les tumeurs de l' œsophage 27 et '' électrodes de type «parapluie» extensibles pour les tumeurs cérébrales 8 .

ECT peut être efficace comme traitement une seule fois, mais dans le cas d'échec ou de la réponse tumorale partielle, il peut être répété plusieurs fois avec une meilleure efficacité. ECT est un traitement ablatif local. Son efficacité locale est jusqu'à 80% du contrôle tumoral local , mais sans effet notable sur les métastases à distance 7, qui est une autre limitation de la thérapie. Par conséquent, pour obtenir une réponse systémique, ECT pourrait être combinée avec d'autres thérapies. Récemment, on a proposé de combiner l' ECT avec une autre application biomédicale d'électroporation, c. -à- électrotransfert de gène de la Molec immunomodulateurule interleukine-12 (IL-12), qui est connu pour son activité anti-tumorale. Combinaison d'ECT et électrotransfert de gènes avec l' IL-12 a déjà été montré pour être une thérapie combinée sûre, sans effets secondaires et une bonne tumeur locale avec un taux élevé de réponse complète de 28, ce qui a également empêché la récurrence des métastases à distance.

En conclusion, les avantages de ECT sont sa simplicité, sa courte durée de séances de traitement, de faibles doses cytostatiques et des effets insignifiants secondaires. En outre, il est effectué sur une base ambulatoire, par conséquent, les patients ne doivent pas rester à l'hôpital.

De nos jours, la disponibilité des différents générateurs d'impulsions électriques sur le marché est en hausse, ce qui conduit également à la baisse du prix des générateurs sans perte de fiabilité et rendant ainsi ECT encore plus abordable. Ceux-ci devraient tous conduire à une utilisation plus large de cette thérapie en médecine vétérinaire.

Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Les auteurs remercient l’Agence slovène pour son soutien financier sur le budget de l’État (programme n° P3-0003, projet n° J3-6796). La recherche a été menée dans le cadre du laboratoire européen associé (LEA) de l’EBAM. Ce manuscrit est le résultat des efforts de mise en réseau de l’action COST TD1104. Nous tenons à remercier Alenka Seliskar, Mojca Juvan (Faculté vétérinaire, Clinique de chirurgie et des petits animaux) et Jakob Konda (Institut d’oncologie, Ljubljana, Ljubljana, Slovénie) pour toute leur aide précieuse.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Cisplatine KobiFresenius Kobi Oncology, Hampshire, Grande-BretagneMédicament cytostatique
Bleomycin PCHPharmachemie B.V., Haarlem, Pays-BasMédicament cytostatique
AquaUltra BasicUltragel, Budapest, Hongriegel à base d’eau  ;
Électropulsateur ELECTROvetS13  ;Leroy biotech, Toulouse, FranceGénérateur d’impulsions à ondes carrées

Références

  1. Mir, L. M., Orlowski, S., Belehradek, J. Jr, Paoletti, C. Electrochemotherapy potentiation of antitumour effect of bleomycin by local electric pulses. Eur J Cancer. 27 (1), 68-72 (1991).
  2. Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D. Antitumor effectiveness of electrochemotherapy with cis-diamminedichloroplatinum(II) in mice. Cancer Res. 55 (15), 3450-3455 (1995).
  3. Sersa, G., et al. Electrochemotherapy in treatment of tumours. Eur J Surg Oncol. 34 (2), 232-240 (2008).
  4. Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D., Chaplin, D. J. Tumor blood flow modifying effect of electrochemotherapy with bleomycin. Anticancer Res. 19 (5B), 4017-4022 (1999).
  5. Markelc, B., Sersa, G., Cemazar, M. Differential mechanisms associated with vascular disrupting action of electrochemotherapy: intravital microscopy on the level of single normal and tumor blood vessels. PLoS One. 8 (3), e59557(2013).
  6. Bellard, E., et al. Intravital microscopy at the single vessel level brings new insights of vascular modification mechanisms induced by electropermeabilization. J Control Release. 163 (3), 396-403 (2012).
  7. Sersa, G., et al. Electrochemotherapy of tumors as in situ vaccination boosted by immunogene electrotransfer. Cancer Immunol Immunother. 64 (10), 1315-1327 (2015).
  8. Linnert, M., Iversen, H. K., Gehl, J., et al. Multiple brain metastases - current management and perspectives for treatment with electrochemotherapy. Radio Oncol. 46 (4), 271-278 (2012).
  9. Bianchi, G., Campanacci, L., Donati, D. Electrochemotherapy in bone metastases: results of a phase II study. 7th Conference on Experimental and Translational Oncology, , Association of Radiology and Oncology. Portorož, Slovenia. 46-47 (2013).
  10. Edhemovic, I., et al. Intraoperative electrochemotherapy of colorectal liver metastases. J Surg Oncol. 110 (3), 320-327 (2014).
  11. Kodre, V., et al. Electrochemotherapy compared to surgery for treatment of canine mast cell tumours. In Vivo. 23 (1), 55-62 (2009).
  12. Spugnini, E. P., et al. Electrochemotherapy for the treatment of recurring aponeurotic fibromatosis in a dog. Can Vet J. 54 (6), 606-609 (2013).
  13. Tozon, N., Pavlin, D., Sersa, G., Dolinsek, T., Cemazar, M. Electrochemotherapy with intravenous bleomycin injection: an observational study in superficial squamous cell carcinoma in cats. J Feline Med Surg. 16 (4), 291-299 (2014).
  14. Tamzali, Y., et al. Successful treatment of equine sarcoids with cisplatin electrochemotherapy: a retrospective study of 48 cases. Equine Vet J. 44 (2), 214-220 (2012).
  15. Mali, B., et al. Tumor size and effectiveness of electrochemotherapy. Radiol Oncol. 47 (1), 32-41 (2013).
  16. Blackwood, L., et al. European consensus document on mast cell tumors in dogs and cats. Vet Comp Oncol. 10 (3), e1-e29 (2012).
  17. Ivorra, A., Al-Sakere, B., Rubinsky, B., Mir, L. M. Use of conductive gels for electric field homogenization increases the antitumor efficacy of electroporation therapies. Phys Med Biol. 53 (22), 6605-6618 (2008).
  18. Suzuki, D. O. H., Marques, C. M. G., Rangel, M. M. M. Conductive Gel Increases the Small Tumor Treatment With Electrochemotherapy Using Needle Electrodes. Artif Organs. , (2016).
  19. Eisenhauer, E. A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 45 (2), 228-247 (2009).
  20. Veterinary Co-operative Oncology Group (VCOG). Veterinary Co-operative Oncology Group - Common Terminology Criteria for Adverse Events (VCOG-CTCAE) following chemotherapy or biological antineoplastic therapy in dogs and cats v1.0. Veterinary and Comparative Oncology. 2 (4), 195-213 (2004).
  21. Cemazar, M., et al. Electrochemotherapy in veterinary oncology. J Vet Intern Med. 22 (4), 826-831 (2008).
  22. Sersa, G. Electrochemotherapy: animal model work review. Methods Mol Med. 37, 119-136 (2000).
  23. Knapp, D. W., Richardson, R. C., DeNicola, D. B., Long, G. G., Blevins, W. E. Cisplatin toxicity in cats. J Vet Intern Med. 1 (1), 29-35 (1987).
  24. Cemazar, M., Golzio, M., Sersa, G., Rols, M. P., Teissie, J. Electrically-assisted nucleic acid delivery to tissues in vivo: where do we stand? Curr Pharm Des. 12 (29), 3817-3825 (2006).
  25. Edhemovic, I., et al. Electrochemotherapy: a new technological approach in the treatment of metastases in the liver. Technol Cancer Res Treat. 10 (5), 475-485 (2011).
  26. Campana, L. G., et al. Electrochemotherapy treatment of locally advanced and metastatic soft tissue sarcomas: results of a non-comparative phase II study. World J Surg. 38 (4), 813-822 (2014).
  27. Soden, D. M., et al. Successful application of targeted electrochemotherapy using novel flexible electrodes and low dose bleomycin to solid tumours. Cancer Lett. 232 (2), 300-310 (2006).
  28. Cemazar, M., Avgustin Ambrozic, J., Pavlin, D., Sersa, G., Poli, A., Krhac Levacic, A., Tesic, N., Lampreht Tratar, U., Rak, M., Tozon, N. Efficacy and safety of electrochemotherapy combined with peritumoral IL-12 gene electrotransfer of canine mast cell tumours. Vet Comp Oncol. , (2016).

Réimpressions et autorisations

Étiquettes

ÉlectroporationCisplatineBléomycineImpulsions électriquesÉlectrodes à plaquesÉlectrodes à aiguillesTraitement tumoralAdministration de médicamentsVerrouillage vasculaire
Procédures de fonctionnement du Electrochimiothérapie pour le traitement des tumeurs chez les chiens et les chats
Contactez-nous
Recommander à la bibliothèque

Confidentialité

Conditions d’utilisation

Politiques

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Tous droits réservés.