Modification et fonctionnalisation du groupe Guanidine par Précurseurs sur mesure

Résumé

Un protocole pour la synthèse de guanidines modification alkyle basés sur l'utilisation des précurseurs correspondants est présentée.

Résumé

Le groupe guanidino est l'un des plus importants groupes pharmacophores en chimie médicinale. Le seul acide aminé portant un groupe guanidine est l'arginine. Dans cet article, une méthode simple pour la modification du groupe de guanidine en ligands peptidiques est prévu, avec un exemple de ligands d'intégrine RGD liant. Il a été récemment démontré que la modification distincte du groupe guanidine dans ces ligands permet la modulation sélective du sous - type (par exemple, entre les sous - types aV et α5). De plus, une stratégie auparavant inconnue pour la fonctionnalisation par le groupe guanidino a été démontrée, et l'approche synthétique est examinée dans le présent document. Les modifications décrites ici impliquent terminale (N _ω) des groupes guanidine alkylés et acétylés. Pour la synthèse, des molécules de précurseur sur mesure sont synthétisés, qui sont ensuite soumis à une réaction avec une amine déprotégée orthogonalement pour transférer le préguanidinique -Modified. Pour la synthèse de guanidines alkylées, les précurseurs à base de N, -di-Boc-1 H-pyrazole-1-carboxamidine N 'sont utilisés pour synthétiser des composés acylés, le précurseur de choix étant un dérivé acylé de façon correspondante de N - Boc - S - méthylisothiourée, qui peut être obtenu dans les réactions à une et à deux étapes.

Introduction

Parmi les groupements pharmacophores les plus abondants dans les ligands naturels est le groupe de guanidine, qui est impliquée dans de multiples interactions ^{1, 2.} Par exemple, il sert de quatre fois le potentiel donneur d'hydrogène dans des interactions de liaison hydrogène et est impliqué dans des interactions électrostatiques, tels que les ponts salins ou des interactions π-cation. Dans la chimie médicinale, ce groupe est souvent trouvé dans les médicaments et les médicaments candidats ^4, bien que très souvent mimétiques guanidines ^5,

Protocole

Remarque: Tous les réactifs et les solvants ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux et ont été utilisés sans autre purification.

Attention: S'il vous plaît consulter toutes les fiches de sécurité des matières pertinentes (FS) avant utilisation. S'il vous plaît utiliser tous les équipements de sécurité appropriés lors de l' exécution des synthèses chimiques (par exemple, hotte, lunettes de sécurité, gants, blouse de laboratoire, pantalons pleine longueur et des chaussures fermées).

1. Synthèse des Précurseurs Guanidinylation

1. espèces alkylés
   1. es....

Résultats

Le précurseur de peptide cyclique a été synthétisé comme un peptide linéaire, cyclisé, et orthogonalement Dde-déprotégé. Après la précipitation, on a analysé la pureté du composé par HPLC-MS (Figure 1). Pour surveiller la progression de la réaction, une analyse par HPLC a été réalisée après que le temps de réaction de 2 h (figure 2).

Pour les résidus plus importants sur le groupe guanidino, le.......

Discussion

Le précurseur de guanidinylation est un dérivé de peptide cyclique orthogonalement déprotégé, (c (OrnD (Ot Bu) Gf (N Me) V)), qui est synthétisé par un protocole Fmoc standard de synthèse peptidique en phase solide (SPPS). L'ornithine est utilisé en tant que dérivé protégé orthogonalement, (-OH Fmoc-Orn (Dde)), qui peut être déprotégé avec de l'hydrazine dans du DMF après la cyclisation du squelette peptidique. Le précurseur de peptide est purifié par précipitation du composé et de la .......

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
N,N&prime ; -Di-Boc-1H-pyrazole-1-carboxamidine, 98 %  ;	Sigma Aldrich	434167 ALDRICH
Triphénylphosphine, 99 %	Sigma Aldrich	T84409  ; SIGMA-ALDRICH
Tétrahydrofurane, >99,5 %	Carl Roth	4745
Tétrahydrofurane anhydre, 99,8 %	Carl Roth	5182
Méthanol anhydre, 99,8 %	Sigma Aldrich	322415 SIGMA-ALDRICH
Azodicarboxylate de diisopropyle, 98 %	Sigma Aldrich	225541 ALDRICH
Dichlorméthane, pour la synthèse, 99,5 %	Carl Roth	8424
Gel de silice pour chromtagraphie flash	Sigma Aldrich	60738  ; SIGMA-ALDRICH
n-Pentane, 99 %	Roth	8720
n-Hexane, 99 %	Roth	CP47
Ethylacétate, 99,5 %	Carl Roth	7338
Aminohexanol, 95 %	Sigma Aldrich	A56353. ALDRICH
em>S-Methylisothiourrea hemisulfate, 98	Sigma Aldrich	M84445 ALDRICH
Di-tert-butyl dicarbonate, 99	%Sigma Aldrich	205249  ; ALDRICH
em>N,N-Diméthylformamide, 99,8 %	Carl Roth	A529
N,N-Diisopropyléthylamine, 99,5 %	Carl Roth	2474
Anhydride acétique, 99 %	Carl Roth	4483
Résine chlortritylique	Carbolution	CC11006
Fmoc-Gly-OH, 98 %	Carbolution
la pipéridine, 99 %	Sigma Aldrich	104094 SIGMA-ALDRICH
Fmoc-Orn(Dde)-OH	Iris-Biotech	FAA1502
HATU, 99	Carbolution	CC01011
HOAt, 99 %	Carbolution	CC01004
Fmoc-Val-OH	Carbolution	CC05028
2-Nitrobenzènesulfonyl chlorure, 97 %	Sigma Aldrich	N11507  ; ALDRICH
2,4,6-Collidine, 99 %	Sigma Aldrich	27690  ; SIGMA-ALDRICH
Mercaptoéthanol, 99 %	Sigma Aldrich	M6250° ; ALDRICH
Diazabicycloundecen, 98 %	Sigma Aldrich	139009  ; ALDRICH
Fmoc-D-Phe-OH, 98 %	Sigma Aldrich	47378  ; ALDRICH
Fmoc-Asp(OtBu)-OH, 98 %	Carbolution	CC05008
Hexafluoroisopropanol	Carbolution	CC03056
Azoture de diphénylphosphoryle, 97 %	Sigma Aldrich	178756  ; ALDRICH
TFA, 99,9 %	Carl Roth	P088
Triisopropylsilane, 98 %	Sigma Aldrich	233781 ALDRICH
Acétonitrile, grade HPLC	Carl Roth	HN44

Carl Carl < %<CC05014 %