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Article de méthode

Préparation des Ions Aziridinium bicycliques Stable et leur ouverture pour la synthèse de Azaheterocycles

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DOI :

10.3791/57572

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22 août 2018

 , 
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Dans cet article

Résumé

Bicycliques aziridinium ions comme 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate proviennent de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, qui a été utilisé pour la préparation des Pipéridines substituées et azepanes via régio - et stéréospécifique expansion de cycle avec divers nucléophiles. Ce protocole très efficace nous a permis de préparer divers azaheterocycles incluant les produits naturels tels que fagomine, febrifugine analogique et balanol.

Résumé

Bicycliques aziridinium ions ont été générées par l’enlèvement d’un groupe nucléofuge approprié grâce à une attaque nucléophile interne de l’atome d’azote dans le cycle aziridine. L’utilitaire d’ions aziridinium bicycliques, spécifiquement 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexane et 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate mis en évidence dans les ouvertures d’anneau aziridine par le nucléophile avec la sortie de la tension de cycle pour donner le correspondant azaheterocycles anneau élargi comme pyrrolidine, pipéridine et AZÉPANE avec divers substituants sur l’anneau de manière régio - et stéréospécifique. Ici, nous présentons une méthode simple et pratique pour la préparation du stable 1 bicyclo [4.1.0] heptane tosylate suivie d’ouverture via une attaque nucléophile sur le carbone de la tête de pont ou le pont de cycle sélectif donne pipéridine et AZÉPANE anneaux, respectivement. Cette stratégie de synthèse nous a permis de préparer des produits naturels biologiquement actifs contenant pipéridine et AZÉPANE motif y compris sedamine, allosedamine, fagomine et balanol de manière très efficace.

Introduction

Parmi les trois atomes composés cycliques, aziridine a énergie de déformation anneau semblable comme cyclopropane et oxirane s’offrir divers composés azotés cycliques et acycliques par la bague d’ouverture1,2,3. Cependant, les caractéristiques et la réactivité de l’aziridine dépendent du substituant d’azote du cycle. Aziridine avec un groupe électro-attracteur à la bague d’azote4, est appelé « aziridine activé », qui est activé pour réagir avec le nucléophile entrant sans aucun réactif activant supplémentaire. En revanche, « non-activé aziridine » avec des substituants électrodonneurs en azote est assez stable et inerte aux nucléophiles, sauf s’il est activé comme un ion aziridinium comme j’aiun (Figure 1 a)5, 6 , 7. l’ouverture de l’anneau d’une aziridine non activé dépend de divers facteurs tels que les substituants en carbone C2 et C3 d’aziridine, l’électrophile pour activer le cycle aziridine et le nucléophile entrant. L’isolement et la caractérisation d’un ion aziridinium n’est pas possible en raison de sa forte réactivité vers la réaction d’ouverture de cycle par des nucléophiles, mais sa formation et ses caractéristiques ont été observés par spectroscopie avec un anion de compteur non nucléophile 5 , 8 , 9 , 10. la régio - et stéréosélectives ouverture de cycle la réaction de l’ion aziridinium par un nucléophile approprié conduit contenant de l’azote précieuse des molécules acycliques (Pi et Pii)5, 6,7,8,9,10.

De même, un ion aziridinium bicycliques (I,b) est éventuellement généré via la suppression du groupe partant par l’attaque nucléophile de l’azote du cycle de l’aziridine façon intramoléculaire (Figure 1 b). Ensuite, cet intermédiaire subit une expansion de cycle avec le nucléophile entrant via la libération de la contrainte cyclique. La formation et la stabilité de l’ion aziridinium bicycliques dépendent de nombreux facteurs tels que les substituants, la taille de l’anneau et le solvant moyen9. La régio - et stéréosélectivité de l’expansion de cycle aziridine est un aspect essentiel de son utilitaire synthétique, qui dépend de la nature des substituants dans le substrat de départ et les caractéristiques du nucléophile appliquée.

Dans notre étude, nous avons réussi à préparer 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate j’aib (n = 1) dont l’anneau-expansion subséquente conduit à la formation d’un pyrrolidine et un pipéridine (Piii etivde P, n = 1, figure 1)8. Dans le cadre de notre étude en cours sur la chimie des ions aziridinium bicycliques, nous décrit ici la formation de 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate j’aib (n = 2) comme un exemple représentatif. Cela a été établi de 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine et son extension a été trigged par un nucléophile pour donner la précieuse pipéridine et AZÉPANE (P,i et Pii, n = 2, Figure 1) avec divers substituants autour de l' anneau11. L’extension d’énantiopurs aziridine 4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) conduit à la synthèse asymétrique d’azaheterocycles substitués qui s’appliquent à construire sur le plan biologique molécules actives avec squelette pipéridine et AZÉPANE. Ce protocole synthétique a été appliqué pour divers composés allant de la simple 2-cyanomethylpiperidine, 5f, 5 h de la 2-acetyloxymethylpiperidine et 3-hydroxyazepane 6j à des molécules plus complexes, y compris naturel produits tels que fagomine (9), febrifugine analogique (12) et balanol (15) en formes optiquement purs11.

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Protocole

1. synthèse du (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptane Tosylate (4)

  1. Synthèse de 4-(R)-[1-(R) -1-phényléthyl) aziridin-2-yl] 4-méthylbenzènesulfonate de butyle (2)
    1. Ajouter 100 mg de 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 mmol, 1,0 equiv), 140 µL de triéthylamine (Et3N, 1,0 mmol, equiv 2,2) et un bar-agitation magnétique dans un ballon à fond rond deux-cou séché au four 25 mL sous atmosphère d’azote (N2).
    2. Ajouter dichlorométhane anhydre (CH2Cl2, 5 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.
    3. Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C à l’aide du bain de glace et agiter le mélange pendant 5 min.
    4. Ajoutez l’anhydride p- toluènesulfonique (164 mg, 0,50 mmol, equiv 1.10) au mélange réactionnel et remuez pendant 45 min.
    5. Chauffer le mélange réactionnel à la température ambiante (RT) et remuez pendant 30 min.
    6. Surveiller la réaction utilisant une chromatographie couche mince (CCM) en utilisant les hexanes : éthylacétate (EtOAc) (1:1 v/v, rétention facteur Rf = 0,55) comme un éluant.
    7. Après la consommation complète de démarrage alcool 1, étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (5 mL). Extrait le mélange hétérogène avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée sur sulfate de sodium anhydre (Na2SO4) pour 10 min et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
    8. Purifier le produit brut avec colonne flash chromatographie à élution avec hexanes : EtOAc (2:1 à 1,2 v/v) pour se permettre de 165 mg (0,44 mmol, rendement de 96 %) de 4-(R)-[1-(R) -1-phényléthyl) aziridin-2-yl] 4-méthylbenzènesulfonate de butyle (Rf = 0,55, hexanes : EtOAc (1:1 v/v)) comme un liquide visqueux.
  2. Synthèse (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate (4)
    1. Transfert de 5 mg de fraîchement préparée 2 dans un tube de NMR et ajouter l’acétonitrile-d3 (CD3CN, 300 µL).
    2. Conserver la solution ci-dessus à ta pendant 24 h pour atteindre la conversion complète à 6R-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4.
    3. Surveiller la conversion de 2 à 4 par spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) en CD3CN à différents moments (10 min, 1, 5, 7 et 24 h).

2. Généralités procédure régissant l’élargissement des 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptane Tosylate

  1. Procédez comme 1.1.1 à 1.1.7 pour la préparation de tosylate correspondant 2.
  2. Ajouter le tosylate brut ci-dessus et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond séché au four de 25 mL.
  3. Ajouter anhydre CH3CN (4,0 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.
  4. Ajoutez le nucléophile correspondant (1,37 mmol, equiv 3.0) au mélange réactionnel et remuez pendant 8 à 15 h.
  5. Étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (5 mL), un extrait avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
  6. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant hexanes : EtOAc (19:1 à 7:3 v/v) pour produits de pure anneau élargi.
    Remarque : Tous les composés ont été synthétisés à l’aide de procédure sauf 6j (entrée j, tableau 1) ci-dessus.
    ATTENTION : CH secs3CN est préparé par la distillation de l’hydrure de calcium (CaH2) sous atmosphère2 N. Le cyanure de sodium est toxique parmi les substances les plus toxiques connues et il est utilisé sous une hotte chimique avec une protection de sécurité appropriées. Trempe de NaCN a été réalisé avec la solution de permanganate de potassium (KMnO4).

3. synthèse de (S) -1-[(R) -1-phényléthyle] AZÉPANE-3-ol (6j)

  1. Transfert des 4-(R)-[1-(R) -1-phényléthyl) aziridin-2-yl] 4-méthylbenzènesulfonate de butyle (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 equiv) et un bar-agitation magnétique dans un ballon à fond rond séché au four 25 mL avec réfrigérant à reflux.
  2. Ajouter 1, 4-dioxane (4 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue.
  3. Ajouter 0,4 mL de 2,0 M solution d’hydroxyde de sodium (NaOH, 0,80 mmol, equiv 3.0) au mélange réactionnel et chauffer à reflux pendant 2,0 h.
  4. Étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (4 mL), un extrait avec CH2Cl2 (4 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
  5. Purifier le produit brut avec colonne chromatographie à élution avec hexanes : EtOAc (2:1 à 1:1 v/v) (R,f = 0,60, hexanes : EtOAc (1:1 (v/v)) de payer 46 mg de (S) -1-[(R) -1-phényléthyle] AZÉPANE-3-ol (0,21 mmol, 79 % de rendement).

4. synthèse de la [(2R,3R,4R)-3, 4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-phényléthyl) Piperidin-2-Yl] acétate de méthyle (8) :

  1. Transfert (3R, 4R) - 3, 4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1,0 equiv), 180 µL de Et3N (mmol 1.27, 2.5 equiv) et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond séché au four 25 mL deux-cou sous atmosphère2 N.
  2. Ajouter anhydre CH2Cl2 (4 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.
  3. Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C et mélanger pendant 5 min.
  4. Ajoutez l’anhydride p- toluènesulfonique (200 mg, 0.61 mmol, equiv 1,20) au mélange réactionnel et remuez pendant 45 min.
  5. Chauffer le mélange réactionnel a RT et remuez pendant 30 min.
  6. Surveiller l’avancement de la réaction de TLC à l’aide des hexanes : EtOAc (7:3 v/v, R,f = 0,60) comme un éluant.
  7. Après la consommation totale d’alcool 7, étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (5 mL), extrait avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans vacuo à l’aide d’un évaporateur rotatif.
  8. Transvaser le tosylate brut ci-dessus et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond séché au four de 25 mL.
  9. Ajouter anhydre CH3CN (4 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.
  10. Ajouter 125 mg d’acétate de sodium (NaOAc, 1,53 mmol, equiv 3.0) au mélange réactionnel et remuer pendant 12 h.
  11. Étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (5 mL), un extrait avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
  12. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant hexanes : EtOAc (9:1 à 4:1 v/v) de payer les 8 composé pur (200 mg, rendement de 83 %).

5. synthèse des (3R, 4R) -3-Azido - 1-[(R) -1-phényléthyle] AZÉPANE-4-Ol (14) :

  1. Transfert (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), 0,35 mL de Et3N (2,50 mmol, 2,5 equiv) et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond deux-cou séché au four 25 mL sous atmosphère d’azote.
  2. Ajouter anhydre CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.
  3. Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C et mélanger pendant 5 min.
  4. Ajoutez l’anhydride p- toluènesulfonique (359 mg, 1.10 mmol, equiv 1.10) au mélange réactionnel et remuez pendant 45 min.
  5. Surveiller l’avancement de la réaction de TLC à l’aide des hexanes : EtOAc (1:1 v/v, R,f = 0,40) comme un éluant.
  6. Après la consommation complète de démarrage alcool 13, étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (10 mL), un extrait avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
  7. Ajouter le tosylate brut ci-dessus et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond séché au four de 25 mL.
  8. Ajouter anhydre CH3CN (8 mL, 0,12 M) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.
  9. Ajoutez 214 mg de NaOAc (3,30 mmol, equiv 3,30) au mélange réactionnel et remuez pendant 12 h.
  10. Étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (10 mL), un extrait avec CH2Cl2 (15 mL x 3 fois), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
  11. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant hexanes : EtOAc (9:1 à 4:1 v/v) pour donner le composé pur 14 (133 mg, 51 % de rendement).

6. caractérisation de tous les produits

  1. Caractériser tous les nouveaux composés de 1H, 13C RMN et la spectrométrie de masse à haute résolution (SGRH).

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Résultats

La réaction du 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 avec p- toluènesulfonique anhydride et triéthylamine en CH2Cl2 à température ambiante pendant 1,0 h a donné le correspondant 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 dans 96 % rendement11. 1 Spectre RMN de H (400 MHz) du composé 2 CD3CN à différents interval...

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Discussion

Pipéridine et AZÉPANE sont deux azaheterocycles plus abondantes dans de nombreux médicaments salvateurs et antibiotiques y compris divers produits naturels biologiquement actifs16. Afin d’accéder à énantiopurs pipéridine (5) et AZÉPANE (6) avec divers substituants, nous avons mis une méthode synthétique efficace par le biais de la formation du 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate d’entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne suivie d’une attaque nucléophile régiospé...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent sans intérêts financiers concurrents.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par la National Research Foundation de Corée (FRO-2012M3A7B4049645 et HUFS Research Fund (2018).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Chromatographie sur couche mince (TLC)Merck100390
Lumière UVSigma-AldrichZ169625-1EA
Spectromètre Bruker AVANCE III HD (400 MHz)BrukerNA
JASCO P-2000JASCOP-2000Pour la rotation optique
Spectres de masse haute résolution/ MALDI-TOF/TOF Spectrométrie de masseAB SCIEX4800 Plus& nbsp ;Spectres de masse à haute résolution
Acide (2R)-1-[(1R)-1-phényléthyl]-2-aziridinecarboxylique (&ndash ;)-ester mentholé, 98 %Sigma-Aldrich57 054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phényléthyl]-2-acide aziridinecarboxylique (&ndash ;)-ester mentholéSigma-Aldrich57,051-6
TriéthyléthylamineDAEJUNG8556-4400-1LN° CAS : 121-44-8
DichlorométhaneSAMCHUNM0822-18LN° CAS : 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydrideSigma-Aldrich259764-25GN° CAS : 4124-41-8
n-HexaneSAMCHUNH0114-18LN° CAS : 110-54-3
Acétate d’éthyleSAMCHUNE0191-18LN° CAS : 141-78-6
Sulfate de sodiumSAMCHUNS1011-1kgN° CAS : 7757-82-6
Acétonitrile-d3Cambridge Isotope Laboratories, Inc15G-744-25gN° CAS : 2206-26-0
AcétonitrileSAMCHUNA0127-18LN° CAS : 75-05-8
1,4-DioxaneSAMCHUND0654-1kgN° CAS : 123-91-1
Hydroxyde de sodiumDUKSANA31226-1kgN° CAS : 1310-73-2
Acétate de sodiumAlfa Aesar11554-250gN° CAS : 127-09-3
Hydrure d’aluminium et de lithiumTCIL0203-100gN° CAS : 16853-85-3
TétrahydrofuraneSAMCHUNT0148-18LN° CAS : 109-99-9
Azoture de sodiumD.S.P703301-500gN° CAS : 26628-22-8
Fluorure de césiumaldrich18951-0250-25gN° CAS : 13400-13-0
Bromure de tétrabutylammoniumaldrich426288-25gN° CAS : 1643-19-2
Iodure de sodiumaldrich383112-100gN° CAS : 7681-82-5
Cyanure de sodiumAcros Organics424301000-100gN° CAS : 143-33-9
Thiocyanatede sodiumaldrich467871-250gN° CAS : 540-72-7
Méthoxyde de sodiumaldrich156256-1LN° CAS : 124-41-4
BenzylamineAlfa AesarA10997-1000gN° CAS : 100-46-9
PhénolTCIP1610-500gN° CAS : 108-95-2
Benzoate de sodiumAlfa AesarA15946-250gN° CAS : 532-32-1
Chloroform-dCambridge Isotope Laboratories, IncDLM-7TB-100S/16H-239, 100gN° CAS : 865-49-6
Diméthylsulfoxyde-d6Cambridge Isotope Laboratories, IncDLM-10-25, 25gN° CAS : 2206-27-1
MéthanolSAMCHUNM0585-18LN° CAS : 67-56-1
NinhydrinAlfa AesarA10409-250gN° CAS : 485-47-2
Hydrate d’acide phosphomolybdiqueTCIP1910-100gN° CAS : 51429-74-4
p-AnisaldéhydealdrichA88107-5gN° CAS : 123-11-5

Références

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Étiquettes

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