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Article de méthode

Comportement des tests pour évaluer les déficits fonctionnels causés par l’Implantation de la microélectrode dans le Cortex de moteur de Rat rongeur

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DOI :

10.3791/57829

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18 août 2018

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1Advanced Platform Technology Center, Rehabilitation Research and Development, Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center, 2Department of Biomedical Engineering, Case Western Reserve University

Dans cet article

Résumé

Nous avons montré qu’une implantation de la microélectrode dans le cortex moteur des rats provoque immédiates et durables les déficits moteurs. Les méthodes proposées dans la présente ébauche une chirurgie d’implantation de microélectrodes et trois rongeurs tâches comportementales pour élucider les changements potentiels dans la motricité fine ou brute en raison de dommages causés à l’implantation au cortex moteur.

Résumé

Dispositifs médicaux implantés dans le cerveau ont un potentiel énorme. Dans le cadre d’un système Brain Machine Interface (BMI), microélectrodes intracorticales démontrent la possibilité d’enregistrer les potentiels d’action des individuels ou petits groupes de neurones. Ces signaux enregistrés ont été utilisé avec succès pour permettre aux patients d’interfaçage avec ou contrôler des ordinateurs membres robotiques et leurs propres membres. Toutefois, les précédentes études chez l’animal ont montré qu’une implantation microélectrode dans le cerveau non seulement endommage les tissus environnants, mais peut également entraîner des déficits fonctionnels. Ici, nous discutons d’une série de tests comportementaux pour quantifier les éventuelles déficiences moteurs suite à l’implantation de microélectrodes intracorticales dans le cortex moteur d’un rat. Les méthodes pour grille de plein champ, passage de l’échelle et le grip force test fournissent des informations précieuses concernant les complications potentielles résultant d’une implantation de microélectrodes. Les résultats des tests comportementaux sont corrélés avec l’histologie de point de terminaison, fournissant des informations supplémentaires sur les résultats pathologiques et les effets de cette procédure sur les tissus adjacents.

Introduction

Intracorticales microélectrodes ont été initialement utilisés pour cartographier les circuits du cerveau et sont devenus un outil précieux pour activer la détection des intentions moteurs qui peut être utilisé pour produire des sorties fonctionnelle1. Sorties fonctionnelles détectés peuvent offrir des personnes atteintes de lésions médullaires, infirmité motrice cérébrale, sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou d’autres conditions de limitation de mouvement le contrôle d’un ordinateur curseur2,3 ou robotique bras de4,5,6, ou restaurer la fonction de leurs propres membres handicapés7. Par conséquent, technologie intracortical microélectrode est devenue un prometteur et grandissant vite champ8.

En raison des succès dans le domaine, les études cliniques sont en cours pour améliorer et mieux comprendre les possibilités de BMI technologie5,9,10. En réalisant le plein potentiel de la communication avec les neurones dans le cerveau, les demandes de remise en état sont perçues comme illimité8. Bien qu’il y a beaucoup d’optimisme pour l’avenir de la technologie de la microélectrode intracortical, c’est aussi bien connu que des microélectrodes échouent finalement11, probablement à cause d’une réaction aiguë thérapeutiques après l’implantation. L’implantation d’une matière étrangère dans le cerveau entraîne des dommages immédiats aux tissus environnants et mène d’autres dommages causés par la réponse de thérapeutiques qui varie en fonction des propriétés de l' implant12. En outre, un implant dans le cerveau peut provoquer un effet de microlesion : une réduction du métabolisme du glucose semble être causée par l’oedème aigu et hémorragie due à l' insertion de dispositif13. En outre, la qualité du signal et la durée des signaux utiles pouvant être enregistrées sont incompatibles, quel que soit le modèle animal11,14,15,16. Plusieurs études ont démontré le lien entre la neuroinflammation et microélectrode performance17,18,19. Le consensus de la communauté est donc que la réponse inflammatoire du tissu neuronal qui entoure les microélectrodes, compromet au moins en partie, fiabilité de l’électrode.

De nombreuses études ont examiné l’inflammation locale11,20,21,22 ou explorer les méthodes permettant de réduire les dommages au cerveau causé par insertion11,23, 24,25, avec comme objectif d’améliorer les performances d’enregistrement au fil du temps14,26. En outre, nous avons montré récemment qu’une lésion iatrogène provoquée par une insertion de microélectrodes dans le cortex moteur des rats provoque une immédiate et durable des déficits de motricité fine27. Par conséquent, les protocoles présentés ici vise aux chercheurs une méthode quantitative pour évaluer les déficits moteurs possibles à la suite de traumatismes crâniens suite à l’implantation et la présence persistante des dispositifs intracorticales (microélectrodes dans le cas de ce manuscrit). Les essais de comportement décrits ici ont été conçus pour isoler les deux déficiences de la fonction motrice brute et fine et peuvent être utilisés dans de nombreux modèles de lésion cérébrale. Ces méthodes sont simples, reproductibles et peuvent facilement être implémentées dans un modèle de rongeur. En outre, les méthodes présentées ici permettent une corrélation du comportement moteur aux résultats histologiques, une prestation qui, jusqu'à récemment, les auteurs n’ont pas vu publié dans le domaine de l’IMC. Enfin, car ces méthodes ont été conçues pour tester la motricité fine28, la fonction motrice brute29et stress et l’anxiété comportement29,30, les méthodes présentées ici peuvent également être implémentées dans un divers modèles de traumatisme crânien où les chercheurs veulent out (ou dans) la règle de tout déficit de fonctionnement du moteur.

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Protocole

Toutes les procédures et les pratiques de protection des animaux ont été approuvés par et effectués conformément à la Louis Stokes Cleveland Department of Veterans affaires médicales Centre institutionnel Animal Care et comités de l’utilisation.

Remarque : Pour renseigner les chercheurs sur la décision quant à l’utilisation d’un modèle de blessure de coup de poignard sous forme de contrôle, il est recommandé d’examiner le travail accompli par Potter et al. 21.

1. la microélectrode Implantation chirurgicale

  1. Préparation pré-opératoire animaux
    1. Anesthésier l’animal dans une chambre à induction l’isoflurane (2-4 %). Alors que sous anesthésie, surveiller en permanence l’animal à l’aide d’un système de mesure vitale pour surveiller la fréquence cardiaque et la teneur en oxygène dans le sang.
    2. Déplacer l’animal à un cône de nez pour continuer l’anesthésique. Par voie sous-cutanée (SQ) injecter un antibiotique céphalosporine, par exemple la céfazoline (25 mg/kg) et un anti-inflammatoire non stéroïdien, par exemple le carprofène (5 mg/kg) pour prévenir l’infection et de gérer la douleur, respectivement.
    3. Appliquez généreusement pommade ophtalmique aux yeux de l’animal pour les empêcher de sécher.
    4. À l’aide d’un coupe-ongles animaux petits, couper les ongles des orteils pour empêcher l’animal de se gratter les sutures pendant la cicatrisation. Veiller à ce que les clous ne sont pas découpés trop court, car cela peut conduire à des douleurs et des saignements de l’animal.
    5. Se raser la tête de l’animal bien derrière les oreilles à entre les yeux à l’aide d’un coupe-herbe rasoir électrique.
    6. Fournir une analgésie locale avec une injection SQ de bupivacaïne (0,3 mL de bupivacaïne 0,125 % diluée de solution mère) au sommet de la tête de l’animal dans la zone de l’incision.
    7. Monter l’animal sur un cadre stéréotaxique, à l’aide de barres d’oreilles pour garder la tête de bouger pendant la chirurgie. Placez un coussin sous l’animal pour maintenir la température interne de l’animal circulant de chauffe-eau.
    8. Appliquer un drap stérile, par exemple, approuvés sur le plan institutionnel stérile étirable, pour isoler le champ chirurgical.
    9. Frotter la zone chirurgicale à l’aide d’une solution de betadine alternance et isopropanol scrubs.
    10. Effectuer un pincement de l’orteil selon le protocole de l’établissement pour s’assurer que l’animal est sous le plan chirurgical.
  2. Préparer l’animal à l’implantation
    1. Créer une incision d’environ 1 dans vers le bas de la ligne médiane, exposant ainsi le crâne à l’aide d’une lame de bistouri Swann-Morton n° 10. Carrément supprimer le périoste à l’aide d’un coton-tige et arrêter tout saignement en utilisant un tampon de gaze. Rétracter les tissus environnants à l’aide de pinces crocodiles et nettoient et déshydrater le crâne avec le peroxyde d’hydrogène.
    2. Versez quelques gouttes de colle cyanoacrylate-basé de tissu sur le crâne exposé pour améliorer le ciment dentaire dans les étapes ultérieures.
    3. Dans l’hémisphère choisie, marquer la région du cortex moteur correspondant au mouvement de la patte avant environ 3 mm latéraux à la ligne médiane et 2 mm avant bregma en créant une entaille dans l’OS.
    4. Enlever une partie du crâne à l’aide d’une fraise dentaire 1,75 mm bout arrondi, prenant une attention particulière ne pas percer trop rapidement ou trop profondément et soutenant une main sur le cadre stéréotaxique. La perceuse doit être appliquée sur le crâne par intermittence pour éviter une surchauffe de31.
    5. Tenir compte de la dure-mère à l’aide d’un fin crochet 45° dura pick.
    6. Nettoyez tout saignement en utilisant un coton-tige et sérum physiologique, en prenant soin de pas directement toucher la surface du cerveau.
  3. Insertion de la microélectrode dans le cortex moteur
    1. Monter soigneusement la microélectrode stérilisée dans le support universel sur le cadre stéréotaxique, prenant attention ne pas de remonter la tige de l’électrode. Assurez-vous que le connecteur d’interface de préamplificateur de l’électrode est fermement tenu par le titulaire.
      NOTE : Ici, une électrode de tige silicium Michigan-style non-fonctionnel mesurent 2 mm x 123 µm x 15 µm a été utilisée, et la tige a été insérée à l’aide de pinces fines.
    2. Utilisant les micromanipulateurs sur le cadre stéréotaxique, positionner soigneusement le bout de l’électrode sur la craniotomie ouvert.
    3. Abaissez doucement l’électrode environ 2 mm dans le cerveau à l’aide des micromanipulateurs comme un guide de mesure (selon le choix de l’électrode, une insertion automatique à des tarifs contrôlés peut être requise). Prendre des précautions pour éviter toute vascularisation visible chaque fois que possible. Une fois l’électrode en place, soigneusement libérer le connecteur du support universel et rétracter le bras d’insertion.
    4. Nettoyez soigneusement tout saignement d’autour de l’électrode à l’aide d’un coton-tige et solution saline.
    5. Assurer l’étanchéité de la craniotomie autour de l’électrode implantée à l’aide d’un élastomère de silicone.
    6. Fixer l’électrodes sur le crâne à l’aide de ciment dentaire.
    7. Une fois que le ciment est complètement sèche, rapprocher les bords de l’incision à l’avant et l’arrière de la ciment headcap et suture que les fermer.
  4. Soins postopératoires
    1. Permettre à l’animal récupérer une eau circulante coussin chauffant tout en continuant à surveiller ses signes vitaux. Évitez d’utiliser des lampes chauffantes car la température de lampes est plus difficile à contrôler et animaux peut surchauffer.
    2. Une fois que l’animal est tout à fait réveillé, déplacer l’animal à une cage propre avec un accès facile à la nourriture et l’eau.
    3. Pendant les jours post-opératoires 1-3, fournir les animaux SQ céphalosporine antibiotique (25 mg/kg) et un anti-inflammatoire non stéroidien (5 mg/kg) pour prévenir l’infection et de gérer leur douleur.
    4. Surveiller les animaux tous les jours pour les signes de douleur ou malaise, saignements, changement de poids ou problèmes de suture par jour postopératoire au moins 5.

2. comportement stable

  1. Pour tous les tests de comportement, tester les animaux 2 x par test dans la semaine précédant la chirurgie d’implantation électrode pour calculer leurs scores de référence avant l’intervention. Après la chirurgie, que les animaux puissent reposer pendant 1 semaine avant de commencer les essais 2 x par semaine sur chaque test de comportement. Conditions d’essai conformes doivent être utilisées tout au long de l’étude de pré- et post-opératoire afin de minimiser les effets du stress sur la performance, ce qui pourrait entraîner une mesure de l’anxiété.
    1. Nettoyer tous les essais d’équipement avec un stérilisant basés sur le dioxyde de chlore au début de chaque séance de test et après chaque animal.
    2. Film la grille de plein champ et échelle stable. Ces tests requièrent une caméra vidéo (1080p, minimum de 15 images/s, 78° diagonale de champ), un ordinateur portable et la place pour stocker les données vidéo.
    3. Au début de chaque journée de test, amener les animaux à la salle d’examen et les laisser s’acclimater pendant au moins 20 min avant de commencer les essais. La chambre doit être léger et température contrôlée, et le même personnel devrait effectuer tous les essais. Idéalement, la même pièce sera utilisée pour tous les animaux tout au long de l’essai sans modification de la salle.
    4. Utilisation alimentaire récompenses pour encourager les animaux pour effectuer les tâches, en particulier au cours de la formation de l’échelle. Céréales ou petits morceaux de chips de banane ou des craquelins faire bonne récompense.
    5. Normaliser toutes les représentations de tests hebdomadaires aux scores pré-opératoire pour chaque animal (équation 1).
      Équation 1 :figure-protocol-1
  2. Ouvrez la grille essais sur le terrain
    Remarque : Le test de quadrillage de plein champ a été construit et a une surface de course de 1 m2 avec environ 40 cm haut opaque piédroits. Le bas exécutant la surface de la grille est divisé en 9 carrés égaux par le dessous à l’aide de ruban adhésif (Figure 1A). La caméra d’enregistrement est en permanence montée au-dessus du centre de la grille sur un échafaudage.
    1. Pour commencer les essais de plein champ grille, placer l’animal dans le centre de la grille à l’opposé de l’appareil de contrôle.
    2. Laisser l’animal à courir librement pendant 3 min tout en enregistrant une vidéo.
    3. Lorsque l’animal a terminé les essais, retirez la grille de l’animal et le retourner à la cage. Nettoyer la grille de fond avec stérilisant basés sur le dioxyde de chlore.
    4. Tester chaque animal 1 x par jour de test.
    5. Analyser le nombre de quadrillage franchi, la distance totale parcourue et la vitesse maximale de l’animal comme paramètres de la fonction motrice brute à l’aide d’une vidéo logiciel de suivi.
      NOTE : Les données présentées ici ont été quantifiées manuellement par des chercheurs formés, mais il est préférable d’utiliser un récemment mise au point interne suivi algorithme32.
  3. Essais d’échelle
    Remarque : Le test de l’échelle a été construit et est composé de 2 parois acrylique clair, chaque 1 m de longueur, reliée par des barreaux de 3 mm de diamètre espacés de 2 cm de distance (Figure 2A). Échelle de test est un test qualifié et nécessite donc 1 semaine de formation avant d’enregistrer les scores de référence avant l’intervention. Le protocole pour la formation et les tests sont les mêmes.
    1. Déplacez l’animal dans une cage temporaire tenue propre pour commencer le test d’échelle.
    2. Mettre en place l’échelle afin qu’il comble 2 cages. L’extrémité de départ de l’échelle s’appuie sur une cage propre, et la fin de finition repose sur la cage maison de l’animal pour servir comme une motivation pour terminer la course.
    3. Positionner la caméra vidéo identique (ou similaire) sur un trépied au centre de l’échelle. La position de la caméra doit être à la hauteur de l’échelon et permettent l’échelle entière afin d’être vu.
    4. Avec la caméra vidéo en cours d’exécution, maintenez l’animal à la ligne de départ de l’échelle, permettant à leurs pattes avant afin de toucher le premier échelon.
    5. Laisser l’animal à traverser l’échelle à leur propre rythme. Le temps écoulé entre le moment où les pattes de l’animal touche le premier échelon et la ligne d’arrivée à la troisième au dernier échelon déterminera le temps de l’animal à traverser.
    6. Si l’animal se retourne sur l’échelle ou ne bouge pas pendant une période de 20 s, examiner l’animal n’a pas rempli la course. Affecter les animaux une pénalité score d’exécution pour chaque échec. Déterminer le temps de la plus lente performance enregistrée au cours du test pré-opératoire27.
    7. Permettre à chaque animal de traverser l’échelle 5 x par jour avec environ 1 min de repos entre chaque série de tests.
    8. Moyen les plus rapide 3 séries par jour comme une métrique de motricité fine. En outre, enregistrer le nombre de fois que chacun du front paws feuillets hors les barreaux à l’aide d’une vidéo logiciel de suivi.
      NOTE : Les données présentées ici ont été quantifiées manuellement par des chercheurs formés, mais il est préférable d’utiliser un algorithme de suivi interne récemment mis au point à l’aide de Dona et al. 32.
  4. Tests de force Grip
    1. Calibrer le mesureur de l’adhérence avant chaque séance de test et mesurer la résistance en grammes.
    2. Positionner le mesureur de l’adhérence sur le bord d’un compteur avec le guidon poignée étendu sur le sol.
    3. Laisser l’animal à attraper le guidon avec les deux pattes avant tout en tenant l’animal par la base de la queue (Figure 3A).
    4. Une fois que l’animal a une poigne ferme avec chaque patte, tirer l’animal loin le compteur de la base de la queue avec une force lente et régulière.
    5. Enregistrer la force de préhension maximale exercée par l’animal qui est affiché sur la sortie par le mesureur de prise numérique.
    6. Tester chaque animal 3 x par jour avec environ 2 min de repos entre chaque test de dépistage.
    7. Comme une mesure de fonction motrice fine, enregistrer et la force de préhension maximale de sortie de chacun des 3 essais en moyenne.

3. études comportemental protocole

  1. Suite à des tests comportementaux tout (par exemple, 8 à 16 semaines après l’implantation), anesthésier les animaux profondément à l’aide de kétamine (160 mg/kg) et xylazine (20 mg/kg), transcardially eux perfuse, récolter leurs cerveaux et cryo-tranche et tacher le tissu à l’aide de marqueurs immunohistochimiques de quantifier la réponse cellulaire autour du site d’implantation33,34,35,36,37,38.

4. analyse statistique

Remarque : Une analyse de la puissance prospective est fortement conseillée pour toutes les études qui cherchent à répondre à une question de recherche particulière. L’analyse de la puissance, qui indique le nombre d’animaux requis pour atteindre une signification statistique pour une conception de l’étude en particulier, devrait reposer sur l’hypothèse de recherche particulier, la conception de l’expérience, l’estimation de l’effet et la variabilité de les traitements prévus, comme bien l’ampleur de l’effet nécessaire pour atteindre la pertinence clinique ou scientifique.

  1. Effectuer des analyses statistiques à l’aide d’un logiciel statistique commun.
  2. Compiler les statistiques descriptives et afficher sous forme de moyenne ± écart-type.
  3. Analyser la performance comportementale [dans la grille de plein champ (étape 2.2), échelle (étape 2.3) et le grip force test (étape 2.4)] à chaque point de temps hebdomadaire pour comparer les groupes témoins vs implantés à l’aide d’un t-test à deux échantillons. Considérer chaque point de temps hebdomadaire une mesure indépendante.
  4. Quantifier la performance longitudinale à l’aide d’un modèle linéaire à effets mixtes. La semaine et le groupe sont fixées les facteurs et un animal expérimental est imbriqué dans le groupe comme un effet aléatoire. Une analyse de variance (ANOVA) est utilisée pour déterminer l’effet du facteur avec un niveau de signification de p < 0,05.
  5. Comparer le rendement d’échelle avec une intensité immunoglobine G (IgG) à l’aide d’une analyse de régression linéaire. Calculer le coefficient de corrélation par méthode d’un Pearson.

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Résultats

En utilisant les méthodes présentées ici, une chirurgie d’implantation microélectrode dans le cortex de moteur est complété suivant procédures établies39,40,41,42, suivie d’essais de plein champ grille pour évaluer la fonction motrice brute et l’échelle et la poignée de force des tests pour évaluer la motricité fine fonction27. Tests de l...

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Discussion

Le protocole décrit ici a été utilisé pour mesurer les déficits de motricité globale et fine dans un modèle de rongeur crânien efficacement et de façon reproductible. De plus, il permet la corrélation des fine comportement moteur aux résultats histologiques après une implantation microélectrode dans le cortex moteur. Les méthodes sont faciles à suivre, peu coûteux à mettre en place et peuvent être modifiés pour s’adapter à des besoins individuels du chercheur. En outre, les essais de comportement ne provoquent pas grand ...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Cette étude a été financée en partie par la médaille du mérite examen #B1495-R (Capadona) et la présidentielle Early Career Award pour scientifiques et ingénieurs (PECASE, Capadona) depuis le département d’Etats-Unis (US) d’anciens combattants affaires réhabilitation recherche et Service du développement. En outre, ce travail a été soutenu en partie par le Bureau de l’Assistant Secretary of Defense for Health Affairs, grâce au programme recherche médicale revue de pairs sous sentence n° W81XWH-15-1-0608. Le contenu ne représente pas les vues du ministère américain des anciens combattants ou le gouvernement des États-Unis. Les auteurs aimeraient remercier Dr Hiroyuki Arakawa dans le noyau de comportement du rongeur CWRU pour ses conseils à concevoir et tester les protocoles comportements rongeurs. Les auteurs tiens également à remercier James Drake et Kevin Talbot de la CWRU département de génie mécanique et aérospatial pour leur aide dans la conception et de fabrication le test échelle de rongeurs.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Rats Sprague Dawley, mâles, 201-225gCharles RiverCD
Vetequip901812
Coupe-bordures électriquesWahl9918-6171
Cadre stéréotaxiqueDavid Kopf Instruments1760
Gaymar coussin d’eau chauffé et pompeBraintree Scientific Inc  ; TP-700
Adhésif tissulaire Vetbond3M07-805-5031
Foret dentairePearson DentalO60-0045
Dura pickFine Science Tools10064-14
Microélectrode à tige en siliconeFabriqué en interne au Cleveland VA Medical CenterN/A
KwikCast élastomère de siliconeWorld Precision InstrumentsKWIK-CAST
Ciment dentaire Teets  ;A-M Systems525000
Webcam HD Pro c920Logitec960-000764
AppareilHarvard565084
Minitab 17 logiciel statistiqueMinitab Inc
Test de grille en champ ouvertRéalisé en interne chez Case Western Reserve UniversityN/A
Test d’échelleRéalisé en interne chez Case Western Reserve UniversityN/A
Anticorps IgG anti rat de lapinBio-Rad618501
Système d’anesthésie Compac5

Références

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