Method Article

Phase solide 11C-Méthylation, purification et formulation pour la production de traceurs de PET

DOI:

10.3791/60237

⸱

October 24th, 2019

 ,  ,  ,  ,  , 
1McConnell Brain Imaging Centre, Montreal Neurological Institute, McGill University, 2Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Nous rapportons une technique efficace de radioétiquetage de carbone-11 pour produire des traceurs médicalement pertinents pour la tomographie d'émission de Positron (PET) utilisant des cartouches d'extraction de phase pleine. 11 Ans, états-unis ( L'agent de méthylating C est passé par une cartouche préchargée avec le précurseur et l'élution successive avec l'éthanol aqueux fournit des traceurs chimiquement et radiochimiquement purs de PET dans des rendements radiochimiques élevés.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La production courante de radiotraceurs utilisés dans la tomographie par émission de positon (TEP) repose principalement sur la chimie humide où le synthétise radioactif réagit avec un précurseur non radioactif en solution. Cette approche nécessite la purification du traceur par une chromatographie liquide de haute performance (HPLC) suivie d'une reformulation dans un solvant biocompatible pour l'administration humaine. Nous avons récemment développé une nouvelle approche de 11C-méthylation pour la synthèse très efficace des radiopharmaceutiques PET étiquetés carbone-11, tirant parti des cartouches de phase solide comme unités jetables « 3-en-1 » pour la synthèse, la purification et reformulation des traceurs. Cette approche évite l'utilisation de HPLC préparatif et réduit les pertes du traceur dans les lignes de transfert et dues à la désintégration radioactive. En outre, la technique basée sur les cartouches améliore la fiabilité de la synthèse, simplifie le processus d'automatisation et facilite le respect des exigences de bonnes pratiques de fabrication (GMP). Ici, nous démontrons cette technique sur l'exemple de la production d'un traceur DE PET Pittsburgh composé B ([11C]PiB), un agent d'imagerie in vivo de référence pour les plaques amyloïdes dans le cerveau humain.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La tomographie par émission de positrons (TEP) est une modalité d'imagerie moléculaire qui repose sur la détection de la désintégration radioactive d'un isotope attaché à une molécule biologiquement active pour permettre la visualisation in vivo des processus biochimiques, des signaux et des transformations . Le carbone-11 (t1/2 à 20,3 min) est l'un des radio-isotopes les plus couramment utilisés dans le PET en raison de son abondance dans les molécules organiques et de sa courte demi-vie qui permet de multiples administrations de traceurs le même jour au même sujet humain ou animal et réduit le fardeau de rayonnement sur les patients. De nombreux traceurs étiquetés avec cet isotope sont utilisés dans des études cliniques et dans la recherche en santé fondamentale pour l'imagerie TEP in vivo de cibles classiques et émergentes biologiquement pertinentes - [11C]raclopride pour les récepteurs D2/D3, [11C] PiB pour les plaques amyloïdes, [11C]PBR28 pour la protéine translocator - pour n'en nommer que quelques-uns.

Les traceurs de PET étiquetés carbone-11 sont principalement produits par 11c-méthylation des précurseurs non radioactifs contenant -OH (alcool, phénol et acide carboxylique), -NH (amine et amide) ou -SH (thiol) groupes. En bref, l'isotope est généré dans la cible de gaz d'un cyclotron par l'intermédiaire d'une réaction nucléaire de 14N(p,) 11C sous forme chimique de [11C]CO2. Ce dernier est ensuite converti en [11C]liodide méthyle ([11C]CH3I) via soit la chimie humide (réduction à [11C]CH3OH avec LiAlH4 suivie d'étanchéité avec HI)1 ou sec chimie (réduction catalytique à [11C]CH4 suivie d'une iodure radicale avec moléculaire I2)2. [11C] CH3Je peux ensuite être converti en 11Triflate C-méthyle plus réactif ([11C]CH3OTf) en le passant sur une colonne de triflateargentée 3. La méthylation 11C est ensuite effectuée soit en bouillonnant le gaz radioactif dans une solution de précurseur non radioactif dans le solvant organique ou par l'intermédiaire de la plus élégante captive solvant "boucle" méthode4,5. Le 11C-tracer est ensuite purifié au moyen de HPLC, reformulé dans un solvant biocompatible, et passé par un filtre stérile avant d'être administré à des sujets humains. Toutes ces manipulations doivent être rapides et fiables compte tenu de la courte demi-vie du carbone-11. Cependant, l'utilisation d'un système HPLC augmente considérablement les pertes de traceur et de temps de production, nécessite souvent l'utilisation de solvants toxiques, complique l'automatisation et conduit parfois à des synthèses défaillantes. De plus, le nettoyage requis des réacteurs et de la colonne HPLC prolonge les délais entre les synthèses des lots de traceurs subséquents et augmente l'exposition du personnel aux radiations.

La radiochimie du fluor-18 (t1/2 - 109,7 min), l'autre isotope DE TEP largement utilisé, a été récemment avancée par le développement de kits à cassette s'il y a des outils qui évitent la nécessité d'une purification du HPLC. En utilisant des cartouches d'extraction en phase solide (SPE), ces kits entièrement jetables permettent la production de routine fiable de 18F-tracers, y compris [18F]FDG, [18F]FMISO, [18F]FMC et d'autres, avec une synthèse plus courte , une participation réduite du personnel et un minimum d'entretien de l'équipement. L'une des raisons pour lesquelles le carbone-11 demeure un isotope moins populaire dans l'imagerie TEP est l'absence de trousses similaires pour la production de routine de 11Traceurs C. Leur développement améliorerait considérablement la fiabilité synthétique, augmenterait les rendements radiochimiques et simplifierait l'automatisation et l'entretien préventif des modules de production.

Les kits de production actuellement disponibles tirent parti des cartouches SPE peu coûteuses et jetables au lieu des colonnes HPLC pour séparer le radiotraceur des isotopes radioactifs non réagis, des précurseurs et d'autres sous-produits radioactifs et non radioactifs. Idéalement, la réaction d'étiquetage radio se produit également sur la même cartouche ; par exemple, la [18F]fluoromethylation du diméthylaminoethanol avec gazeux [18F]CH2BrF dans la production du traceur de PET d'imagerie de cancer de la prostate [18F]fluoromethylcholine se produit sur une cartouche de résine de cation-échange 6. Bien que des procédures similaires pour la radioétiquetage de plusieurs 11Traceurs C sur cartouches aient été signalées7,8 et sont devenues particulièrement puissantes pour la radiosynthèse de [11C]choline9 et [11C]methionine10, ces exemples restent limités aux traceurs de PET oncologiques où la séparation du précurseur n'est souvent pas nécessaire. Nous avons récemment signalé le développement de «[11C]kits» pour la production de [11C]CH3I11 et 11C-méthylation ultérieures, ainsi que la synthèse solide soutenue par phase12 dans nos efforts pour simplifier la production de routine de 11Traceurs C. Ici, nous souhaitons démontrer nos progrès à l'aide de l'exemple de la radiosynthèse soutenue par phase solide de [11C]PiB, un radiotracer pour l'imagerie A qui a révolutionné le domaine de l'imagerie de la maladie d'Alzheimer (MA) lors de son développement en 2003 ( Figure 1) 13,14. Dans cette méthode, volatile [11C]CH3OTf (bp 100 oC) est passé au-dessus du précurseur 6-OH-BTA-0 déposé sur la résine d'une cartouche jetable. Pet traceur [11C]PiB est alors séparé du précurseur et des impuretés radioactives par l'élution de la cartouche avec de l'éthanol aqueuse biocompatible. De plus, nous avons automatisé cette méthode de radiosynthèse[11C]PiB à l'aide d'un module de synthèse radiochimique télécommandé et de trousses de cassettes jetables. Plus précisément, nous avons mis en œuvre cette radiosynthèse sur un module de radiochimie de 20 soupapes, équipé d'une seringue (distributeur) qui s'adapte à la seringue en plastique jetable standard de 20 ml, contrôleur de flux de gaz, pompe à vide et jauge. En raison de la simplicité de cette méthode, nous sommes confiants qu'elle peut être modifiée à la plupart des synthétiseurs automatisés disponibles dans le commerce, soit à base de cassettes ou ceux équipés de vannes fixes. Cette technique solide soutenue par phase facilite la production[11C]PiB conforme aux réglementations de bonnes pratiques de fabrication (GMP) et améliore la fiabilité de synthèse. La technique décrite ici réduit également la quantité de précurseur nécessaire à la radiosynthèse, n'utilise que des solvants biocompatibles « verts » et diminue le temps entre les lots de production consécutifs.

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Protocol

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1. Préparation des tampons et des eluents

  1. Dissoudre 2,72 g de trihydrate d'acétate de sodium dans 100 ml d'eau pour préparer une solution d'acétate de sodium de 0,2 M (solution A).
  2. Dissoudre 11,4 ml d'acide acétique glaciaire dans 1 L d'eau pour préparer une solution d'acide acétique de 0,2 M (solution B).
  3. Combinez 50 ml de solution A avec 450 ml de solution B pour préparer le tampon d'acétate au pH 3,7 (tampon 1) selon le centre de référence tampon15. Vérifier le pH du tampon à l'égard de bandes de pH ou d'un pH mètre.
  4. Mélanger 12,5 ml d'éthanol absolu avec 87,5 ml de tampon 1 pour faire une solution EtOH aqueuse de 12,5 % (laver 1) dans une bouteille de 100 ml.
  5. Mélanger 15 ml d'éthanol absolu avec 85 ml de tampon 1 pour faire une solution EtOH aqueuse de 15 % (laver 2) dans une bouteille de 100 ml.
  6. Mélanger 5 mL d'éthanol absolu avec 5 ml de tampon 1 pour faire 50% de solution EtOH aqueuse (éluence finale) et tirer 2,5 mL de cette solution dans une seringue de 10 ml.

2. Application du précurseur de la cartouche

  1. Passer 10 ml d'eau suivi de 5 ml d'acétone à travers la cartouche tC18 pour la conditionner.
  2. Sécher la cartouche avec un jet d'azote à 50 ml/min pendant 1 min.
  3. Dissoudre 2 mg du précurseur 6-OH-BTA-0 dans 1 ml d'acétone anhydre.
  4. Tenir vers le bas une seringue en verre de précision Luer-pointe 250 L, retirer 100 l de la solution précurseur et 50 l de coussin d'air sur le dessus du liquide. Retirez l'aiguille et appliquez la solution précurseur sur la cartouche tC18 de l'extrémité femelle en poussant lentement le piston tout en bas. Ne poussez pas la solution plus loin !

3. Mise en place du collecteur pour la synthèse automatisée

  1. Fixez le collecteur jetable standard de 5 ports sur le module de synthèse et assemblez-le selon la figure 2 et les étapes 3.2 - 3.5 ci-dessous.
    REMARQUE : Nous vous recommandons d'utiliser des collecteurs résistants à l'acétone (voir Tableau des matériaux).
  2. Port 1 a deux positions. Connectez l'anse horizontale au distributeur automatisé muni d'une seringue de 20 ml. Connectez l'inlet vertical à la bouteille avec lavage 1.
  3. Connectez la sortie du module qui produit [11C]CH3OTf au port 2 du collecteur.
  4. Installez la cartouche tC18 chargée de précurseur 6-OH-BTA-0 entre les ports 3 et 4.
  5. Port 5 a deux positions. Connectez la sortie horizontale à la bouteille de déchets qui doit contenir au moins 200 ml. Connectez la prise verticale au flacon stérile pour la collecte des traceurs via le filtre stérile.

4. Radiosynthèse de [11C]PiB

CAUTION : Toutes les manipulations impliquant des isotopes radioactifs doivent être effectuées dans une cellule chaude à protection de plomb par du personnel ayant une formation adéquate pour travailler avec des matières radioactives.
REMARQUE : Ce protocole ne couvre pas les détails de la production de [11C]CO2 dans le cyclotron et de sa conversion en [11C]CH3OTf utilisant le module de radiochimie. Ces procédures dépendront de l'équipement individuel du laboratoire de radiochimie et ne relèveront pas de ce protocole. Notre centre PET est équipé d'un cyclotron IBA, qui produit du carbone-11 sous forme chimique de [11C]CO2via la réaction nucléaire de 14N(p,)11C avec un mélange de gaz N2/O2 (99,5:0.5) dans le gaz et un module disponible dans le commerce pour la production de [11C]CH3I via la « méthode sèche » (réduction catalytique à [11C]CH4 suivie d'une iodure radicale). [11C] CH3OTf est produit en passant [11C]CH3I sur une colonne de triflate argenté chauffée à 175 oC à 20 ml/min.

  1. Livrer [11C]CH3OTf dans le collecteur par le port 2 et le passer à travers la cartouche tC18 chargée à 20 mL/min flux de sortie réglementé par le module [11C]CH3OTf, via les ports 3 et 4 et dans la bouteille de déchets comme indiqué sur Figure 2A.
  2. Une fois que toute la radioactivité a été transférée et piégée sur la cartouche tC18 surveillée par le détecteur de radioactivité derrière le support de la cartouche, arrêter le flux de gaz en fermant le port 2. Laisser la cartouche s'asseoir pendant 2 min pour compléter la réaction.
  3. Retirez 19 ml de solution de lavage 1 (voir l'étape 1.4) de la bouteille de 100 ml dans la seringue du distributeur par le port 1 à 100 ml/min, comme le montre la figure 2B.
  4. Distribuer 18,5 ml de solution de lavage 1 du distributeur à travers la cartouche tC18 via les ports 3 et 4 et dans la bouteille à déchets à 50 ml/min comme le montre la figure 2C. Assurez-vous l'absence de bulles d'air dans le collecteur car ils pourraient diminuer l'efficacité de séparation.
  5. Répétez les étapes 4.3 et 4.4 quatre fois, en retirant et en distribuant 18,5 ml de solution de lavage 1 à chaque fois. Le volume total de la solution de lavage 1 passée par tC18 est 92.5 ml ; cependant, il peut varier dans la gamme de 90 à 100 ml en fonction du module de synthèse particulier utilisé.
  6. Passer la ligne d'entrée sur le port 1 de laver 1 à laver 2 solution (voir l'étape 1.5).
  7. Répétez les étapes 4.3 et 4.4 trois fois, en retirant et en distribuant 18,5 mL de solution de lavage 2 à chaque fois. Le volume total de la solution de lavage 2 passée par tC18 est de 55,5 ml. Cependant, il peut varier dans la gamme de 50 à 60 ml en fonction du module de synthèse utilisé.
  8. Toggle valve 5 vers le flacon final comme indiqué sur la figure 2D. Déconnectez la ligne du distributeur et connectez-la à la seringue de 10 ml contenant 2,5 ml de la solution d'éluence finale (50 % d'EtOH aqueux, voir l'étape 1,6) et 7,5 mL d'air.
  9. En maintenant la seringue vers le bas, poussez manuellement la solution finale d'éluence (2,5 mL) suivie de l'air (7,5 ml) à travers la cartouche tC18 via les ports 3 et 4 et dans le flacon stérile pour la collecte des traceurs via le filtre stérile comme le montre la figure 2D.
  10. Débranchez la seringue vide, connectez la seringue de 10 ml contenant 10 ml de tampon de phosphate stérile (recette non incluse car elle peut varier) et poussez tout le volume à travers la cartouche tC18 dans la fiole stérile comme décrit ci-dessus (Figure 2D ). Débranchez la seringue et rincer la ligne avec 10 ml d'air à l'aide de la même seringue.
  11. Retirez 0,7 ml de la formulation finale du traceur et prélever des échantillons pour les procédures de contrôle de la qualité (0,1 ml), le test d'endotoxine bactérienne (0,1 ml) et la stérilité (0,5 ml).

5. Procédures de contrôle de la qualité

CAUTION : Chaque lot du radiotraceur doit être soumis aux procédures appropriées de contrôle de qualité (QC) avant d'être libéré au site d'imagerie de PET pour l'administration dans des sujets humains ou animaux. Les auteurs de ce manuscrit ne sont pas responsables de la conformité du radiotraceur produit dans d'autres centres avec les règlements des autorités sanitaires locales.

  1. Effectuer des procédures DE QC pré-libération, qui doivent inclure des tests pour l'identité radiochimique (RCI), la pureté radiochimique (RCP), la pureté chimique et l'activité molaire du traceur ainsi que la teneur résiduelle en solvants et le pH de la formulation.
  2. Déterminer le RCI, le RCP, la pureté chimique et l'activité molaire au moyen du système analytique HPLC équipé d'UV (surveillance à 350 nm) et de détecteurs de radioactivité, ainsi que d'une colonne en phase inversée. Déterminer les temps de rétention de 6-OH-BTA-0 et 6-OH-BTA-1 et calibrer l'instrument pour quantifier le contenu de chaque composé.
  3. Déterminer la teneur résiduelle en solvantau au moyen d'un système de chromatographie à gaz analytique équipé d'une colonne capillaire. Déterminer les temps de rétention de l'acétone et de l'éthanol et calibrer l'instrument pour quantifier la teneur de chaque solvant.
  4. Effectuez le test d'endotoxines bactériennes à l'aide d'un lecteur de cartouches équipé de cartouches appropriées.
  5. Effectuer l'analyse de stérilité de l'échantillon au moins 14 jours après la synthèse pour assurer l'absence de croissance bactérienne ou envoyer l'échantillon de stérilité à un laboratoire accrédité par l'autorité sanitaire locale.

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Results

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Pour résumer une radiosynthèse typique de [11C]PiB, gazeux [11C]CH3OTf est d'abord passé par une cartouche tC18 préchargée avec une solution de précurseur (Figure 1). La séparation du mélange de réaction est alors réalisée par l'élution successive avec des solutions d'éthanol aqueuse comme suit. Tout d'abord, 12,5% EtOH élude la majorité des non-réagis [11C]CH3OTf et 6-OH-BTA-0, puis 15% EtOH lave les imp...

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Discussion

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Malgré l'émergence récente et l'approbation par la FDA de plusieurs 18traceurs PET étiquetés F, tels que le florbetapir, le florbetaben et le flûtin, [11C]PiB demeure un traceur de référence pour l'imagerie amyloïde en raison de l'utilisation rapide du cerveau et de la faible reliure. Actuellement, ce traceur est synthétisé soit par la chimie humide16 ou en utilisant une approche "boucle sèche"4,17. Les deux ...

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Disclosures

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Les auteurs déclarent qu'ils n'ont pas d'intérêts financiers concurrents.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Cette étude a été financée en partie par une subvention de 18-05 de la Société Alzheimer du Canada (pour A. K.) et de la Fondation Cerveau Canada avec l'appui de Santé Canada. Les auteurs aimeraient remercier la Faculté de médecine de l'Université McGill, l'Institut neurologique de Montréal et le Centre d'imagerie cérébrale McConnell pour leur appui à ce travail. Nous remercions également Mme Monica Lacatus-Samoila pour son aide dans les procédures de contrôle de la qualité et les Drs Jean-Paul Soucy et Gassan Massarweh pour l'accès aux radio-isotopes et à l'installation de radiochimie.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
6-OH-BTA-0Composés biochimiques avancés ABX5101Précurseur non radioactif de [11C]PiB
6-OH-BTA-1Composés biochimiques avancés ABX5140Étalon non radioactif de [11C]PiB
Agilent 1200 Système HPLCAgilent Agilent 1200Système HPLC analytique
Éthanol absoluAlcools commerciaux432526
seringue Hamilton (luer-tip, 250 & micro ; L)HamiltonHAM80701
MZ Analytical PerfectSil 120MZ-Analysentechik GmbHMZ1440-100040Colonne HPLC analytique
Perkin Elmer Clarus 480 GC systemPerkin ElmerClarus 480Collecteur de chromotographe en
polycarbonateScintomicsACC-101Collecteur de synthèse
Restek MTX-Wax (30 m, 0,53 mm)Restek70625-273Colonne GC analytique
Module Scintomics GRP ScintomicsScintomicsGRP Unité de synthèse automatisée
Sep-Pak tC18 PlusWAT020515Cartouche d’extraction en phase solide
Collecteur résistant aux solvantsScintomicsACC-201Collecteur de synthèse
Aiguille spinaleBD405181
Stérile ligne d’extensionB. Braun8255059
Filtre stérileMilliporeSLLG013SL
Flacon stérile (20mL)HuayiSVV-20A
Eau stérileBaxterJF7623
Synthra MeIplus ResearchSynthraMeIplus Research[11C]CH3I/[11C]CH3OTf
Seringue (10 mL)BD309604
Seringue (1 mL)BD309659
Seringue (20 mL)B. Braun4617207VSeringue distributrice
Filtre d’éventMilliporeTEFG02525
Waters module

References

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