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Article de méthode

Lésion neuronale ciblée pour la déconnexion non invasive des circuits cérébraux

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DOI :

10.3791/61271

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27 septembre 2020

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1Department of Neuroscience, University of Virginia, 2Department of Radiology, Stanford University, 3Department of Neurology, University of Virginia, 4Global Internship Program, Focused Ultrasound Foundation, 5Department of Medicine, University of Virginia, 6Image Guided Therapy, 7Department of Neurosurgery, University of Virginia, 8Center for Brain, Immunology, and Glia, University of Virginia

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Le but du protocole est de fournir une méthode pour produire des lésions neuronales non invasives dans le cerveau. La méthode utilise l’échographie focalisée guidée par résonance magnétique (MRgFUS) pour ouvrir la barrière hémato-encéphalique d’une manière transitoire et focale, afin de fournir une neurotoxine circulante au parenchyme cérébral.

Résumé

L’intervention chirurgicale peut être très efficace pour traiter certains types de maladies neurologiques médicalement insolubles. Cette approche est particulièrement utile pour les troubles dans lesquels les circuits neuronaux identifiables jouent un rôle clé, tels que l’épilepsie et les troubles du mouvement. Les modalités chirurgicales actuellement disponibles, bien qu’efficaces, impliquent généralement une intervention chirurgicale invasive, qui peut entraîner des blessures chirurgicales aux tissus non ciblés. Par conséquent, il serait utile d’élargir la gamme des approches chirurgicales pour inclure une technique à la fois non invasive et neurotoxique.

Ici, une méthode est présentée pour produire des lésions neuronales focales dans le cerveau d’une manière non invasive. Cette approche utilise des ultrasons focalisés de faible intensité ainsi que des microbulles intraveineuses pour ouvrir de façon transitoire et focale la barrière hémato-encéphalique (BBB). La période d’ouverture transitoire de BBB est alors exploitée pour fournir focalement une neurotoxine systémiquement administrée à une zone ciblée de cerveau. L’acide quinolinique neurotoxine (QA) est normalement imperméable à la BBB, et est bien toléré lorsqu’il est administré intrapéritoneally ou par voie intraveineuse. Cependant, lorsque l’aq gagne un accès direct aux tissus cérébraux, il est toxique pour les neurones. Cette méthode a été utilisée chez les rats et les souris pour cibler des régions spécifiques du cerveau. Immédiatement après MRgFUS, l’ouverture réussie du BBB est confirmée à l’aide d’une imagerie t1 améliorée par contraste. Après la procédure, l’imagerie T2 montre des blessures limitées à la zone ciblée du cerveau et la perte de neurones dans la zone ciblée peut être confirmée post-mortem en utilisant des techniques histologiques. Notamment, les animaux injectés avec la solution saline plutôt que l’aq démontrent l’ouverture de la BBB, mais point ne présentent pas de blessure ou de perte neuronale. Cette méthode, appelée chirurgie guidée non invasive intracérébrale précise (PING) pourrait fournir une approche non invasive pour traiter les troubles neurologiques associés aux perturbations dans les circuits neuronaux.

Introduction

Le but de cette méthode est de fournir un moyen de produire des lésions neuronales non invasives dans une région ciblée du cerveau. La raison d’être du développement d’une telle approche est de déconnecter les circuits neuronaux contribuant aux troubles neurologiques. Par exemple, la chirurgie peut être très efficace dans le traitement de certains troubles neurologiques médicalement insolubles, tels que l’épilepsie pharmacorésistante (DRE)1. Cependant, chacune des modalités chirurgicales disponibles possèdent des limitations en termes de production de dommages collatéraux indésirables au cerveau. La chirurgie résécrétive traditionnelle peut être très invasive avec le risque de saignement, d’infection, de caillots sanguins, d’accident vasculaire cérébral, de convulsions, d’enflure du cerveau et de lésions nerveuses2. Les alternatives à la chirurgie résécrétive qui sont mini-invasives ou non-invasives incluent la thérapie thermique interstitielle au laser et la radiochirurgie, qui se sont également avérées efficaces dans la suppression des saisies dans DRE. Plus récemment, les lésions thermiques produites par l’ultrason focalisé de haute intensité (HIFU) se sont montrées prometteuses en réduisant des saisies. HIFU est non invasif; cependant, sa fenêtre de traitement est actuellement limitée à des zones plus centrales du cerveau en raison du risque de lésion thermique aux tissus non ciblés situés à proximité du crâne. Malgré ces limitations, les avantages de la chirurgie l’emportent souvent sur les risques potentiels. Par exemple, bien que la chirurgie pour DRE peut produire des dommages collatéraux de cerveau, ses effets salutaires dans la suppression des saisies et l’amélioration de la qualité de vie l’emportent généralement sur les risques chirurgicaux.

La méthode décrite ici, Precise Intracerebral Non-invasive Guided surgery (PING), a été développée dans le but de déconnecter les circuits neuronaux, tout en limitant les dommages collatéraux du cerveau. La méthode utilise une échographie focalisée de faible intensité combinée à l’injection intraveineuse de microbulles pour ouvrir le BBB, afin de délivrer une neurotoxine. Cette approche ne produit pas de lésions thermiques au cerveau3,,4,,5,6,7, et la période d’ouverture BBB peut être exploitée pour fournir des composés imperméables BBB au parenchyme cérébral. L’ouverture du BBB est transitoire et peut être produite de manière ciblée à l’aide de conseils d’imagerie par résonance magnétique. Dans nos études, la période d’ouverture BBB a été utilisé pour fournir une neurotoxine circulante à une zone ciblée du parenchyme cérébral chez les rats et les souris8,9. L’acide quinolinique est une neurotoxine qui est bien tolérée lorsqu’elle est administrée par voie intraveineuse10, intraartérialement10, ou intrapéritoneally8,9,11. L’absence de toxicité de l’AQ est due à sa faible perméabilité BBB, qui a été signalé à être négligeable10. En revanche, l’injection directe de QA dans le parenchyme cérébral produit des lésions neuronales qui épargnent les axones voisins12,13. Ainsi, lorsque l’AQ circulant gagne l’accès au parenchyme cérébral dans la zone ciblée de l’ouverture BBB, la mort neuronale est produite8,9. La méthode actuelle produit ainsi une perte neuronale focale d’une manière précisément ciblée et non invasive.

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Protocole

Toutes les méthodes décrites ici ont été approuvées par le Comité des soins et de l’utilisation des animaux de l’Université de Virginie.

1. Préparation des réactifs

  1. Le jour de la chirurgie, préparer 6,0 mL d’acide quinolinique injectable (QA). Dissoudre 450 mg d’AQ dans 4,0 mL de 1,0 N NaOH. Ajouter 0,6 mL de 10x PBS, pH à 7,4, et porter à un volume final de 6,0 mL avec dH2O. Filtrer à travers 0,22 μm filtre à seringues. La solution est stable pendant 2 semaines à 4 °C.
  2. Préparer une dispersion aqueuse de microbulles dans la solution saline normale par sonication de sonde à partir de gaz décafluorobutane et stabiliser avec la coquille monocouche de stéarate DSPC/PEG12.
  3. Taille microbulles par flottaison à la gravité normale. Déterminer la concentration et la taille des microbulles par électrozone à l’aide du compteur Multisizer III. La concentration et la distribution de la taille des microbulles doivent être respectivement de 6 x10 8/mL et d’environ 2 μm (diamètre moyen des particules). Les plus grandes bulles sont enlevées par exclusion/séparation de flottaison.
  4. Sinon, achetez des microbulles disponibles dans le commerce.

2. Préparation des animaux

  1. Acclimater l’animal (rat ou souris) pendant 3 jours après l’accouchement. Les expériences décrites ici ont utilisé des rats Sprague-Dawley (5–6 semaines) ou des rats stérotopia structuraux internes télencéphaliques (colonie locale).
  2. Loger les animaux sous une lumière de 12 heures : cycle sombre de 12 heures.
  3. Enregistrez le poids des animaux. Cette information est importante tout au long de la procédure.
  4. Obtenez des images MR pondérées en T2 la veille de la procédure FUS afin d’établir des images de base préopératoires. Utilisez les paramètres suivants pour l’imagerie T2 : temps de répétition/temps d’écho [TR/TE] =3 000/138 millisecondes, 3 moyennes, champ de vision=29 x 45 mm2, taille de la matrice = 125 x 192, épaisseur des tranches = 0,23 mm.
  5. Anesthésier l’animal avec de l’isoflurane (induction de 4%, 2% d’entretien). Confirmer une profondeur adéquate de l’anesthésie à l’aide d’une pincée d’orteil. Appliquer une pommade ophtalmique sur les yeux.
  6. Raser le cuir chevelu de l’animal et enlever les cheveux restants avec de la crème dépilatoire.
  7. Utilisez un cathéter de veine de queue pour l’infusion de microbulles, d’agent de contraste et d’aq. Les cathéters se composent d’une longueur de tube PE10 équipé d’une aiguille de 30 G x 1/2 pouce. Laissez une seringue de 1 mL avec la solution saline héparinisée en ligne, à enlever et à réattacher lorsque la ligne est utilisée pour les perfusions.

3. Procédures d’IRM et de PING

  1. Effectuer l’IRM sur une unité MR de 7 T avec une résistance au gradient de 600 mT/m/ms (figure 1 et figure 2). Effectuer des acquisitions d’IRM à l’aide d’une bobine de surface incorporée dans le système FUS.
    REMARQUE : Le système FUS utilisé pour les expériences comprend trois parties : (i) le système de sonication est un réseau annulaire pré-focalisé compatible avec le MR, transducteur de 1,5 MHz (rayon sphérique = 20 mm ± 2 mm, diamètre actif = 25 mm (f-nombre = 0,8), avec une efficacité électrique-acoustique de 80 %, qui est relié à un générateur de réseau et à un système d’alimentation électrique; ii) une étape de positionnement motorisé compatible MR pour déplacer le transducteur dans la direction antérieure-postérieure et la direction médio-latérale; iii) un poste de travail Thermoguide pour contrôler la livraison de la sonication, y compris la mise au point électronique par la modulation de phase pour ajuster la profondeur focale (figure 2).
  2. Placez l’animal anesthésié sur l’ensemble de traîneau à bobines (figure 1) du système FUS compatible MR en position couchée. Immobiliser l’animal à l’aide de la barre d’incisive et des barres d’oreille incorporées dans le berceau du traîneau.
  3. Appliquer du gel acoustique sur le cuir chevelu mouillé à l’eau; s’assurer qu’il n’y a pas de bulles, placer la barrière membranaire de la partie circulatoire de l’eau de l’assemblage du transducteur au-dessus du crâne de l’animal, et abaisser l’assemblage du transducteur autant que possible dans une orientation planaire parallèle par rapport à la plaque du crâne. Placez fermement le diaphragme du transducteur contre le cuir chevelu rasé de l’animal directement sur la plaque du crâne.
  4. Attachez un capteur pneumatique au corps avec du ruban adhésif chirurgical, pour surveiller la respiration. Placez le capteur pneumatique sur la cage thoracique inférieure gauche.
  5. Déplacer l’ensemble du bras FUS avec la bobine, le traîneau et l’animal dans l’unité d’IRM 7T (figure 1).
  6. Exécuter une séquence t2-scout pour déterminer la position physique générale de l’assemblage du transducteur par rapport à la tête de l’animal, et faire des ajustements mécaniques si nécessaire (Figure 2). Les paramètres de l’imagerie T2 sont : temps de répétition/temps d’écho [TR/TE] = 3 000/138 millisecondes, 3 moyennes, champ de vision = 29 x 45 mm2, taille de la matrice = 125 x 192, épaisseur des tranches = 0,23 mm. La thermométrie n’est généralement pas utilisée dans ce protocole.
  7. Obtenez des images T2 pour affiner le positionnement du transducteur. Précisément, définissez l’emplacement du transducteur et spécifiez le point focal(s) de sonication à l’aide de la fonction de ciblage du logiciel. Les paramètres de l’imagerie T2 sont : temps de répétition/temps d’écho [TR/TE] = 3 000/138 millisecondes, 3 moyennes, champ de vision = 29 x 45 mm2, taille de la matrice = 125 x 192, épaisseur des tranches = 0,23 mm.
  8. Juste avant la sonication, injectez 300 μL/kg de microbulles14 via la veine de la queue.
  9. Utilisez un transducteur de 1,5 MHz pour produire des sonications (paquet d’ondes de 30 ms, cycle de service de 3 %, fréquence de répétition de 1 Hz, durée/sonication de 240 s.
  10. Immédiatement après la sonication, injectez l’agent de contraste de gadodiamide par l’intermédiaire de la veine de queue, puis effectuez des balayages de contraste t1-weighted pour confirmer l’ouverture du BBB et la précision du ciblage. Les paramètres de l’imagerie pondérée en T1 : TR/TE = 900/12 millisecondes, 2 moyennes, champ de vision = 24 x 30 mm2, taille de la matrice = 208 x 256, épaisseur des tranches = 0,7 mm. En règle générale, une seule analyse T1 est effectuée.
  11. Retirez le bras FUS et le traîneau de l’IRM, et placez l’animal sur un coussin chauffant réglé à 40 °C, tout en maintenant 2% d’anesthésie isoflurane.
  12. À partir de 30 min après la sonication, utilisez une pompe à seringues pour infuser l’aq (solution de stock de 75 mg/mL) via la veine de la queue pendant 1 h à un taux de 16,8 μL/min pour obtenir une dose finale de 225 mg/kg (q.s. à 1,0 mL saline).
  13. Lorsque l’infusion est terminée, interrompre l’anesthésie, en gardant l’animal sur un coussin chauffant jusqu’à l’alerte. Placez l’animal dans une cage et effectuez des contrôles de routine pour son activité toutes les 15 minutes, pendant plusieurs heures après la procédure.
  14. Renvoyez l’animal au vivarium et vérifiez tous les 6 h pour le premier jour pour la détresse ou l’activité irrégulière.
  15. Un jour après la sonication, effectuez l’imagerie MR pondérée T2 pour évaluer les dommages dans le domaine de la sonication. Les paramètres de l’imagerie T2 : temps de répétition/temps d’écho [TR/TE] = 3 000/138 millisecondes, 3 moyennes, champ de vision = 29 x 45 mm2, taille de la matrice = 125 x 192, épaisseur des tranches = 0,23 mm. Les images sont évaluées pour les zones d’hyperintensité afin d’identifier les lésions tissulaires possibles/œdème.

4. Analyse post-mortem de la perte neuronale

  1. Prévoyez une période de survie post-sonication de 4 à 5 jours pour évaluer la perte neuronale avec l’histocherie fluoro-jade.
  2. Anesthésiez profondément l’animal avec de l’isoflurane et euthanasiez par perfusion intracardique avec un tampon de phosphate de 0,1 M (pH 7,4), suivi de 4 % de paraformaldéhyde dans le tampon de phosphate.
  3. Retirez le cerveau du crâne et post-fixez pendant 2 jours dans 4% de paraformaldéhyde.
  4. Plongez le cerveau dans 30% de saccharose pour la cryoprotection, et coupez des sections à une épaisseur de 20 à 30 μm avec un cryostat.
  5. Monter les sections cryostat sur des toboggans gélatineux et sécher à l’air pendant la nuit.
  6. Réhydrater les lames dans l’eau distillée, puis se déshydrater dans des éthanols classés ascendants. Après déshydratation, réhydrater les lames dans les éthanols classés descendants.
  7. Transférer les lames vers une solution de permanganate de potassium à 0,06 % pendant 15 min sur un shaker orbital.
  8. Rincer les lames pendant 1 min dans de l’eau distillée et transférer vers une solution de 0,001% de fluoro-jade B dans 0,1% d’acide acétique. Incuber sous une douce agitation pendant 30 min à température ambiante. Rincer les lames trois fois pendant 1 min dans de l’eau distillée.
  9. Sécher les diapositives sur un chauffe-diapositives, équilibrer en xylènes pendant 3 min, et couvre-le à l’aide de supports de montage DPX.

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Résultats

Cette section décrit l’effet de PING sur les neurones situés dans une dysplasie néocorticale. Les dysplasies tissulaires sont une caractéristique commune dans le cerveau des patients atteints d’épilepsie pharmacorésistante, et l’ablation chirurgicale des dysplasies convulsive-géniques peut fournir un excellent contrôle des crises15. Définir l’effet de PING sur le tissu cérébral dysplasique est donc une priorité importante. Un modèle de rat de la dysplasie corticale génétique, le rat tish, a été ch...

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Discussion

La méthode PING est conçue pour produire des lésions neuronales non invasives et ciblées. La méthode dérive d’une base forte et croissante de la recherche dans le domaine de l’échographie ciblée3,4,5,6,7. La capacité de fournir un accès focal à des zones spécifiques du parenchyme cérébral par l’ouverture transitoire de la BBB a créé une avenue pour fournir une...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à révéler.

Remerciements

Les auteurs reconnaissent René Jack Roy pour son excellent soutien technique dans le domaine de l’IRM. Ces travaux ont été soutenus par les National Institutes of Health (R01 NS102194 à KSL et R01 CA217953-01 à MW), le Chester Fund (KSL), et la Focused Ultrasound Foundation (KSL et JW).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Système d’IRM 7T-ClinScanBruker Biospin, Ettinglen, AllemagneAcquisition d’images MR
Gel acoustiqueLitho CLEAR11-601Gel de transmission acoustique à haute viscosité
Montage DPX Microscopie électronique moyenneSciences13512Couverture en verre à base de résine
Mountant Fluoro-Jade BEDM MilliporeAG310Coloration à haute affinité pour Neurones dégénérants
Fluovac Anesthésique adsorbeurHarvard Apparatus34-0388Anesthésie organique Scavenger
FUS System ImageGuided Therapy, Pessac, FranceLabFUSMR Compatible Small Animal Focused Ultrasound System
GadodiamideGE Healthcare AS, Oslo, NorvègeOmniscanMR Agent de contraste
HéparineSAGENTNDC2502140010Anticoagulant
Aiguille hypodermique 30G x 1/2Becton-Dickinson26027Cathétérisme de la veine caudale
Seringue à insuline 28G1/2 (1ml)EXEL26027Administration de injectables à la veine terminale Cathéter
Atomiseur isofluoraneSurgiVetVCT302Administration d’anesthésie
IsofluraneHenry ScheinNDC1169567762Anesthésie
KMnORéactif 223468 Sigmade coloration au fluoro-jade B
Produit en interne : A. Klibanov305106Agent perturbateur de la barrière hémato-encéphalique
Microbulles (source commerciale)Lantheus Medical Imaging, North Billerica, MAMicrobulles DefinityAgent perturbateur de la barrière hémato-encéphalique
Surveillance et Système de porteSmall Animal InstrumentsModèle 1030Surveillance de la respiration
Multisizer 3 Compteur CoulterBeckman-Coulter, Hialeah, FLMultisizer 3Utilisé pour déterminer la taille moyenne des microbulles
Optixcare EYE LUBECLC MEDICA, Ontario, Canada11611Cornéen Protectant-Eye Lube
PE10 tubeBecton-Dickinson427401Cathéter de veine de queue Composant
Acide quinoliniqueSanta Cruz Biotechnology, Dallas, TXCAS 89-00-9Neurotoxine
Rats Sprague-DawleyTaconic BiosciencesSD-MRat Modèle
Pompe à seringueCarnegie MedicinCMA 100Administration contrôlée d’acide quinolinique
Thermoguide LogicielThérapie guidée par image, Pessac, FranceThermoguideDrives Lab FUS System
Tish RatsColonieRat Modèle
Veet Crème dépilatoireReckitt BenckiserÉpilation du cuir chevelu Cheveux
utilisé dans les microbulles interne

Références

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