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Insuffisance cardiaque d’infarctus post-myocardique dans le modèle d’occlusion coronaire/reperfusion à poitrine fermée chez les minipigs de Göttingen et les porcs landrace

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DOI :

10.3791/61901

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17 avril 2021

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1Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Semmelweis University, 2Pharmahungary Group, 3Diagnostic, Radiation Oncology, Research and Teaching Center, Moritz Kaposi Somogy County Teaching Hospital, 4Faculty of Agricultural and Environmental Sciences, Kaposvar University, 5Heart and Vascular Center, Semmelweis University, 6Quark Pharmaceuticals, Inc, 7Heart Institute, Medical School, University of Pécs

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

L’objectif global de l’étude actuelle est de présenter les techniques d’induction de l’infarctus du myocarde (MI) et de l’insuffisance cardiaque de l’infarctus post-myocardique (post-MI HF) chez les minipigs Göttingen adultes à poitrine fermée et la caractérisation du modèle post-MI HF chez les minipigs de Göttingen par rapport aux porcs Landrace.

Résumé

Le développement de l’insuffisance cardiaque est le prédicteur le plus puissant de la mortalité à long terme chez les patients survivant à l’infarctus aigu du myocarde (MI). Il y a un besoin clinique non satisfait pour la prévention et la thérapie de l’insuffisance cardiaque post-myocardique d’infarctus (post-MI HF). Les modèles porcins cliniquement pertinents du HF post-MI sont des conditions préalables pour des études finales de preuve de concept avant d’entrer dans des essais cliniques dans le développement de médicaments et de dispositifs médicaux.

Ici, nous avons cherché à caractériser un modèle porcin à poitrine fermée de post-MI HF chez les minipigs adultes de Göttingen avec un suivi à long terme, y compris l’imagerie par résonance magnétique cardiaque en série (IMC) et de le comparer avec le modèle de porc Landrace couramment utilisé.

Mi a été induit par occlusion intraluminale de ballon de l’artère coronaire descendante antérieure gauche pendant 120 min dans les minipigs de Göttingen et pendant 90 min dans les porcs de Landrace, suivi de la reperfusion. L’IRMC a été effectué pour évaluer la morphologie cardiaque et la fonction à la ligne de base dans les deux races et à 3 et 6 mois chez les minipigs de Göttingen et à 2 mois chez les porcs Landrace, respectivement.

La taille des cicatrices était comparable chez les deux races, mais l’IM n’a entraîné une diminution significative de la fraction ventriculaire gauche d’éjection (LVEF) que chez les minipigs de Göttingen, tandis que les porcs Landrace n’ont pas montré de réduction du LVEF. La fraction d’éjection ventriculaire droite (RV) a augmenté dans les deux races en dépit des tailles négligeables de cicatrice de RV. Contrairement à l’augmentation significative de la masse ventriculaire gauche de fin-diastolique (LVED) chez les porcs de Landrace à 2 mois, les minipigs de Göttingen ont montré une légère augmentation de la masse de LVED seulement à 6 mois.

En résumé, il s’agit de la première caractérisation du HF post-MI chez les minipigs de Göttingen par rapport aux porcs Landrace, montrant que le modèle minipig de Göttingen reflète des paramètres post-MI HF comparables à la pathologie humaine. Nous concluons que le modèle de minipig de Göttingen est supérieur au modèle de porc de Landrace pour étudier le développement du HF post-MI.

Introduction

En dépit de la mortalité décroissante de l’infarctus aigu de myocarde (MI), l’incidence de l’insuffisance cardiaque post-myocardique d’infarctus (post-MI HF) n’a pas changé au fildu temps 1. L’insuffisance cardiaque (HF) est l’un des prédicteurs les plus puissants de la mort chez les patients mi2. À ce jour, la thérapie de reperfusion est la seule option de traitement disponible pour limiter la taille de l’infarctus du myocarde et pour réduire le risque d’une HF3ultérieure ,4,5. Hf et d’autres complications peuvent se produire à la suite d’une blessure de reperfusion; par conséquent, il y a toujours un besoin non satisfait pour le développement des thérapies cardioprotective au-delà de la reperfusionopportune 6,7,8. De nombreuses thérapies cardioprotectrices efficaces même chez les grands modèles animaux ont été décrites, mais seul le conditionnement ischémique à distance (RIC) a semblé améliorer les résultats cliniques du HF post-MI dans un petit essai clinique9. Toutefois, ce résultat encourageant sur l’efficacité du RIC a été remis en question dans un essai contrôlé randomisé à un seul aveugle (CONDI-2/ERIC-PPCI) réalisé dans 33 centres à travers l’Europe chez des patients stemi, où le RIC n’a pas réussi à améliorer les résultatscliniques 10. Les raisons potentielles de l’échec de la traduction des données précliniques pourraient être l’utilisation de modèles animaux post-MI HF sous-optimaux avec une faible pertinenceclinique 11.

La morphologie cardiovasculaire (patho)morphologie et (patho)physiologie des modèles de porcs ressemblent à des conditions humaines; ainsi, il est employé et accepté couramment dans la recherchecardio-vasculaire translationnelle 12,13,14. Les races porcines utilisées dans la recherche cardiovasculaire appartiennent à la très diversifiée espèce de porc domestique (Sus scrofa domestica) qui comprend les porcs dont la taille, l’apparence et le fondgénétique varient 15,16. Bien que l’après-MI HF ait fait l’objet de recherches approfondies chez les porcs, aucune étude n’a été publiée dans le but de caractériser et de comparer l’effet de l’IM sur les résultats de l’HF post-MI chez les porcs Landrace et les minipigs de Göttingen. Le taux de croissance intensif des porcs Landrace peut affecter les résultats morphofonctionnels cardiaques; toutefois, les minipigs de Göttingen dont les modèles de croissance sont limités peuvent surmonter ces préoccupations et servir de modèle réalisable pour le suivi à long terme de l’évaluation de l’HF post-MI. En outre, une ligne directrice sur la pertinence de la rigueur et de la reproductibilité dans les études précliniques sur la cardioprotection recommande l’utilisation de l’imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRMC) comme modèle cliniquement pertinent pour la mesure de la fonction ventriculaire chez lesporcs 12.

Pour analyser l’intérêt scientifique pour le post-MI HF chez les porcs, nous avons effectué des recherches documentaires sur PubMed à l’aide de la chaîne de recherche suivante: « (porc ou porc ou porc ou sus-scrofa OU minipig OU mini-cochon OU miniature-porc OU miniature-porcin) ET (infarctus* OU ischémique* OU ischémique* OU reperfus*) ET (coeur OU cardi* OU myocarde*) ET (LAD OU gauche-antérieur* OU LCX OU gauche-circ RCA) ET (insuffisance cardiaque OU lvef OU éjection-fraction OU taille infarctus ou taille infarctus) " et a constaté que les modèles porcins d’ischémie cardiaque/reperfusion sont fréquemment utilisés pour étudier l’IM et post-MI HF, mais seulement 17% (71 articles sur 425) des études ont impliqué des minipigs et 7% (30 sur 425 articles) ont utilisé des minipigs de Göttingen. Seulement environ 1 % (5 sur 425) des études utilisaient des minipigs de Göttingen et des protocoles cliniquement pertinents avec un suivi à long terme (1 à 9 mois de reperfusion) et l’IRMC pour analyser la fonction cardiaque. Le petit nombre d’études cliniquement pertinentes met en évidence l’écart translationnel entre la recherche fondamentale et les essais cliniques. Par conséquent, une caractérisation complète des modèles post-MI HF à poitrine fermée chez les minipigs de Göttingen et les porcs Landrace avec une évaluation répétée de la fonction ventriculaire gauche et droite et de l’anatomie à l’aide de l’IMC pendant le suivi à long terme est nécessaire. Ici, nous voulions nous concentrer sur la faisabilité technique et la pertinence clinique de deux modèles post-MI HF pour décrire des protocoles expérimentaux normalisés et reproductibles pour les études post-MI HF qui peuvent être utilisées pour évaluer les médicaments cardioprotecteurs et/ou les thérapies par dispositifs médicaux.

La présente étude est la première de la littérature à caractériser un modèle cliniquement pertinent de post-MI HF à l’aide de minipigs adultes de Göttingen et à comparer les paramètres fonctionnels ventriculaires morphologiques et cardiaques gauche et droit avec ceux des porcs landrace adolescents.

Protocole

13 minipigs femelles Göttingen en bonne santé et sexuellement matures (âgés de 12 à 14 mois) et 10 porcs landrace femelles femelles en bonne santé et sexuellement immatures (âgés de 2 à 3 mois) ont été logés dans des stalles de porc conformes aux recommandations de taille du plus récent Guide pour le soin et l’utilisation des animaux de laboratoire DHEW et les directives de l’UE 63/2010. Les animaux n’ont pas été stérilés. La température des chambres des animaux a été contrôlée, et les animaux ont été maintenus à un cycle clair/foncé de 12 heures et sans vermine. L’alimentation ad libitum conduit à un gain de poids excessif chez les minipigs de Göttingen et les porcs Landrace, par conséquent, les porcs des deux races ont été nourris avec un régime alimentaire restreint. Les minipigs de Göttingen ont été mis sur un régime restreint dès leur arrivée à l’installation animale et pendant toute la durée de l’étude. Special Diet Services porc chow 180-220 g/ repas / animal a été donné deux fois par jour selon « Prendre bien soin de Ellegaard Göttingen Minipigs » directive (date de révision: 13 Mars, 2013) dans les 2 premiers jours. Entre le jour 3 et 12 animaux ont été nourris 50% Special Diet Services porc chow et 50% régime minipig entretien. Du jour 14 jusqu’à la fin de l’étude, les animaux ont été nourris d’un régime minipig d’entretien. Les porcs landrace ont reçu le chow de truie enceinte, 1.5% du poids corporel donné deux fois par jour selon pic sevré pour finir manuel 2008 et 2013. Tous les animaux ont reçu de la nourriture distribuée individuellement et l’apport alimentaire a été surveillé afin d’éviter la concurrence pour le chow. Les animaux ayant des difficultés d’alimentation ont été nourris individuellement avec l’aide du personnel soignant. Tous les animaux ont reçu de l’eau du robinet ad libitum. Le protocole expérimental de l’après-MI HF chez les minipigs de Göttingen et chez les porcs Landrace est indiqué dans la figure 1.

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Figure 1. Protocole expérimental pour l’insuffisance cardiaque induite par l’infarctus post-myocarde chez les porcs Landrace et les minipigs de Göttingen. IMC - imagerie par résonance magnétique cardiaque. S’il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

1. IMC de base

  1. Retirer la nourriture des animaux au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie, mais sécuriser l’accès à l’eau pour prévenir la déshydratation.
  2. anesthésie
    1. Induire une anesthésie des animaux avec hydrochlorure de kétamine (12 mg/kg), xylazine (1 mg/kg) et atropine (0,04 mg/kg) comme injection intramusculaire dans la région du cou.
    2. Mesurer le poids corporel et la longueur des animaux. Le calcul des formules de surface du corps (BSA) a été décrit par Itok et coll. pour les minipigs de Göttingen (BSA [m2]= (7,98 × BW [kg]2/3)/100)17 et par Swindle et coll. pour les porcs Landrace (BSA [m2]= (7,34 × BW [kg]0,656)/100)18.
    3. Animaux intubés, maintenir l’anesthésie avec l’isoflurane (2% d’isoflurane, 2 L/min d’oxygène). La taille du tube entéracheal dépend des caractéristiques anatomiques individuelles de chaque animal et varie entre 6,0 et 7,5 mm.
    4. Cannulate la veine d’oreille avec l’aiguille de 18 G et l’administration de début de 5% de glucose dans la solution de Ringer (1 L/heure).
  3. IMC
    1. Transférer l’animal à l’installation de l’IRMC et administrer 0,4 à 0,5 mg/kg d’atracurium besylate i.v.. Le besylate d’atracurium est un relaxant musculaire squelettique non dépolarisant qui est utilisé pour éviter les artefacts respiratoires pendant les mesures de l’IRMC. Démarrez la ventilation à pression positive (fréquence de 16/min, volume de 350 mL, pression positive de 25-30 mmHg).
    2. Placez les animaux dans la position de supination. Placez des bobines flexibles sur la poitrine et des bobines à 32 canaux sont placées dans le lit cmri. Effectuer une IRM cardiaque non contrastée à l’aide d’un scanner de 1,5 T, à l’aide d’une bobine de réseau progressive et d’un système d’électrocardiogramme vectoriel (ECG) pour évaluer la fonction cardiaque et la morphologie (fraction d’éjection (EF), la sortie cardiaque (CO), les dimensions de la chambre et des murs). Obtenez des images d’IRM cinétiques à l’aide d’une technique d’IRM sans précession à l’ÉTAT stable et à l’état stable rétrospectivement dans des vues à axe court et à long axe du cœur utilisant un temps d’écho de 1,2 ms, un temps de répétition de 40 ms, un angle de retournement de 50 degrés, un champ de vision de 300 mm, une épaisseur de tranche de 8 mm et au moins une matrice d’image de 256 x 256.
    3. Quantifier les volumes ventriculaires gauche et droit (LVSV et RVEDV) et les volumes systoliques finaux (LVESV et RVESV), les volumes de course (LVSV et RVSV), les EF-s (LVEF et RVEF) et les masses par planimétrie manuelle des images cine à axe court (masse LVED) et fin-systoliques (masse RVED). Quantifier le volume auriculaire laissé par des tracés sur les images ciné de deux et quatre chambre. Corrigez les volumes auriculaires gauches à BSA pour obtenir le volume auriculaire laissé indexé à la surface du corps (LAVi). Évaluer la présence d’œdème pulmonaire sur les images du localisateur.
    4. Pour le calcul de l’indice cardiaque (IC) utiliser BSA et la sortie cardiaque.
    5. Mettre fin à l’anesthésie par retrait de l’isoflurane. Lorsque la respiration spontanée revient, extuber l’animal, enlever la canule i.v. et la retourner dans sa cage.

2. Prémédication, accès vasculaire et occlusion coronaire

  1. Prémédication
    1. Un jour avant la procédure chirurgicale administrer 500 mg d’acide salicylique d’acétyl et 300 mg de clopidogrel par voie orale.
    2. Appliquer l’analgésie (meloxicam 0,4 mg/kg de poids corporel) et le cocktail antibiotique (benzylpenicilline-procain (24,8 mg/mL), benzylpenicilline-benzatine (83.. 6 mg/mL), dihidrostreptomycine-sulfate (156,3 mg/mL), 3 mL/50 kg de poids corporel) par injections intramusculaires le jour de l’occlusion coronaire.
    3. Répétez les étapes décrites dans les sections 1.2.1-1.2.4.
    4. Utilisez la canule de veine d’oreille pour le remplacement de fluide et l’administration de drogue. Administrer 1 g de sulfate de magnésium tout au long de l’intervention par veine d’oreille toutes les 30 minutes pour prévenir la tachycardie ventriculaire (VT) et la fibrillation ventriculaire (VF).
  2. Accès vasculaire
    1. Placez l’animal sur la table d’opération, fixez les membres et appliquez des quartiers pour immobiliser l’animal en position de supination.
    2. Désinfecter le site chirurgical avec de la povidone-iode. Le site chirurgical est autour du pli de peau entre le gracilis et le muscle de sartorius.
    3. Retirer les cheveux sur le site chirurgical avec un rasoir.
    4. Placer les électrodes ECG de surface dans le triangle d’Einthoven. Ce triangle est formé par les deux membres antérieurs et le membre postérieur gauche et les électrodes sont placées sur les membres.
    5. Démarrez la ventilation à pression positive (fréquence de 16/min, volume de 350 mL, pression positive de 25-30 mmHg).
    6. Isoler la zone chirurgicale désinfectée avec un drapé chirurgical.
    7. Approchez la région fémorale telle que décrite en détail par K. S. Ettrup et coll.19. En bref, faire une incision longitudinale à la peau entre les muscles gracilis et sartorius. Séparez le tissu sous-cutané et le fascia. Isoler l’artère fémorale et mettre deux sutures chirurgicales en dessous pour contrôler l’hémorragie.
    8. Percer et cannuler l’artère fémorale avec un introduitur 6F-ACT en utilisant la technique Seldinger20,21.
    9. Fixer la gaine à la peau.
    10. Utilisez l’artère pour l’échantillonnage sanguin pour d’autres analyses biochimiques.
    11. Administrer 5000 héparine UI par l’intermédiaire de la gaine fémorale pour assurer une anticoagulation adéquate et prévenir la thrombose pendant l’intervention chirurgicale. Lireministre 2500 UI heparin toutes les 60 min tout au long de la procédure. Les animaux ont reçu environ 370-440 UI/kg d’héparine pendant toute l’intervention.
    12. Fixez un capteur de pression au vaisseau fémoral pour surveiller la pression artérielle tout au long de l’intervention chirurgicale.
    13. Pour l’étalonnage de la pression placer le système d’enregistrement de pression sur le niveau du cœur de chaque animal. Après avoir enlevé les bulles d’air, l’étalonnage à pression zéro est effectué lorsque le robinet d’arrêt à trois voies est ouvert à la direction de l’air libre.
  3. Occlusion coronaire, reperfusion et administration intracoronary de drogue
    1. Notez que cette intervention ne doit être effectuée que par un cardiologue interventionnel formé. À travers la gaine fémorale, introduisez et avancez le fil conducteur vers l’arc aortique et introduisez le cathéter de guidage 5F sur le fil de guidage. Tout d’abord, faire avancer le guidewire pour approcher la racine aortique atraumatically. Effectuez une intubation profonde par un cathéter de guidage mince de 5F pour éviter une obstruction significative du flux sanguin.
    2. Placez le fluoroscope en position antétero-postérieure.
    3. Assurez-vous qu’il n’y a pas de thrombus ou de bulle d’air dans le cathéter avec l’aspiration d’au moins 5 mL de sang, le volume du cathéter, avec la seringue reliée au cathéter.
    4. Relier la partie externe du cathéter à une seringue remplie d’agent radiocontraire (iobitridol 1,1 mL/50 kg de poids corporel).
    5. Faites en sorte que la seringue soit maintenue surélevée pour empêcher l’infusion de bulles d’air dans l’artère coronaire.
    6. Pour effectuer l’angiographie de ligne de base, intuber séparément et remplir avec l’agent de contraste sélectivement l’ostia de l’artère coronaire droite et de l’artère coronaire principale gauche. Pour plus de détails techniques, consultez les manuels de cathétérisme20,21.
    7. Effectuer BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Myocardial Jeopardy Index) score après l’angiographie de base. Un score à toutes les artères terminales (partie terminale de la descente antérieure gauche, circonflexe gauche, et artère coronaire droite, ainsi que le ramus, diagonales, marginaux obtus, descente postérieure et branches postérieures) est attribué en fonction de leur longueur et calibre selon des critèresspécifiques 22,23. Une valeur de 0 représente une taille de navire presque insignifiante. En revanche, une valeur de 3 définit une artère de grande taille d’une longueur des deux tiers de la distance entre la base et l’apex cardiaque. Ne prenez pas en compte les marginaux ventriculaires droit et les branches septales descendantes postérieures de l’artère.
      1. Calculer le score bari final (% du ventricule gauche à risque) en divisant la valeur totale de l’artère liée à l’infarctus par les valeurs totales de toutes les artères (figure 2A-D) fournissant le LV. Choisissez le site d’occlusion sur l’artère coronaire descendante antérieure gauche (LAD) pour atteindre approximativement 25-30% myocarde à risque tel qu’évalué par bari notation.
    8. Insérez le fil de guidage percutané de l’angioplastie coronaire transluminale (PTCA) à travers le cathéter de guidage. Placez-le distally au site prévu de l’occlusion sous la conduite fluoroscopique, et vérifiez l’angiographie pour des complications potentielles (par exemple, dissection coronaire, perforation).
    9. Déterminer par estimation visuelle la taille optimale du ballon en fonction du diamètre de l’artère coronaire.
    10. Placez le cathéter ballon (diamètre du ballon de 2,5 mm et longueur du ballon de 12 mm) sur le fil de guideur PTCA et avancez-le à la position prévue.
    11. Remplissez le ballon d’agent de contraste et vérifiez la position du cathéter ballon par angiographie.
    12. Gonflez le ballon sous la pression nominale (7-9 atmosphères) du ballon pour développer le contact doux entre le mur latéral du ballon et la surface du navire. Le toucher souple est défini comme l’interaction du mur latéral du ballon qui est suffisante pour occluser le navire sans causer de blessures à la paroi du navire.
    13. Confirmer l’occlusion (TIMI 0) par angiographie en visualisant l’arrêt du flux de contraste. Maintenez en place le fil de guidage et le ballon et retirez le cathéter de guidage de l’ostium de l’artère coronaire pour éviter l’ischémie cardiaque diffuse.
    14. Instruments de bande au drapé chirurgical pour éviter la dislocation du ballon intracoronary.
    15. Enregistrez et documentez le signe ECG d’occlusion par élévation ST.
    16. Pendant toute la procédure, surveillez attentivement les signes vitaux, la fréquence cardiaque (HR), la pression artérielle, la température centrale à l’aide de la sonde rectale et l’oximétrie des impulsions.
    17. Couvrir l’animal d’un appareil de chauffage pour maintenir la température centrale.
    18. Administrer 1 g de sulfate de magnésium comme bolus intraveineux en cas de VT ou de VF sans impulsions et commencer les compressions thoraciques avec une fréquence de 100/min immédiatement. Appliquer un choc 300J DC et une lidocaïne de 2 à 4 mg/kg sous forme de bolus intraveineux. Traiter l’asystole avec 1 mg d’épinéphrine comme bolus intraveineux.
    19. Vérifiez la pression du ballon toutes les 30 minutes pendant l’occlusion coronaire. S’il y a une diminution de plus de 0,5 barre de la pression du ballon, revenez aux valeurs initiales.
    20. Effectuez l’angiographie juste avant la fin de l’occlusion coronaire pour vérifier le placement maintenu de ballon et l’absence de flux distally au site d’occlusion.
    21. Administrer 2500 UI d’héparine et 1 g de sulfate de magnésium intracoronarily comme bolus lent pour empêcher la thrombose et les arythmies.
    22. Initier la reperfusion avec la déflation ballon après 120 min ischémie cardiaque dans les minipigs Göttingen et après 90 min chez les porcs Landrace.
    23. Retirez le ballon dégonflé.
    24. Confirmer le succès de la reperfusion avec l’angiographie coronaire pour démontrer le flux sanguin à la partie distale du vaisseau coronaire (TIMI 3).

3. Administration intracoronique des médicaments

  1. Pour prévenir l’embolisation coronaire, remplissez le microcathéter de perfusion thérapeutique avec de la solution saline.
  2. Placez le microcathéter sur le fil de guideur PTCA.
  3. Avancez et confirmez la position du microcathéter. La pointe du microcathéter doit être placée au niveau de l’occlusion.
  4. Retirez le guide PTCA.
  5. Connectez le microcathéter à la pompe de perfusion et initiez l’administration intracoronary 5 minutes après initiation de la reperfusion.
  6. Après administration de médicaments enlever le microcathéter.
  7. Faire de l’angiographie de contrôle pour vérifier le débit de 3 grades TIMI du contraste et exclure cette intervention a conduit à des embolies d’air ou une dissection coronaire.

4. Fermeture des plaies et soins postopératoires

  1. Retirez la gaine artérielle et attachez l’artère fémorale proximale au site de perforation. L’occlusion de l’artère fémorale suivant l’intervention angiographique n’a aucun effet sur la fonction des jambes chez les porcs telle qu’évaluée par les observations vétérinaires quotidiennes.
  2. Fermez la plaie à l’aide de sutures continues et appliquez un revêtement antiseptique.
  3. Mettre fin à l’anesthésie par retrait de l’isoflurane.
  4. Surveillez de près les animaux pendant la période de rétablissement et inspectez-les toutes les 12 heures jusqu’au jour 3 de postopératoire, puis toutes les 24 heures jusqu’à la fin de l’étude. Une attention particulière devrait être accordée au comportement alimentaire et à la consommation d’alcool, à la léthargie, aux signes d’infection, à l’état douloureux, au changement de poids, à la mobilité et à l’état de santé général. Après l’intervention, les animaux ont été transportés avec une fourgonnette en petits groupes dans des cages afin d’éviter un stress inutile au début de la période postopératoire.

5. L’IRMC post-MI et son évaluation

  1. anesthésie
    1. Utilisez le protocole anesthésique décrit dans les sections 1.2.1-1.2.4.
  2. IMC
    1. Administrer un bolus intraveineux d’agent de contraste, 0,2 mmol/kg de gadobutrol à un taux de 4 mL/sec, à l’aide d’un injecteur manuel.
    2. Prenez des images d’amélioration retardées à l’aide d’une séquence d’écho de gradient préparée par la récupération d’inversion. Obtenez des images à axe court et à axe long 10 à 15 minutes après l’administration de l’agent de contraste.
    3. évaluation
      1. Effectuez l’évaluation à l’aide d’un logiciel d’analyse MASS 7.6 à l’aveuglette.
      2. Évaluer l’épaisseur de la paroi segmentaire diastolique sur des images cine à axe court.
      3. Mesurez la transmuralité des cicatrices sur les images d’amélioration retardées à axe court.
      4. Quantifier la nécrose myocardique avec une planimétrie manuelle sur les images retardées d’amélioration du contraste en délimitant le myocarde avec l’intensité du signal 5 DS au-dessus du signal moyen obtenu dans le myocarde éloigné et non infarctus.

6. Statistiques

  1. Afficher les données continues comme moyen ± erreur standard.
  2. Évaluer la différence à l’aide de mesures répétées à sens unique ANOVA suivies de l’essai de Fisher sur le LSD chez les minipigs de Göttingen et d’un t-test apparié chez les porcs Landrace. Les scores bari ont été comparés aux taux non apprirés de t-test et de mortalité avec le test chi-carré entre les deux races.
  3. Utilisez GraphPad Prism pour l’évaluation des données. Les différences ont été prétendues statistiquement significatives si p<0.05.

Résultats

mortalité

Sur les 13 minipigs de Göttingen soumis à l’infarctus du myocarde, deux animaux sont morts (15,4% de mortalité), un pendant la période ischémique en raison d’une VT irréversible et un en raison de l’asystole en reperfusion. Dans les minipigs de Göttingen, un animal a été réanimé avec succès pendant l’ischémie cardiaque. Le taux de mortalité était de 0% chez les porcs landrace, dix animaux sur dix ont survécu, deux d’entre eux ont nécessité une réanimation due à la VF dans la période ischémique. La mortalité ne différait pas significativement entre les deux races.

La taille des cicatrices myocardiques était comparable entre les deux races

Pour mesurer l’ampleur de la cicatrice cardiaque à la suite de l’IM, CMRI a été exécuté. La taille des cicatrices et les scores BARI étaient comparables entre les deux races mesurées au 2ème mois de suivi chez les porcs Landrace, et aux 3ème et 6ème mois dans les minipigs de Göttingen (Figure 2E,F). Aucune différence n’a été observée lorsque la taille des cicatrices était liée aux scores BARI chez les porcs Landrace à 2 mois (0,55 ± 0,1) et dans les minipigs de Göttingen à 3 mois et 6 mois respectivement (0,75 ± 0,12 et 0,57 ± 0,08). Les cicatrices ont été localisées dans les segments antérieurs, antétéroseptal, septal, antérodical et apical du coeur dans les deux races. Le mur latéral n’a été affecté que dans les minipigs de Göttingen. L’infarctus ventriculaire droit était négligeable, n’a touché qu’un animal sur onze minipigs survivants de Göttingen et un porc Landrace sur dix (2,11 ± 2,11 contre 0,97 ± 0,97).

L’augmentation de la masse ventriculaire gauche a été plus prononcée chez les porcs landrace pendant le suivi

Le taux de croissance cardiaque a été mesuré par l’IRMC. La masse lved dans les minipigs de Göttingen n’a augmenté que modérément (8%) à 6 mois (Figure 3A). En revanche, chez les porcs landrace, la masse lved a augmenté de près de 100% à 2 mois (Figure 3B).

Fraction d’éjection ventriculaire gauche diminuée seulement dans les minipigs de Göttingen

LVEF, comme paramètre le plus largement utilisé de la fonction systolique ventriculaire gauche, a été mesuré par CMRI. L’IM a entraîné une diminution significative du LVEF chez les minipigs à 3 mois et 6 mois(figure 4A). Chez les porcs Landrace, le LVEF n’a pas changé au bout de 2mois (figure 4B).

Le LVESV post-infarctus et le LVEDV ont augmenté de façon significative dans les deux races( tableau 1). Le LVESV a augmenté de 69% et 80% dans les minipigs de Göttingen après 3 et 6 mois, respectivement, et de 80% chez les porcs Landrace après 2 mois. LVEDV a montré une augmentation de 28% après 3 mois et une augmentation de 42% après 6 mois dans les minipigs de Göttingen et une augmentation de 82% des porcs Landrace après 2 mois. Le LVSV des porcs Landrace a augmenté de 85% en 2 mois et le LVSV des minipigs de Göttingen n’a pas augmenté significativement même à 6 mois.

Le volume auriculaire laissé indexé à la surface du corps n’a augmenté que chez les minipigs de Göttingen, mais les deux races ont développé un œdème pulmonaire après l’infarctus du myocarde

Afin d’examiner plus avant les signes de HF, nous avons effectué la mesure du volume auriculaire gauche indexé à la surface du corps (LAVi). LAVi a augmenté de 34% dans les minipigs de Göttingen après 6 mois (Figure 5A) et n’a pas changé de façon significative chez les porcs Landrace après 2 mois (Figure 5B). Des images représentatives montrent le tracé des atriasgauches ( Figure 5C-D). De plus, la présence ou l’absence d’œdème pulmonaire a été évaluée par l’IRMC sur les images du localisateur (figure 5E). L’œdème pulmonaire a été observé dans les deux races à la suite d’une décompensation cardiaque. Dix minipigs de Göttingen sur onze et neuf porcs Landrace sur dix présentaient des signes évidents d’œdème pulmonaire.

L’augmentation du poids corporel a été plus prononcée chez les porcs Landrace au cours du suivi

Dans les minipigs de Göttingen, le gain de poids corporel n’était que de 8 % après 3 mois et de 30 % après 6 mois(figure 6A),tandis que l’augmentation du poids cardiaque s’accompagnait d’une augmentation de près de 100 % du poids corporel chez les porcs Landrace à 2 mois(figure 6B).

Les tendances des paramètres fonctionnels cardiaques diffèrent entre les minipigs de Göttingen et les porcs Landrace

L’occlusion de l’artère coronaire a entraîné une diminution presque significative de la pression artérielle moyenne (MAP) chez les minipigs de Göttingen (57,9 ± 3,98 mmHg contre. 49,89 ± 1,24 mmHg) et a diminué de façon significative chez les porcs Landrace (65,4 ± 5,97 mmHg contre 45,47 ± 4,79* mmHg) dans la phase de reperfusion précoce par rapport aux valeurs de base (pré-infarctus).

L’IC est un indicateur fiable de la performance cardiaque, qui relie le CO ventriculaire gauche à la BSA. Chez les minipigs de Göttingen, l’IC n’a pas changé aux points de temps mesurés (figure 7A), tandis que chez les porcs landrace, une tendance à l’augmentation a été détectée dans l’indice cardiaque (figure 7B).

Rh des minipigs de Göttingen a augmenté de manière significative à 3 (20%) et 6 mois (22%) après l’IM par rapport aux valeurs de base( tableau 2).

En revanche, les RH des porcs Landrace n’ont pas changé de façon significative au cours de la période de suivi. À Göttingen, les minipigs CO n’ont connu une augmentation significative de 32 % qu’à 6 mois de suivi, tandis que le CO a augmenté de 76 % chez les porcs landrace après 2 mois en raison d’une augmentation significative du VBV(tableau 2). BSA a augmenté de façon significative dans les deux races aux points de temps mesurés( tableau 2). BSA a augmenté de 4% et 19% dans les minipigs de Göttingen après 3 et 6 mois, respectivement, et de 54% chez les porcs Landrace après 2 mois.

L’augmentation des paramètres morphofonctionnels ventriculaires droits a été observée chez les minipigs de Göttingen et les porcs Landrace

L’IM a affecté non seulement la fonction ventriculaire gauche, mais elle a également eu comme conséquence une augmentation significative de RVEF dans les deux races (figure 8) mesurée par CMRI, en dépit de la taille négligeable de cicatrice ventriculaire droite. La masse de RVED a augmenté chez les porcs Landrace seulement( Tableau 3).

RVESV n’a pas changé au cours du suivi dans l’une des races. Le RVEDV n’a augmenté de façon significative que de 37 % chez les porcs landrace(tableau 3). Alors que le VRSV dans les minipigs de Göttingen n’a augmenté significativement de 23% qu’après 6 mois, chez les porcs Landrace, une augmentation significative de 80% du VRSV a été observée à 2 mois.

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Figure 2. Estimation du myocarde à risque basée sur le score BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Myocardial Jeopardy Index) (A-D). La valeur totale de l’artère infarctus est divisée par la somme des 3 valeurs totales de chaque artère coronaire, de l’artère coronaire droite (RCA), de l’artère coronaire circonflexe gauche (LCX) et de l’artère coronaire descendante antérieure gauche (LAD). Tailles de cicatrices ventriculaires gauches chez les minipigs de Göttingen et les porcs Landrace mesurées par imagerie par résonance magnétique cardiaque (E). La taille de cicatrice est montrée comme rapport de masse d’infarctus à la masse du ventricule gauche à l’extrémité du diastole (LVED). Scores BARI chez les minipigs de Göttingen et les porcs Landrace mesurés avant occlusion coronaire (F). S’il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

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Figure 3. Masse ventriculaire gauche de fin-diastolique (LVED) (g) des minipigs de Göttingen (A) et des porcs de Landrace (B) mesurée par formation image de résonance magnétique cardiaque. *p<0.05 par rapport à la ligne de base correspondante (mesures répétées à sens unique ANOVA suivies de l’essai de LSD de Fisher dans les minipigs de Göttingen; t-test apparié chez les porcs Landrace). S’il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

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Figure 4. Fraction d’éjection ventriculaire gauche (LV) (%) des minipigs de Göttingen (A) et des porcs Landrace (B) mesurés par imagerie par résonance magnétique cardiaque. *p<0.05 par rapport à la ligne de base correspondante (mesures répétées à sens unique ANOVA suivies de l’essai de LSD de Fisher dans les minipigs de Göttingen; t-test apparié chez les porcs Landrace). S’il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Paramètre mesuréMinipigs GöttingenPorcs landrace
ligne de base3 mois6 moisligne de base2 mois
LVESV [ml]25,77 ± 1,7343,65 ± 4,53*46,28 ± 4,35*54,59 ± 2,0098,26 ± 8,60*
LVEDV [ml]55,49 ± 3,1471,08 ± 5,25*78,81 ± 5,46*93,99 ± 3,85171,20 ± 11,50*
LVSV [ml]29,71 ± 1,6527.44 ± 1.9732,52 ± 2,3739h40 ± 3,0572,94 ± 3,99*

Tableau 1. Volume ventriculaire gauche d’extrémité-systolique (LVESV), volume ventriculaire gauche d’extrémité-diastolique (LVEDV), et volume ventriculaire gauche de course (LVSV) aux points de temps mesurés chez les porcs de Landrace et les minipigs de Göttingen. *p<0.05 par rapport à la ligne de base correspondante (mesures répétées à sens unique ANOVA suivies de l’essai de LSD de Fisher dans les minipigs de Göttingen; t-test apparié chez les porcs Landrace).

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Figure 5. Volume auriculaire gauche indexé à la surface du corps (LAVi) en mL/m2 chez les minipigs de Göttingen (A) et les porcs Landrace (B) mesurés par imagerie par résonance magnétique cardiaque. Des images représentatives des volumes auriculaires gauches, des tracés ont été réalisés sur les images cine à deux (C) et quatre chambre (D). Les flèches blanches montrent la présence d’œdème pulmonaire sur l’image du localisateur représentatif (E). *p<0.05 vs ligne de base correspondante (t-test apparié chez les minipigs de Göttingen et les porcs Landrace). S’il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

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Figure 6. Poids corporel (kg) de minipigs de Göttingen (A) et de porcs Landrace (B). *p<0.05 par rapport à la ligne de base correspondante (mesures répétées à sens unique ANOVA suivies de l’essai de LSD de Fisher dans les minipigs de Göttingen; t-test apparié chez les porcs Landrace). S’il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

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Figure 7. Indices cardiaques ventriculaires gauches (L/min/m2)des minipigs de Göttingen (A) et des porcs Landrace (B). S’il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Paramètre mesuréMinipigs GöttingenPorcs landrace
ligne de base3 mois6 moisligne de base2 mois
HR [1/min]79,64 ± 4,0395,55 ± 5,34*97,00 ± 4,46*93,44 ± 2,7388,00 ± 2,52
CO [L/min]2,37 ± 0,162,58 ± 0,203,12 ± 0,24*3,65 ± 0,256,41 ± 0,39*
BSA [m2]0,70 ± 0,010,73 ± 0,01*0,83 ± 0,03*0,70 ± 0,011,08 ± 0,03*

Tableau 2. Fréquence cardiaque (HR), débit cardiaque (CO) et surface corporelle (BSA) des minipigs de Göttingen et des porcs Landrace. *p<0.05 par rapport à la ligne de base correspondante (mesures répétées à sens unique ANOVA suivies de l’essai de LSD de Fisher dans les minipigs de Göttingen; t-test apparié chez les porcs Landrace).

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Figure 8. Fractions d’éjection ventriculaires droites (%) des minipigs de Göttingen (A) et des porcs Landrace (B). *p<0.05 par rapport à la ligne de base correspondante (mesures répétées à sens unique ANOVA suivies de l’essai de LSD de Fisher dans les minipigs de Göttingen; t-test apparié chez les porcs Landrace). S’il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Paramètre mesuréMinipigs GöttingenPorcs landrace
ligne de base3 mois6 moisligne de base2 mois
Masse RVED [g]8,64 ± 0,688,98 ± 0,767,94 ± 0,7716h49 ± 0,9023.61 ± 1.40*
RVESV [ml]18h27 ± 1,4716,91 ± 1,8014h57 ± 1,0243,59 ± 3,6842,65 ± 2,37
RVEDV [ml]44.16 ± 2.6142.14 ± 2.8346,27 ± 3,4583,03 ± 3,42113,72 ± 5,12*
RVSV [ml]25,82 ± 1,7225h25 ± 1,6731,71 ± 2,99*39,44 ± 3,5271,06 ± 3,38*

Tableau 3. Masse ventriculaire droite de fin-diastolique (RVED), volume ventriculaire droit d’extrémité-systolique (RVESV), volume ventriculaire droit d’extrémité-diastolique (RVEDV), et volume ventriculaire droit de course (RVSV) dans les minipigs de Göttingen et les porcs de Landrace. *p<0.05 par rapport à la ligne de base correspondante (mesures répétées à sens unique ANOVA suivies de l’essai de LSD de Fisher dans les minipigs de Göttingen; t-test apparié chez les porcs Landrace).

Discussion

Ici nous avons décrit un protocole détaillé soulignant les étapes critiques d’une technique d’induction de MI aiguë et l’évaluation du HF post-MI dans un modèle fermé-coffre des minipigs adultes de Göttingen. Nous avons également décrit la méthode de l’administration intracoronary de drogue, de la notation de BARI, et a rapporté les changements morpho-fonctionnels ventriculaires gauches et droit dans un modèle translationnel de HF de poteau-MI. Il s’agit de la première caractérisation du HF post-MI chez les minipigs de Göttingen par rapport aux porcs Landrace, montrant que le modèle minipig de Göttingen reflète des paramètres post-MI HF comparables à ceux des humains. Nous concluons que le modèle minipig de Göttingen est supérieur au porc Landrace pour assurer le suivi du développement de modèles porcin post-MI HF. Les modèles porcins cliniquement pertinents du post-MI HF sont des conditions préalables à des études finales de preuve de concept avant de participer à des essais cliniques dans la plupart des projets de développement de médicaments et de dispositifsmédicaux cardiovasculaires 6,7,12. En effet, les modèles de porc ressemblent à des humains dans l’anatomie, la physiologie, et les propriétés biochimiques en particulier dans le domaine de la recherche d’MI pendant qu’ils développent des infarctus trans-muros dus au manque de perfusioncollatérale 14. Par conséquent, les modèles de porc peuvent servir de modèles pour l’analyse des thérapies cardioprotectrices et deleurs mécanismes 24,25,26,27,28,29.

Ici nous avons constaté que malgré les tailles égales de cicatrice, les taux de mortalité, et les scores de BARI dans les deux races, le dysfonctionnement ventriculaire gauche caractérisé par le LVEF diminué a été observé seulement dans les minipigs de Göttingen. Ici, nous avons observé une mortalité aiguë de 15,4% chez les minipigs de Göttingen et aucune mortalité au cours de la période de suivi, cette dernière est comparable à celle des études cliniques. En effet, une méta-analyse au niveau du patient de 10 essais cliniques randomisés a révélé que le taux de mortalité toutes causes confondues à 1 an de Kaplan-Meier était aussi bas que 2,2 % après l’infarctus du myocarde.30. La taille des cicatrices signalée ici est comparable à celle des essais cliniques. Dans les essais cliniques effectués par Lonborg et coll. et Stone et coll. chez des patients qui survivent à l’infarctus du myocarde de ST-elevation, les tailles médianes des cicatrices, mesurées en % de la masse myocardique ventriculaire gauche étaient de 9,5 % et 17,9 % respectivement.30,31. En outre, la taille des cicatrices dans la présente étude est conforme à celles rapportées dans les publications précédentes dans les minipigs de Göttingen (12-25%)32,33,34,35,36,37 et chez les porcs Landrace (14-18%)38,39,40. La présente constatation sur le LVEF de base chez les porcs Landrace est selon les données rapportées par d’autres13,41,42. Ces valeurs chez les gros porcs sont plus faibles que les fourchettes de référence humaines saines (58-61 %)43 et les valeurs de base (pré-infarctus) dans les minipigs de Göttingen (55-73%)33,44,45. Néanmoins, il convient de noter que seules les données post-infarctus ou les changements delta de LVEF sont rapportés dans la plupart des publications46,47,48,49,50. Conformément aux résultats actuels, les études antérieures de l’occlusion post-MI HF induites par occlusion de LAD de 45 à 90 min suivies de la réperfusion ou de l’occlusion permanente de LAD n’ont démontré aucune réduction ou réduction modeste de LVEF dans landrace ou porc de Yorkshire après 4-6 semaines de suivi par rapport à la ligne de base (pré-infarctus) LVEF51,52,53. Cependant, Schuleri et coll. ont comparé les paramètres morphofonctionnels entre les minipigs de Göttingen et les porcs du Yorkshire et ont constaté que les deux races ont montré une diminution de LVEF 8 semaines après induction de MI par 120 à 150 min OCCLUSION-reperfusion de LAD ; toutefois, les valeurs de base du LVEF chez les porcs du Yorkshire n’ont pas été54. Dans d’autres expériences chez les porcs femelles Dalland Landrace post-MI remodelage défavorable a été induit par 90 min occlusion LAD, cependant, LVEF n’a pas été signalé après 4 semaines de suivi55. Contrairement à nos résultats, dans une étude de de Jong et coll., LVEF a nettement diminué chez les porcs Landrace soumis à l’occlusion ouverte de LAD de coffre et suivi d’un suivi de 12 semaines56. Cette différence peut être attribuée à une période ischémique beaucoup plus longue (150 min), ce qui a entraîné une plus grande taille de l’infarctus (23,4 ± 2,1 % du LV). Ailleurs, l’occlusion fermée-poitrine de 120 min de l’artère coronaire gauche de circumflex (LCX) chez les porcs allemands de Landrace a mené à une réduction significative de LVEF après huit semaines de reperfusion, suggérant que l’endroit différent de MI puisse également affecter la fonction ventriculaire gauche globale57. Nos résultats actuels sont compatibles avec d’autres montrant la réduction significative de LVEF dans le HF post-MI dans les minipigs de Göttingen après suivi à long terme33,44,45.

La réduction de LVEF dans les minipigs de Göttingen suivant MI est compatible avec des données cliniques montrant le dysfonctionnement cardiaque en conséquence du remodelage ventriculaire dans les patients après AMI58. En conclusion, les minipigs de Göttingen imitent mieux les conditions humaines, puisque le LVEF de pré-infarctus, la taille de cicatrice, le LVEF de poteau-infarctus, et la mortalité sont tous comparables à ces paramètres trouvés chez l’homme.

Ici, nous avons observé une augmentation de 8% de la masse LVED après six mois dans les minipigs de Göttingen et un nettement plus élevé (97%) augmentation des masses de LVED chez les porcs Landrace après deux mois. Des données similaires ont été rapportées par Schuleri et coll. chez les porcs du Yorkshire, où une augmentation de 40 % du poids cardiaque a été observée après deux mois. En revanche, dans d’autres expériences de HF post-MI à poitrine fermée dans les minipigs de Göttingen aucun changement significatif dans les masses ventriculaires gauches n’aété observé 33,44. Par conséquent, les différences entre les deux races concernant LVEF peuvent être attribuées à un taux de croissance cardiaque intensif chez les porcs Landrace et donc modifié le remodelage cardiaque.

Dans les arrangements cliniques, outre le LVEF, le volume ventriculaire gauche fournit un aperçu valable dans le pronostic à long terme et le taux de mortalité dans les patients post-MI59. Le LVESV est le principal déterminant de la mortalité précoce et tardive chez les patients après AMI60,61. Ici, nous avons montré que le volume ventriculaire évalué par l’IMC a augmenté de façon significative dans les deux races. Le remodelage post-MI a entraîné une augmentation plus prononcée du LVESV que du LVEDV chez les minipigs de Göttingen, tandis que le LVESV et le LVEDV ont été augmentés d’un taux similaire chez les porcs landrace. Par conséquent, la fraction ventriculaire gauche d’éjection (LVEF) a été sensiblement diminuée à 3 et 6 mois seulement dans les minipigs de Göttingen mais pas dans les porcs de Landrace après 2 mois. Ces résultats doivent être interprétés avec prudence chez les porcs Landrace, où l’augmentation du LVESV, du LVEDV et du LVSV (calculée comme la différence entre le LVESV et le LVEDV) est plus susceptible d’être liée à une augmentation intensive de la masse cardiaque. L’augmentation du LVESV et du LVEDV est compatible avec les données cliniques des patients atteints de HFpost-MI 62,63,64. En outre, le remodelage ventriculaire gauche défavorable a été défini comme une augmentation de 15% ou plus dans le LVEDV dans les étudescliniques 65,66 etnous avons trouvé ici une augmentation de 28% après 3 mois et une augmentation de 42% après 6 mois dans LVEDV dans les minipigs de Göttingen montrant un remodelage défavorable médicalement pertinent. En outre, ici, nous avons montré que LAVi a augmenté seulement dans les minipigs Göttingen, mais pas chez les porcs Landrace. L’augmentation du volume auriculaire gauche est une modification structurale clé supplémentaire dans le contexte de HF et est un prédicteur indépendant de la mort et de l’hospitalisation de HF dans les patients survivant MI67.

La fonction ventriculaire droite est rarement étudiée dans les modèles post-MI HF. Ici nous avons constaté que la fraction ventriculaire droite d’éjection a augmenté dans les deux races. Bien que le VR n’ait pratiquement pas été impliqué dans la nécrose myocardique, RVEF a augmenté de manière significative dans les deux races indiquant la surcharge de volume de RV et donc le dysfonctionnement ventriculaire gauche. De même, une étude clinique portant sur des patients atteints de HF systolique chronique en 2008 a montré que 733 patients (37 %) appartenait à la catégorie normale de fonction ventriculaire droite avec RVEF≥40%68.

En conclusion, nous avons montré ici que le modèle adulte de minipig de Göttingen avec le suivi à long terme imite les paramètres fonctionnels et morphologiques du HF post-MI comparables à ceux des humains. Nos données actuelles montrent également que les porcs Landrace ne conviennent pas à l’évaluation de la HF post-MI principalement en raison des conséquences de l’augmentation rapide du poids corporel et cardiaque qui ne permet pas un suivi à long terme et interfère avec la pathologie post-MI HF. Les porcs landrace pourraient être appropriés pour évaluer les conséquences de l’infarctus aigu du myocarde. La caractérisation complète actuelle des modèles d’infarctus à poitrine fermée dans les minipigs Landrace et Göttingen sera utile pour choisir les modèles animaux de grande taille optimaux pour étudier le HF post-MI et développer de nouvelles thérapies contre cette pathologie.

Limitations

L’expérience actuelle n’a été réalisée que chez les porcs femelles, par conséquent, l’effet potentiel des différents sexes sur le HF post-MI reste inconnu dans cesmodèles 69. Des signes de HF ont été évalués par CMRI, selon des recommandations d’une ligne directrice récente sur la pertinence de la rigueur et de la reproductibilité dans les études précliniques sur la cardioprotection12. Cependant, l’utilisation de l’angulation plus ciblée des plans d’imagerie de CMRI et de la séquence plus ciblée peut avoir comme conséquence une meilleure estimation des volumes auriculaires gauches, et de l’oedème pulmonaire. Bien que nous n’avons pas mesuré les biomarqueurs et les signes histologiques du HF post-MI dans cette étude, ces modèles conviennent à l’analyse de tous les biomarqueurs depuis la disponibilité d’échantillons de plasma et de tissus. En raison de la susceptibilité différente des 2 races aux dommages d’ischémie/reperfusion, différentes durées des occlusions coronaires ont été choisies ici qui peuvent bien limiter la comparaison des 2 modèles, cependant, par cette approche nous avons réalisé la taille infarctus semblable. Le temps de suivi dans les 2 races était différent car chez les porcs Landrace seulement 2 mois de suivi peuvent être atteints pour des raisons techniques, c’est-à-dire l’augmentation rapide du poids corporel qui montre une limitation majeure du modèle Landrace. Une autre limitation est l’absence de différents facteurs de risque et comorbidités et donc les grands modèles animaux actuels n’imitent pas complètement la situation clinique en termes de présence de multiples facteurs de risque, y compris les comorbidités et leurs médicaments. Cependant, à l’heure actuelle, il n’existe pas de grands modèles animaux établis avec de multiples comorbidités pour une utilisation courante. Ces grands modèles animaux ne peuvent pas être alimentés pour l’analyse de la mortalité pour des raisons éthiques animales et le coût élevé de ces études.

Déclarations de divulgation

PF est le fondateur et PDG de Pharmahungary Group, un groupe de sociétés de R&D

Remerciements

Cette étude a été financée par Quark Pharmaceuticals Inc. où S.A. et E.F. sont des employés. Cette étude a également été soutenue par le Bureau national de la recherche, du développement et de l’innovation de Hongrie (NKFIA; NVKP-16-1-2016-0017 National Heart Program), et par le Programme d’excellence institutionnelle de l’enseignement supérieur du Ministère des capacités humaines en Hongrie, dans le cadre du programme thématique de développement thérapeutique de l’Université Semmelweis. GB.B. a été soutenu par EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009 et Gedeon Richter Plc. Z.G. a été soutenu par une bourse de recherche János Bolyai de l’Académie hongroise des sciences et par le Programme d’excellence nationale ÚNKP-19-4 du Ministère des capacités humaines.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Services de régime spécial chow de porc  ;SDS, Witham, Angleterre, Distributeur hongrois : Akronom Kft.
Entretien MiniPig Diet  ;n° 9023, truie gestante Altromin
Bonafarm-Bá ; bolna Takarmá ; Chlorhydrate
Pharma AG
xylazineMedicus Partner
atropineEgis
tube endotrachéal  ;Portex
isofluraneAbbot
appareil d’anesthésieDrä ; ger Julian
18 G aiguilleAnhul Kangda Medical Products Co. Ltd.
Glucose à 5 % dans la solution RingerB B, bésylate d’atracurium Braun
appareil de résonance magnétique cardiaqueGSK
, acide acétylsalicyliqueBayer
, clopidogrelZentiva
antibiotique coctail (tardomyocel) comp III.
B Braun Melsungen AG
sulfate de magnésiumWö ; rwag Pharma GmbH
povidone-iodeEgis
électrodes ECGLeonhard Lang GmbH
6F-ACT introducteurSt Jude Héparine médicale
TEVA
capteur de pression artérielle et système de surveillanceGE Healthcare
Guidewire  ;PT2MS Boston Scientific
5F Cathéter de guidageMedtronic Launcher, fluoroscope 5F
, C-bowSiemens Medical GmbH
Iobitridol (Xenetix)Cathéter à ballonnet Guerbet
Boston Scientific, EMERGE, dispositif de chauffage 2,5 mm x 12 mm
3M
sonde rectaleVatner Kft
oxymètre de poulsComen épinéphrine médicale
Richter Gedeon Rt.
lidocaïneEGIS
microcathéterCaravelle ASAHI
défibrillateurGE Marquette Responder 1100
pompe à perfusion  ;du système
Friedrich Huber aeronova GmbH&
Logiciel d’analyse
de kétamine Richter , , Siemens Healthineers Medical GmbH, , , méloxicam (meloxidyl)Ceva Canule veineuse de l’oreille Norbrook Revêtement antiseptique TSE Bayer MASS 7.6 Medis Medical Imaging Software, Leiden

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