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Article de méthode

Évaluation des dyskinésies induites par la L-DOPA dans le modèle unilatéral de la maladie de Parkinson chez le rat à 6-OHDA

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DOI :

10.3791/62924

⸱

4 octobre 2021

 ,  ,  , 
1Department of Psychology, Faculty of Philosophy, Sciences and Letters of Ribeirão Preto, University of São Paulo

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Les modèles de dyskinésies induites par la L-DOPA chez les rongeurs sont des outils précieux pour identifier les interventions thérapeutiques visant à atténuer le développement ou à atténuer les manifestations qui émergent en raison de l’administration répétée de L-DOPA. Ce protocole démontre comment induire et analyser des mouvements de type dyskinétique dans le modèle unilatéral de la maladie de Parkinson chez le rat 6-OHDA.

Résumé

Les dyskinésies induites par la L-DOPA (LID) font référence aux complications motrices résultant de l’administration prolongée de L-DOPA à des patients atteints de la maladie de Parkinson (MP). Le schéma le plus couramment observé dans la clinique est la dyskinésie à dose de pointe qui consiste en des manifestations cliniques de mouvements choreiformes, dystoniques et balistiques. Le modèle de MP chez le rat 6-hydroxydopamine (6-OHDA) imite plusieurs caractéristiques des LID. Après administration répétée de L-DOPA, les rats atteints de 6-OHDA présentent des mouvements dyskinétiques (p. ex. mouvements involontaires anormaux, AIM). Ce protocole démontre comment induire et analyser les AIM chez des rats atteints de 6-OHDA présentant une déplétion dopaminergique de 90 % à 95 % dans la voie nigrostriale . L’administration répétée (3 semaines) de L-DOPA (5 mg/kg, associée à 12,5 mg/kg de bensérazide) peut induire le développement de MARI. L’analyse de l’évolution temporelle révèle une augmentation significative des AIM à 30-90 min (dyskinésie de la dose de pointe). Les modèles de DIL chez les rongeurs sont un outil préclinique important pour identifier des interventions antidyskinétiques efficaces.

Introduction

Le précurseur de la dopamine L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) représente le traitement le plus efficace pour les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP)1. La thérapie L-DOPA peut améliorer les symptômes moteurs associés à la MP, mais perd de son efficacité avec le temps. Les fluctuations motrices telles que la « fluctuation de l’usure » ou la « détérioration en fin de dose » se manifestent cliniquement par une durée raccourcie de l’effet des doses uniques de L-DOPA2. Dans d’autres cas, les manifestations cliniques consistent en des mouvements de torsion lents et des postures anormales (dystonie)3 et se produisent lorsque les niveaux de dopamine sont faibles (dystonie hors période)4. D’autre part, les dyskinésies induites par la L-DOPA (LID) apparaissent lorsque les niveaux de dopamine dans le plasma et le cerveau sont élevés5.

Les LID produisent des effets secondaires débilitants qui comprennent des complications motrices telles que des mouvements choréiformes, dystoniques et balistiques6. Une fois établies, les LID se produisent après chaque administration de L-DOPA. Des complications motrices surviennent chez 40% à 50% des patients atteints de MP subissant un traitement par L-DOPA pendant 5 ans, et l’incidence augmente au fil des ans7. Bien que les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement des LID chez les patients atteints de MP ne soient pas encore complètement élucidés, l’étendue de la dénervation dopaminergique, l’administration pulsatile de L-DOPA, les changements en aval dans les protéines et les gènes striataux et les anomalies dans les systèmes transmetteurs non dopaminergiques sont des facteurs qui contribuent au développement de ces effets secondaires indésirables 6,8,9,10.

La neurotoxine 6-hydroxydopamine (6-OHDA) est un outil bien caractérisé pour étudier la MP chez les rongeurs 11,12,13,14. Puisque le 6-OHDA ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, il doit être injecté directement dans la voie nigrostriasale. La déplétion dopaminergique induite par le 6-OHDA dépend de la concentration etdu site 15. L’administration unilatérale de 6-OHDA au niveau du faisceau médian du cerveau antérieur (MFB) peut produire des lésions nigrostriatales graves (>90%) chez les rongeurs16,17,18,19. L’administration chronique de L-DOPA à des rongeurs sévères atteints unilatéralement de 6-OHDA provoque l’apparition de mouvements dyskinétiques appelés mouvements involontaires anormaux (AIM). Les mouvements de type dyskinétique chez les rongeurs partagent des mécanismes moléculaires, fonctionnels et pharmacologiques similaires liés aux LID chez les patients atteints de MP5. Par conséquent, les rats20 et les souris21 lésionnés par le 6-OHDA sont des modèles précliniques précieux pour étudier les LID. Lorsqu’ils sont traités de façon chronique (7 à 21 jours) avec des doses thérapeutiques de L-DOPA (5 à 20 mg/kg), les rats et les souris atteints unilatéralement de 6-OHDA présentent un développement progressif de AIM qui affectent les muscles antérieurs, troncaux et orofaciaux controlatéraux à la lésion 17,18,19,20,22,23,24 . Ces mouvements sont présentés à un cours temporel similaire aux dyskinésies de pointe induites par la L-DOPA chez les patients atteints de MP25 et sont caractérisés par des mouvements hyperkinétiques et une dystonie5. Les AIM sont généralement notées en fonction de leur gravité (p. ex., lorsqu’un AIM spécifique est présent) et de leur amplitude (p. ex., caractérisées par l’amplitude de chaque mouvement)5,23,25.

Les modèles de LID de rongeurs 6-OHDA présentent une validité apparente (c.-à-d. que le modèle présente plusieurs caractéristiques qui ressemblent à la condition humaine)5,11,26,27,28. Les AIM chez les rongeurs, semblables à ce qui se produit chez les patients atteints de MP, sont considérés comme des mouvements hyperkinétiques (membres antérieurs et orolinguaux) et dystoniques (axiaux)29 et imitent la dyskinésie à dose maximale. Au niveau moléculaire et fonctionnel, les modèles de rongeurs partagent de nombreuses caractéristiques pathologiques avec les patients atteints de MP5, telles que la régulation positive de FosB/ΔFosB 19,26,30,31,32,33 et du transporteur de sérotonine (SERT)34,35 . En ce qui concerne la validité prédictive, les médicaments qui réduisent les DIL chez les patients atteints de MP (par exemple, l’amantadine, antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA)) présentent une efficacité antidyskinétique dans le modèle de rongeurs 22,36,37,38,39.

L’échelle d’évaluation des MAA chez les rongeurs a été créée en fonction de quatre sous-types de MAA qui comprennent les AIM affectant la tête, le cou et le tronc (AIM axiaux), les mouvements hyperkinétiques des membres antérieurs (MAI des membres) et les mouvements orolingues de type dyskinétique (MIA orolingue). Bien que la rotation controlatérale (AIM locomotive) soit également présente chez les rongeurs 20,22,23,25,40 lésionnés unilatéralement, elle n’a pas été notée comme un mouvement de type dyskinétique puisqu’elle peut ne pas représenter une mesure spécifique des LIDs 22,37,41.

Ici, nous décrirons comment induire et analyser des mouvements de type dyskinétique (AIM axiaux, des membres et orolinguaux) dans le modèle de MD sévère (>90%) unilatéralement 6-OHDA. Nous avons organisé notre protocole en fonction de la littérature précédente et de notre expertise de laboratoire.

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Protocole

Toutes les expériences ont été réalisées conformément au Comité d’éthique de la Faculté de philosophie, des sciences et des lettres de Ribeirão Preto (CEUA/FFCLRP 18.5.35.59.5).

1. Lésion 6-OHDA

  1. Utilisez des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 200 à 250 g au début des expériences (6 semaines). Hébergez les animaux (2-3 par cage) dans des conditions de laboratoire standard (12:12 h cycle lumière/obscurité, lumières allumées à 06:00 h, installations à température contrôlée (22-24 °C), avec de la nourriture et de l’eau disponibles ad libitum.
    REMARQUE : Une description complète de la façon de générer des rats gravement lésionnés par le 6-OHDA est décrite ailleurs42.
  2. Acclimater correctement les animaux avant le début de toute procédure expérimentale.
  3. Administrer (par voie intrapéritonéale, i.p.) l’inhibiteur du transporteur de la noradrénaline imipramine (20 mg/kg, dissous dans une solution saline à 0,9 %) 30 min avant la chirurgie.
    REMARQUE: L’administration d’imipramine augmentera la sélectivité 6-OHDA pour les neurones dopaminergiques.
  4. Administrer de la kétamine/xylazine (70/10 mg/kg) par voie intrapéritonéale.
  5. Assurez-vous que l’animal est profondément anesthésié par l’absence de réponse au pincement des orteils et positionné en position couchée dans l’appareil stéréotaxique sur le dessus d’un coussin chauffant.
  6. Enlevez la fourrure sur la tête et désinfectez la zone chirurgicale 3 fois, en alternant entre un gommage à base d’iode et d’alcool.
  7. Utilisez un scalpel pour faire une incision (environ 1 cm) à la région où la micro-injection aura lieu.
  8. Nettoyez la région du crâne avec des cotons-tiges et assurez-vous que le Bregma et le Lambda sont exposés.
  9. Assurez-vous que les coordonnées stéréotaxiques MFB sont tirées du bregma43,44,45 : -4,3 mm antérieur, 1,6 mm latéral (côté droit) et 8,3 mm ventral (de la dure-mère).
  10. Administrer unilatéralement le 6-OHDA à un débit de 0,4 μL/min (10 μg dans 4 μL de solution saline contenant 0,1 % d’acide ascorbique) dans le faisceau médian droit du cerveau antérieur (MFB) à l’aide d’une seringue en verre Hamilton de 50 μL.
  11. À la fin de la chirurgie, suturer l’incision du cuir chevelu et réhydrater l’animal avec une solution saline stérile à 0,9 % tiède (~37 °C) (~10 mL/kg, s.c.).
  12. Retirez l’animal du cadre stéréotaxique et placez-le dans une cage de récupération chauffée. Surveiller jusqu’à ce que la conscience soit retrouvée.
  13. Évaluer l’efficacité de la lésion dopaminergique 4 semaines après la lésion à l’aide d’un test pasà pas 46,47.
    NOTE: Dans ce test, l’akinésie du membre antérieur controlatéral à la lésion est évaluée par le nombre d’étapes d’ajustement avec la patte avant controlatérale à la lésion. Les rats présentant trois étapes d’ajustement ou moins avec le membre antérieur controlatéral sont inclus dans l’étude en tant que rats putatifs gravement lésionnés au 6-OHDA48.

2. Traitement chronique L-DOPA

  1. Commencez le traitement chronique lundi, 4 semaines après la lésion 6-OHDA.
    REMARQUE: Étant donné que les AIM seront filmés pendant 3 jours consécutifs par semaine (mercredi, jeudi et vendredi) pendant 3 semaines, il est recommandé de commencer le traitement le lundi.
  2. Traiter les rats avec du L-DOPA fraîchement préparé (par voie sous-cutanée (s.c.), 1 mL/kg) et du chlorhydrate de bensérazuride (5 mg/kg et 12,5 mg/kg, respectivement) pendant 3 semaines, une fois par jour du lundi au vendredi45.
    REMARQUE: Une fois établies, les AIM se manifesteront à chaque administration de L-DOPA. Par conséquent, l’administration de L-DOPA 2 à 4 fois par semaine après la période d’induction de 3 semaines est suffisante pour maintenir une expression stable des AIM48.

3. Enregistrement et notation des AIM

  1. Effectuer des expériences entre 09:00 h et 17:00 h. Assurez-vous que l’investigateur ignore totalement l’identité et le traitement pharmacologique des rats.
  2. Placez soigneusement le rat dans un cylindre transparent (20 cm de diamètre x 40 cm de hauteur) et laissez-le s’acclimater pendant au moins 15 minutes. Assurez-vous que le sol est recouvert du matériau de literie. Des miroirs doivent être placés derrière le cylindre afin que l’expérimentateur puisse observer l’animal sous tous les angles possibles.
    REMARQUE : S’il y a plus d’un rat par expérience, utilisez une bouteille pour chaque rat. La manipulation des animaux entre les séances peut interférer avec l’analyse comportementale.
  3. Positionnez une caméra vidéo haute résolution de manière à favoriser la visualisation des AIM axiaux, des membres et orolingues. Étant donné que le comportement de rotation est présent dans ces conditions expérimentales, les miroirs derrière le cylindre permettront de suivre les AIM à un angle de 360°. Utilisez un trépied ou fixez l’appareil photo directement sur le banc.
    REMARQUE: Les AIM orolingues peuvent être difficiles à noter, surtout s’il y a une incidence élevée de comportement de rotation. La capture de vidéos avec la caméra positionnée légèrement en dessous du plan où les animaux sont à un angle de 15 ° aidera à observer ce sous-type de mouvement.
  4. Retirer délicatement l’animal de la bouteille et administrer la L-DOPA (5 mg/kg combiné à 12,5 mg/kg de bensérazide, s.c.).
  5. Remettez l’animal dans le cylindre et démarrez une minuterie pour suivre les AIM après l’injection de L-DOPA. Utilisez une caméra vidéo pour enregistrer les AIM pendant 180 minutes après l’injection de L-DOPA. Bien que l’analyse puisse être effectuée par observation directe de l’animal, la notation hors ligne est préférable.
    REMARQUE: Assurez-vous que la minuterie est également enregistrée sur bande vidéo afin que les AIM puissent être notées à des moments précis après l’administration de L-DOPA.
  6. Noter les AIM à intervalles de 30 minutes jusqu’à 180 minutes après l’injection de L-DOPA (voir le tableau 1 pour les définitions) comme décrit initialement20,23. Les scores doivent être donnés sur des périodes de 1 à 2 minutes et classés comme axiaux, membres ou orolingues (Figure 1).
  7. Observez attentivement chaque AIM et attribuez des scores de gravité et d’amplitude. Utilisez le Tableau 1 pour obtenir des instructions. N’incluez pas les comportements normaux, tels que l’élevage, le reniflement, le toilettage et le rongement dans la note. Il y aura un total de six périodes d’observation (30, 60, 90, 120, 150 et 180 min).
SOUS-TYPES
Axial : torsion de la tête, du cou et du tronc
Membre : mouvements involontaires des membres antérieurs distaux et proximaux
Orolingual: mouvements involontaires des muscles orofaciaux
SÉVÉRITÉ
0 : Absent
1 : Occasionnel (avec interruptions, présent pendant moins de la moitié du temps d’observation)
2 : Fréquent (avec interruptions mais présent pendant plus de la moitié du temps d’observation)
3: Continu mais interrompu par des stimuli sensoriels externes
4: Continu et non interrompu par des stimuli sensoriels externes
AMPLITUDE
Axial
1: Torsion de la tête et du cou à un angle d’environ 30°
2: Torsion de la tête et du cou à un angle d’environ 30° < ≤ 60°
3: Torsion de la tête, du cou et du tronc supérieur à un angle d’environ 60° < ≤ 90°
4: Torsion de la tête, du cou et du tronc à >angle de 90°, entraînant souvent une perte d’équilibre du rat
Membre
1 : Petits mouvements involontaires du membre antérieur distal
2 : Mouvements de faible amplitude provoquant la translocation des membres antérieurs distaux et proximaux
3: Mouvements involontaires de tout le membre, y compris les muscles de l’épaule
4: Mouvements forts des membres et des épaules, souvent similaires au ballisme
Orolingue
1 : Petits mouvements involontaires des muscles orofaciaux
2: Mouvements orofaciaux de grande amplitude avec saillie de la langue

Tableau 1 : Définition et critères de notation de l’AIMS.

figure-protocol-1
Figure 1 : Séquence de photos montrant chaque sous-type d’AIM. (A à A' ») AIM axial montrant des mouvements de type dystonique sous différents angles (A: angle de 30°, A': angle de 30° < ≤ 60°, A »: angle de 60° < ≤ 90° et A' »: angle de > 90°). (B à B ») Membre AIM (flèches noires) montrant des mouvements involontaires du membre distal (B et B') et du membre antérieur entier (y compris l’épaule, B »). (C) AIM orolingue (flèche rouge) de grande amplitude avec saillie de la langue. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

4. Analyse des données

  1. Calculer les sous-types de MAIA axiales, des membres ou orolingues en multipliant les scores de gravité et d’amplitude pour chaque période d’observation après l’administration de L-DOPA (c.-à-d. six périodes d’observation) comme décrit précédemment20. Le score maximal théorique qu’un animal pourrait accumuler en une session d’essai est de 240 (le score maximal par période d’observation est de 40, voir le tableau 1 pour plus de détails).
  2. Tracer les scores AIM pour les six périodes d’observation enregistrées mercredi, jeudi et vendredi au cours des 3 semaines d’administration chronique de L-DOPA (Figure 2). Les AIM peuvent être additionnés pour indiquer le score maximal de chaque animal à chaque jour de notation (Figure 3) ou chaque semaine (Figure 4) au cours des 3 semaines d’administration chronique de L-DOPA.
  3. Vérifiez si les données ont une distribution proche de la normale avant de choisir l’approche d’analyse statistique.
    REMARQUE: Les échelles d’évaluation AIM sont constituées de données ordinales et peuvent être analysées avec des statistiques non paramétriques. Les tests paramétriques sont largement utilisés pour comparer les scores des AIM entre les groupes expérimentaux après des sessions de test répétées40.

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Résultats

Bien que les profils de MAA observés chez le rat soient plus simples et limités que ceux observés chez les humains et les primates non humains, ce modèle reproduit à la fois les mouvements hyperkinétiques et dystoniques induits par l’administration chronique de L-DOPA. Nous présentons ici les données recueillies auprès d’un groupe (n = 10) de rats unilatéraux atteints de 6-OHDA traités de façon chronique avec de la L-DOPA (5 mg/kg combinés à 12,5 mg/kg de bensérazide) pendant 3 semaines (du lundi au vendredi). Notez que ...

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Discussion

Ce protocole démontre comment induire et analyser les MAA dans le modèle de DP induite par microinjection unilatérale de 6-OHDA dans la MFB chez le rat. L’administration quotidienne chronique de faibles doses de L-DOPA (5 mg/kg, combiné à 12,5 mg/kg de bensérazide) a entraîné le développement de MIA au cours des 3 semaines de traitement. L’analyse temporelle a révélé une augmentation significative des AIM et la dyskinésie de la dose de pointe est observée entre 30 et 90 minutes après l’administration de L-DOPA. Les AIM s...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par la Fondation de recherche de São Paulo (FAPESP, subvention 2017/00003-0). Nous sommes reconnaissants à la Coordination pour l’amélioration du personnel de l’enseignement supérieur (CAPES). Nous remercions le Dr Anthony R. West, le Dr Heinz Steiner et le Dr Kuei Y. Tseng pour leur soutien et leur mentorat.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Bromhydrate de 6-hydroxydopamineSigma-Aldrich, États-UnisH6507Neurotoxine qui produit la dégénérescence des terminaisons catécholaminergiques Chlorhydrate de
benzerazideSigmaB7283Inhibiteur périphérique de la dopa-décarboxylase
Caméra Bullet IR Turbo HD (HD-TVI)  ; 2.8mm BHIKVISIONDS-2CE16C0T-IRPCaméra utilisée pour enregistrer tous les comportements
Imipramine hidrochlorureAlfa AesarJ63723Inhibiteur du transporteur de noradrénaline (TNE) utilisé pour protéger les neurones noradrénergiques contre le chlorhydrate de kétamine 6-OHDA
Ceva SantéAnesthésie pour intervention chirurgicale
L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) ester méthylique (chlorhydrate)Cayman Chemical Company16149Précurseur de la dopamine
MiroirsUtilisé pour observer le comportement des animaux lors d’expériences dans toutes les directions
Aiguilles 0,30 x 13 mmPrecisionGlideAiguilles utilisées pour l’injection de médicaments
sodium (NaCl)selSamtec
1 ml Seringues BDPlastipakstériles Utilisées pour l’injection de médicaments
Cylindres transparentsexpériences
Chlorhydrate de xylazineCeva SantéSédatif, analgésique et relaxant musculaire pour intervention chirurgicale
animale Chlorure de Seringues de Utilisés pour enregistrer le comportement des animaux pendant les animale

Références

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