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Une étude pilote sur la stimulation magnétique transcrânienne répétitive des niveaux d’Aβ et de Tau dans le liquide céphalo-rachidien de singe rhésus

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DOI :

10.3791/63005

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3 septembre 2021

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1Department of Rehabilitation Medicine, West China Hospital, Sichuan University, 2Department of Rehabilitation Medicine, Daping Hospital, Army Medical University, 3Key Laboratory of Rehabilitation Medicine in Sichuan Province, West China Hospital, Sichuan University, 4Department of physiology, Southwest Medical University, 5Department of Rehabilitation Sciences, The Hong Kong Polytechnic University, 6Laboratory of Nonhuman Primate Disease Modeling Research, State Key Laboratory of Biotherapy, West China Hospital, Sichuan University, 7Sichuan Kangcheng Biotech Co., Inc.

Dans cet article

Résumé

Ici, nous décrivons la procédure d’une étude pilote visant à explorer l’effet de la stimulation magnétique transcrânienne répétitive avec différentes fréquences (1 Hz / 20 Hz / 40 Hz) sur le métabolisme Aβ et tau dans le liquide céphalo-rachidien du singe rhésus.

Résumé

Des études antérieures ont démontré qu’un régime non invasif de scintillement de la lumière et une stimulation auditive du tonus pouvaient affecter le métabolisme Aβ et tau dans le cerveau. En tant que technique non invasive, la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) a été appliquée pour le traitement des troubles neurodégénératifs. Cette étude a exploré les effets de la SMTr sur les niveaux d’Aβ et de tau dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) du singe rhésus. Il s’agit d’une étude autocontrôlée en simple aveugle. Trois fréquences différentes (basse fréquence, 1 Hz; hautes fréquences, 20 Hz et 40 Hz) de la SMTr ont été utilisées pour stimuler le cortex préfrontal bilatéral-dorsolatéral (DLPFC) du singe rhésus. Une méthode de cathétérisme a été utilisée pour prélever le LCR. Tous les échantillons ont été soumis à la détection de puces liquides pour analyser les biomarqueurs du LCR (Aβ42, Aβ42/Aβ40, tTau, pTau). Les niveaux de biomarqueurs du LCR ont changé avec le temps après la stimulation par la SMTr. Après stimulation, le niveau d’Aβ42 dans le LCR a montré une tendance à la hausse à toutes les fréquences (1 Hz, 20 Hz et 40 Hz), avec des différences plus significatives pour les hautes fréquences (p < 0,05) que pour les basses fréquences.

Après la SMTr à haute fréquence, le niveau total de Tau (tTau) du LCR a immédiatement augmenté au point de temps post-SMTr (p < 0,05) et a progressivement diminué de 24 h. De plus, les résultats ont montré que le niveau de Tau phosphorylé (pTau) augmentait immédiatement après 40 Hz rTMS (p < 0,05). Le rapport Aβ42/Aβ40 a montré une tendance à la hausse à 1 Hz et 20 Hz (p < 0,05). Il n’y avait pas de différence significative dans les niveaux de tau avec la stimulation à basse fréquence (1 Hz). Ainsi, les hautes fréquences (20 Hz et 40 Hz) de la SMTr peuvent avoir des effets positifs sur les niveaux d’Aβ et de tau chez le LCR de singe rhésus, tandis que la SMTr à basse fréquence (1 Hz) ne peut affecter que les niveaux d’Aβ.

Introduction

L’β amyloïde (Aβ) et le tau sont des biomarqueurs importants du LCR. Aβ se compose de 42 acides aminés (Aβ1-42), qui est le produit de la protéine précurseur amyloïde transmembranaire (APP) hydrolysée par des β et des γ-sécrétases1. Aβ1-42 peut s’agréger en plaques amyloïdes extracellulaires dans le cerveau en raison de ses caractéristiques de solubilité1,2. Tau est une protéine associée aux microtubules qui est principalement présente dans les axones et est impliquée dans le transport axonal antérograde3. L’hyperphosphorylation anormale du tau est principalement induite par le déséquilibre entre les kinases et les phosphatases, entraînant le détachement du tau des microtubules et la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires (NFT)1. La concentration de tau augmente dans le LCR parce que les protéines tau et tau phosphorylées (pTau) sont libérées dans l’espace extracellulaire au cours du processus neurodégénératif. Des études antérieures ont montré que les biomarqueurs du LCR sont pertinents pour les trois principaux changements pathologiques du cerveau de la maladie d’Alzheimer (MA) : les plaques amyloïdes extracellulaires, la formation intracellulaire de NFT et la perte de neurones4. Des concentrations anormales d’Aβ et de tau sont présentes au stade précoce de la MA, permettant ainsi un diagnostic précoce de la MA5,6.

En 2016, Tsai et al. ont constaté que le scintillement non invasif de la lumière (40 Hz) réduisait les niveaux d’Aβ1-40 et d’Aβ1-42 dans le cortex visuel des souris pré-déposées7. Récemment, ils ont également rapporté que la stimulation auditive du tonus (40 Hz) améliorait la reconnaissance et la mémoire spatiale, réduisait les niveaux de protéines amyloïdes dans l’hippocampe et le cortex auditif (AC) des souris 5XFAD et diminuait les concentrations de pTau dans le modèle de tauopathie P301S8. Ces résultats indiquent que les techniques non invasives pourraient avoir un impact sur le métabolisme de l’Aβ et du tau.

En tant qu’outil non invasif, la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) pourrait stimuler électriquement le tissu neural, y compris la moelle épinière, les nerfs périphériques et le cortex cérébral9. De plus, il peut modifier l’excitabilité du cortex cérébral au site stimulé et dans les connexions fonctionnelles. Par conséquent, la SMT a été utilisée dans le traitement des troubles neurodégénératifs et des tests pronostiques et diagnostiques. La forme la plus courante d’intervention clinique dans la SMT, la SMTr, peut induire l’activation du cortex, modifier l’excitabilité du cortex et réguler la fonction cognitive / motrice.

Il a été rapporté que la SMTr à 20 Hz avait un effet neuroprotecteur in vitro contre les facteurs de stress oxydatifs, y compris le glutamate et l’Aβ, et améliorait la viabilité globale des cellules HT22 de l’hippocampe monoclonal chez la souris10. Après une stimulation rTMS de 1 Hz, l’enzyme de clivage APP 1 du site β, APP, et ses fragments C-terminaux dans l’hippocampe ont été considérablement réduits. Notamment, l’altération de la potentialisation à long terme, de l’apprentissage spatial et de la mémoire dans l’hippocampe CA1 a été inversée11,12. Bai et al. ont étudié l’effet de la SMTr sur le dysfonctionnement de l’oscillation gamma induit par Aβ lors d’un test de mémoire de travail. Ils ont conclu que la SMTr pouvait inverser le dysfonctionnement induit par l’Aβ, ce qui entraînerait des avantages potentiels pour la mémoire de travail13. Cependant, il existe peu de rapports sur les effets de la SMTr sur le métabolisme du tau et les changements dynamiques de l’Aβ et du tau dans le LCR avant et après la SMTr. Ce protocole décrit la procédure d’étude des effets de la SMTr à différentes fréquences (basse fréquence, 1 Hz; hautes fréquences, 20 Hz et 40 Hz) sur les niveaux d’Aβ et de tau dans le LCR de singe rhésus.

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Protocole

Toutes les expériences ont été réalisées conformément aux Directives pour le soin et l’utilisation des animaux de laboratoire, formulées par le Ministère de la science et de la technologie de la République populaire de Chine, ainsi qu’aux principes de la Déclaration de Bâle. L’approbation a été donnée par le Comité des soins aux animaux de l’Hôpital de Chine occidentale de l’Université du Sichuan (Chengdu, Chine). La figure 1 montre le plan d’étude autocontrôlé en simple aveugle utilisé ici.

1. Dispositifs rTMS

  1. Utilisez une bobine de stimulateur de champ magnétique en forme de 8 pour effectuer la stimulation de la SMTr.

2. Animaux

  1. Gardez le singe rhésus mâle (Macaca mulatta, 5 kg, 5 ans) dans une cage individuelle avec accès libre à l’eau du robinet et au chow standard. S’assurer que les conditions environnementales sont contrôlées pour fournir une humidité relative de 60-70%, une température de 24 ± 2 °C et une lumière de 12:12 h: cycle sombre14,15. Effectuer toutes les expériences conformément aux Lignes directrices pour le soin et l’utilisation des animaux de laboratoire.

3. Une méthode d’échantillonnage du LCR cisterna magna en série

  1. Demandez à deux expérimentateurs formés d’effectuer une méthode de cathétérisme pour prélever un échantillon de LCR dans la cisterna magna (figure 2).
  2. Positionnement
    1. Anesthésier le singe par injection intramusculaire de 5 mg/kg de zolazépam-tiletamine (voir le Tableau des matériaux). Pour assurer une anesthésie réussie du singe, recherchez une respiration profonde et lente, un réflexe cornéen terne ou absent et une relaxation des muscles des extrémités. Surveillez sa température, son pouls, sa respiration, la couleur de la membrane muqueuse et le temps de remplissage capillaire pendant cette étape.
    2. Administrer 2 mg/kg de morphine par injection intramusculaire toutes les 4 heures.
    3. Placez le singe sur une table d’opération en position décubitus latéral. Pliez le cou du singe, penchez le dos du singe et amenez ses genoux vers la poitrine.
  3. Crevaison
    1. Pour la désinfection, préparez la zone autour du bas du dos en utilisant une technique aseptique. Insérez une aiguille spinale entre les vertèbres lombaires L4/ L5, poussez-la jusqu’à ce qu’il y ait un « pop » lorsqu’elle pénètre dans la citerne lombaire où se trouve le ligamentum flavum.
    2. Poussez à nouveau l’aiguille jusqu’à ce qu’il y ait un deuxième « pop » où elle pénètre dans la dure-mère. Retirez le stylet de l’aiguille de la colonne vertébrale et recueillez des gouttes de LCR.
  4. Insertion de cathéter
    1. Sous guidage fluoroscopique, insérez le cathéter épidural à travers l’aiguille de ponction dans l’espace sous-arachnoïdien jusqu’à ce qu’il soit flottant dans la cisterna magna.
  5. Implantation de port
    1. Faites une incision de 5 cm du site de ponction vers la direction de la tête et isolez la peau du tissu sous-cutané pour placer l’orifice de prélèvement. Connectez le port à l’extrémité du cathéter épidural et implantez le port sous la peau; ensuite, suturez l’incision. Désinfectez la plaie quotidiennement pour prévenir l’infection.
      REMARQUE: Le singe se rétablit complètement le lendemain de la chirurgie.
  6. Collecte du CCA
    1. Utilisez les barres de la cage pour retenir le singe et garder son dos plié.
    2. Insérez une seringue au centre de l’orifice d’échantillonnage pour extraire le LCR de la cisterna magna à travers le cathéter. Jeter les premiers 0,2 mL de LCR (le volume total du cathéter et du orifice est de 0,1 mL), puis prélever 1 mL de LCR pour analyse16.

4. Entraînement adaptatif sur chaise de singe

  1. Fixez le singe sur la chaise du singe avant l’expérience pour éviter d’interrompre le processus d’intervention de la SMTr (Figure 3A,B).
  2. Recueillir le LCR pour l’analyse de biomarqueurs à l’état éveillé du singe afin d’éviter l’influence des médicaments anesthésiques.
  3. Le troisième jour après le cathétérisme sous-arachnoïdien, 2 semaines avant le début de l’expérience, soumettez le singe à un entraînement adaptatif avec la chaise du singe, deux fois par jour, pendant 30 minutes à chaque fois.

5. Entraînement adaptatif de la SMTr/stimulation simulée

  1. Effectuez l’entraînement adaptatif rTMS / stimulation simulée une semaine après l’entraînement adaptatif avec la chaise de singe, une semaine avant le début de l’expérience formelle pour éviter d’entraver le déroulement de l’expérience en raison des vibrations et des sons pendant le processus de stimulation.
  2. Utilisez une bobine factice (qui ne produit que des vibrations et du son et ne génère pas de champ magnétique) pour stimuler le singe. Offrez de la nourriture au singe après stimulation pour l’aider à s’adapter au processus (Figure 3C).
  3. Effectuez un entraînement adaptatif à la SMTr sur une chaise de singe deux fois par jour, pendant 30 minutes à chaque fois pendant un total de 2 semaines.

6. Protocole de traitement

  1. Utilisez trois fréquences différentes (1 Hz/20 Hz/40 Hz) de la SMTr pour stimuler le DLPFC bilatéral (R-L-DLPFC) du singe, comme décrit précédemment17. Localisez le DLPFC selon le système international 10-20.
    1. Effectuer trois sessions différentes de SMTr avec une période de lavage supérieure à 24 h18,19.
      1. Pour la première période, utilisez les paramètres suivants : une fréquence de 1 Hz pour la SMTr, un modèle de SMTr composé de 20 trains de rafales, 20 impulsions avec des intervalles intertraînes de 10 s entre les trains et une intensité de stimulation de 100 % du seuil moyen du moteur au repos (RMT), deux fois par jour pendant trois jours consécutifs20,21.
      2. Pour la deuxième période, utilisez les paramètres suivants : trains de SMTr à haute fréquence (20 Hz) avec 100 % rmT pendant 2 s de durée avec intervalles inter-trains de 28 s, un total de 2 000 stimuli (40 stimuli/train, 50 trains) par session, deux fois par jour pendant trois jours consécutifs22.
      3. Pour la troisième période, utilisez les paramètres suivants : trains de rTMS à fréquence gamma (40 Hz) avec 100% RMT délivrés en 1 s de durée séparés par des intervalles inter-trains de 28 s. Gardez le nombre total d’impulsions pour chaque session le même qu’avec 20 Hz rTMS, deux fois par jour pendant trois jours consécutifs7,22.

7. Biomarqueurs du LCR

  1. Analyser quatre biomarqueurs du LCR : Aβ42, Aβ42/Aβ40, tTau et pTau.

8. Méthode de collecte et de détection d’index du FSC

  1. Utilisez une méthode de cathétérisme mini-invasive pour échantillonner le LCR.
  2. Utilisez les barres de la cage pour retenir le singe et garder son dos plié. Demandez à l’autre opérateur d’insérer une seringue au centre de l’orifice d’échantillonnage, en veillant à ce que le LCR soit extrait par le cathéter.
  3. Prélever le LCR à 5 points temporels (4 échantillons par point temporel à des intervalles de 3 min) : pré-SMTr, 0 h/2 h/6 h/24 h après la SMTr23,24,25. Prélever un total de 60 échantillons pour 3 fréquences; numérotez-les et conservez-les dans un réfrigérateur à -80 °C jusqu’à 1 mois. Après l’expérience, soumettez tous les échantillons à la détection de copeaux liquides conformément aux instructions du fabricant (voir la table des matériaux).

9. Analyse statistique

  1. Présentez toutes les données sous forme d’écart-type moyen ± (ET).
  2. Effectuez le test de Shapiro-Wilk pour tester la normalité dans le cas d’un échantillon de petite taille. Effectuez des mesures répétées bidirectionnelles ANOVA et le test de comparaisons multiples de Tukey.
    REMARQUE : Une valeur (à deux queues) < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

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Résultats

Les résultats ont montré que la SMTr pouvait affecter les niveaux d’Aβ et de tau dans le LCR du singe rhésus. Les niveaux de biomarqueurs du LCR ont changé avec le temps après la stimulation de la SMTr à différentes fréquences (1 Hz, 20 Hz et 40 Hz).

Aβ42 et Aβ42/Aβ40
Comme le montre la figure 4A, après une stimulation rTMS à 1 ...

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Discussion

Aβ1-42, un biomarqueur bien établi de la MA, est un biomarqueur de base du LCR lié au métabolisme de l’Aβ et à la formation de plaque amyloïde dans le cerveau et a été largement utilisé dans les essais cliniques et la clinique26. Des études récentes ont montré que le rapport Aβ42/Aβ40 du LCR est un meilleur biomarqueur diagnostique de la MA que l’Aβ42 seul, car il s’agit d’un meilleur indicateur de la pathologie de type MA27,28

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier Sichuan Green-House Biotech Co., Ltd d’avoir fourni la chaise de singe et d’autres dispositifs connexes. Cette recherche n’a reçu aucune subvention spécifique d’un organisme de financement dans les secteurs public, commercial ou sans but lucratif.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Kit de ponction d’anesthésie à usage uniqueWeigao, Shandong, Chine
Stimulateur de champ magnétique CCY-IYIRUIDE MEDICAL, Wuhan, Chine
GraphPad Prism version 7.0GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, États-Unis
Amyloïde humaine Beta et Tau Panneau de perles magnétiquesEMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 États-Unispuce liquide détection
MILLIPLEX Analyst 5.1EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 États-Unis
Monkey Chair HH-E-1Brainsight, Cambridge, MA 02140 États-Unis
Zoletil 50Virbac, Francezolazepam&ndash ; tilétamine

Références

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Mots-clés

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