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Article de méthode

Etablissement d’un modèle robuste et reproductible de fibrose cutanée et musculaire radio-induite

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DOI :

10.3791/64251

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31 août 2022

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1Department of Plastic Surgery, University of Pittsburgh, 2Department of Forensic Medicine and Toxicology, HBS Medical and Dental College, 3Department of Radiation Oncology, University of Pittsburgh Cancer Institute

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Ici, nous présentons un protocole pour induire une fibrose cutanée induite par les radiations dans le membre postérieur de souris et effectuer des mesures post-irradiation de la déficience chronique via des analyses d’excursion des membres et d’indice de marche pour évaluer le résultat fonctionnel. Le modèle élucide les mécanismes de fibrose cutanée liés aux radiations et est utile dans les études thérapeutiques subcliniques.

Résumé

La fibrose cutanée radio-induite (RISF) peut résulter d’une pléthore de scénarios, notamment le traitement du cancer, l’exposition accidentelle ou les actes de terrorisme. Les faisceaux radioactifs peuvent pénétrer à travers la peau et affecter les structures sur leur passage, y compris la peau, les muscles et les organes internes. La peau est la première structure à être exposée aux radiations et est susceptible de développer une fibrose chronique, qui est difficile à traiter. À l’heure actuelle, les options de traitement limitées montrent une efficacité modérée pour atténuer la fibrose cutanée liée aux radiations. L’un des principaux facteurs entravant le développement de contre-mesures efficaces est l’absence d’un modèle pratique et robuste qui pourrait permettre d’appliquer les résultats expérimentaux aux humains. Ici, un modèle robuste et reproductible de fibrose cutanée des membres postérieurs murins a été établi pour l’évaluation prophylactique et thérapeutique d’agents possibles pour la récupération fonctionnelle et moléculaire.

Le membre postérieur droit a été irradié à l’aide d’une dose unique de 40 (Gray) Gy pour induire une fibrose cutanée. Les sujets ont développé un œdème et une dermatite aux premiers stades suivis d’une constriction cutanée visible. Les membres irradiés ont montré une amplitude de mouvement significativement réduite dans les semaines suivantes. Dans les stades avancés, les effets secondaires aigus ont atténué, mais la fibrose chronique a persisté. Un indice de marche a été réalisé à titre d’essai fonctionnel supplémentaire, qui a démontré le développement d’une déficience fonctionnelle. Ces méthodes non invasives ont permis de mettre en évidence des mesures fiables pour suivre la progression de la fibrose, ce qui est étayé par des analyses histologiques. Les analyses de dose de rayonnement, d’application et post-irradiation utilisées dans ce modèle offrent une méthode vigoureuse et reproductible pour étudier la fibrose cutanée induite par les rayonnements et tester l’efficacité des agents thérapeutiques.

Introduction

La peau est le plus grand organe du corps, couvrant et protégeant le corps des dangers. Il comporte trois couches distinctes : l’épiderme, le derme et l’hypoderme. Chaque couche a ses fonctions uniques : l’épiderme empêche la déshydratation et l’invasion microbienne ; Le derme a un riche réseau de cellules et une matrice extracellulaire qui fournit résistance à la traction et élasticité1 ; La couche dermique contient les récepteurs sensoriels, les follicules pileux, les glandes et les vaisseaux des réseaux lymphatiques et capillaires. L’hypoderme ou tissu sous-cutané, avec son abondance de tissu adipeux, contourne le corps et répartit le stress mécanique 2,3,4.

Les radiations, générées à la suite d’accidents, de guerres, de terrorisme ou d’applications thérapeutiques, pénètrent dans le corps de manière linéaire et progressive, conduisant la peau à être le premier organe à entrer en contact. La menace de tels incidents s’est intensifiée en raison de l’utilisation accrue de matières radioactives dans les industries, les installations médicales et les installations militaires5. Cliniquement, les lésions cutanées causées par les radiations sont caractérisées par le syndrome d’irradiation cutanée (SRC), l’un des quatre sous-syndromes du syndrome d’irradiation aiguë (SRA). La réponse de la peau aux rayonnements ionisants a des implications importantes pour le traitement et la protection contre d’autres dommages6. Les blessures concomitantes telles que les brûlures et les traumatismes compliquent encore le résultat clinique lorsqu’elles sont associées à des lésions dues aux radiations7. L’ampleur de l’exposition cutanée aux rayonnements est corrélée à un seuil de non-retour, à partir duquel l’altération d’autres organes entraîne une défaillance d’un ou plusieurs organes et, en fin de compte, entraîne la mort du patient 8,9. Les lésions cutanées dues aux radiations sont composées d’une phase aiguë et d’une phase chronique. Les lésions aiguës dues aux radiations se manifestent cliniquement par un érythème, un œdème cutané, une dermatite, des cloques, une dénudation épidermique, une desquamation sèche ou humide, une ulcération et des modifications des cheveux et des ongles. La phase chronique se manifeste par une atrophie cutanée, une fibrose, une ulcération chronique et des télangiectasies10,11. En général, les effets aigus se manifestent principalement dans l’épiderme, tandis que les effets chroniques sont plus importants dans le derme. Une réaction aiguë à l’exposition aux rayonnements entraîne une diminution marquée de l’activité mitotique dans les 12 heures suivant l’exposition, suivie d’une hyperémie, d’une hypertrophie cellulaire, d’une vacuolisation, d’une pycnose nucléaire et d’une fragmentation 4,12.

Les doses de rayonnement supérieures à 40 Gy entraînent une desquamation humide et une perte de l’épiderme, ce qui entraîne une sensibilité accrue aux infections13. De plus, l’exposition de la peau aux radiations induit la production de cytokines, déclenchant une réponse immunitaire inflammatoire dans la couche dermique. Les principaux médiateurs inflammatoires comprennent les interleukines (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 et IL-8) et le facteur de nécrose tumorale α (TNFα)14. L’échec de la résolution de l’inflammation peut éventuellement entraîner le développement d’une fibrose sur le site de la lésion radiologique15. D’autres blessures physiques ou thermiques aggravent encore cette réponse fibrotique, s’étendant à travers la couche musculaire16. Le facteur de croissance transformant β (TGFβ) est la cytokine clé dans le développement de la fibrose17. À l’heure actuelle, très peu d’options de traitement donnent des résultats prometteurs, et la majorité d’entre elles pourraient présenter des problèmes d’observance du patient. D’autres recherches explorant les réponses cellulaires et moléculaires de la peau à différentes doses de rayonnement amélioreront la compréhension de la physiopathologie cutanée induite par les rayonnements et favoriseront le développement de nouvelles thérapies.

Pour faciliter l’application clinique des résultats de recherche dans des modèles précliniques dans le soulagement des lésions cutanées et des tissus mous induites par les radiations, il est crucial de concevoir des modèles expérimentaux très pertinents d’interventions thérapeutiques après irradiation. Des modèles in vitro et in vivo de lésions induites par les rayonnements ont été décrits, y compris des modèles de culture cellulaire de cellules endothéliales irradiées18,19, de fibroblastes20 ou de kératinocytes19 et des modèles animaux de rongeurs, de porcs et de primates non humains in vivo. Les modèles de rongeurs sont largement utilisés dans la recherche sur les rayonnements en raison de leurs similitudes avec les humains en réponse aux lésions dues aux rayonnements et de leur flexibilité de manipulation génétique21. Les exigences en matière de dose de rayonnement sont plus élevées chez les rongeurs que chez les humains lorsqu’ils recherchent des résultats similaires : desquamation, fibrose et nécrose16,22. La description des critères de notation pour mesurer la réponse aux rayonnements a encore favorisé l’adoption de modèles de lésions cutanées dues aux rongeurs21,23.

Les recherches actuelles en milieu préclinique se concentrent sur la compréhension des mécanismes des lésions cutanées induites par les radiations et le développement d’options thérapeutiques. Ainsi, il est essentiel d’établir un modèle préclinique robuste et reproductible pour créer l’agression radiologique avec une traduisibilité clinique élevée. Ce travail décrit un modèle murin de fibrose cutanée avec une dose de rayonnement optimisée et une technique d’administration. Notre modèle, qui combine des mesures fonctionnelles, histologiques et moléculaires, peut être utilisé pour étudier efficacement le mécanisme de développement de la fibrose et étudier de nouvelles options thérapeutiques.

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Protocole

L’utilisation éthique des animaux a été approuvée par l’Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC), qui agit en conformité avec la loi sur le bien-être des animaux. Les animaux ont été hébergés dans un établissement approuvé par l’Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International (AAALAC) et traités conformément au National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals.

1. Anesthésie

  1. Placez les souris dans la boîte d’un système d’anesthésie pour petits animaux (Figure 1). Versez 4 % d’isoflurane dans la boîte et attendez 5 à 10 minutes, après quoi abaissez l’isoflurane à 2-3 %.
  2. Confirmez la profondeur de l’anesthésie par pincement des orteils. Appliquez un lubrifiant pour les yeux pour éviter le dessèchement. Déplacez le sujet vers le cône nasal avec un débit d’isoflurane de 2 %.
  3. Utilisez la technique ci-dessus pour anesthésier chaque souris pour le rasage et le test de mesure des membres. Utiliser une dose d’injection intrapéritonéale de pentobarbital de 1,25 mg/kg pour anesthésier les souris en vue de l’irradiation.

2. Préparation de la zone de la peau

  1. Prévoyez de raser les souris 2-3 jours avant de les irradier. Coupez les cheveux à l’aide d’une tondeuse (Figure 2A).
  2. Appliquez la crème dépilatoire et attendez 1 à 2 minutes (Figure 2B). Essuyez la crème avec de la gaze sèche et rincez la peau avec une gaze imbibée de solution saline tampon de phosphate (PBS) (Figure 2C).

3. Procédure d’irradiation

  1. Anesthésier chaque souris avec une injection intrapéritonéale administrée 5 min avant l’irradiation. Placez le membre dans le champ de rayonnement (25 cm x 25 cm) et fixez-le avec du ruban chirurgical (Figure 3A-C).
  2. Limitez le corps à l’aide de ruban chirurgical (Figure 3D). Placez un bolus de 1 cm d’épaisseur pour empêcher/minimiser la pénétration profonde des rayonnements (Figure 3E).
  3. Calculez les facteurs d’applicateur et de découpe pour délivrer 40 Gy à la peau de la souris. Pour l’expérience ici, utilisez un accélérateur linéaire pour générer un faisceau d’électrons de 6 MeV pour 3740 unités de surveillance afin d’induire des brûlures par irradiation. Dans ce cadre, un champ de rayonnement de 25 cm x 25 cm à 1 000 MU/min reçoit une dose avec une distance source-surface (SSD) de 100 cm, qui est la distance entre la source d’irradiation et le sommet du bolus pour délivrer les 40 Gy. Le temps d’irradiation varie en fonction de l’accélérateur linéaire utilisé, de l’énergie du faisceau et de la taille du champ. Un physicien des radiations ou un physicien médical doit être consulté pour calculer les unités de surveillance nécessaires pour délivrer 40Gy sur l’accélérateur linéaire.

4. Surveillance visuelle du développement de la fibrose

  1. Utilisez un appareil photo numérique portatif pour documenter la progression de la fibrose. Utilisez le paramètre macro pour capturer des photos détaillées.
  2. Anesthétiser des souris par inhalation d’isoflurane.
  3. Prenez des photos en positionnant l’objectif plus près de la peau et appuyez sur capture. Essayez de garder les photos aussi cohérentes que possible. Gardez le sujet sous surveillance directe jusqu’à ce qu’il soit suffisamment conscient pour maintenir sa position couchée sternale.

5. Mesure de l’excursion de la jambe en tant que résultat fonctionnel de la fibrose

  1. À partir de la troisième semaine après l’irradiation, prévoyez des mesures chaque semaine jusqu’à 6 semaines.
  2. Instaurez et maintenez l’anesthésie comme décrit ci-dessus. Préparez un champ devant le cône de nez et fixez un rapporteur à l’aide de ruban adhésif au centre (Figure 4A).
  3. Transférez la souris sur le terrain et placez doucement son nez sur le cône. Placez le genou droit au centre du rapporteur (Figure 4B).
  4. Gardez le genou fixé à l’aide de la main gauche et utilisez la main droite pour dorsiflex du pied avec l’index et l’index(e) (Figure 4C,D).
  5. Notez le degré d’extension en lisant la valeur indiquée par les orteils. Effectuez la même procédure sur la jambe controlatérale non irradiée.

6. Mesure de l’indice fonctionnel de la marche

  1. Imprimez en 3D la piste de marche des rongeurs pour créer un chemin de marche de 40 cm suspendu à une hauteur de 15 cm avec un sol transparent (Figure 5). Placez un magnétoscope sous la piste et commencez à filmer. La caméra est réglée pour enregistrer une vidéo à la résolution la plus élevée possible et à une fréquence d’images minimale de 60 images par seconde.
  2. Ouvrez une extrémité de la piste et transférez la souris à l’intérieur. Laissez l’animal marcher librement sur la piste. Capturez l’animal marchant aussi doucement que possible au moins trois fois.
  3. Vérifiez la qualité de la vidéo avant d’enregistrer la souris suivante.
  4. Transférez les vidéos sur un ordinateur doté d’un lecteur vidéo, d’une application de capture d’écran, d’un programme de traitement d’images et d’un tableur. Regardez les enregistrements pour capturer trois empreintes différentes et claires à l’aide de la fonction de capture d’écran (Figure 6).
  5. Ouvrez le programme de traitement d’images pour mesurer l’écartement des orteils. Sélectionnez Fichier dans le panneau supérieur et cliquez sur Ouvrir pour rechercher et afficher l’image à analyser.
  6. Sélectionnez Outil Ligne droite dans la deuxième rangée du panneau supérieur (Figure 7_1). À l’aide de cet outil, marquez la largeur du mur et cliquez sur Analyser > Définir l’échelle, puis entrez la valeur exacte d’une distance connue pour calibrer l’échelle (Figure 7_2-5).
  7. Utilisez l’outil Ligne droite pour marquer l’empreinte pour différentes mesures (Figure 6C, D ; 1 : longueur du pied, 2 : écartement extérieur des orteils, 3 : écartement intérieur des orteils), sélectionnez Analyser > mesure et notez la valeur de la longueur (Figure 8).
  8. Effectuez les analyses pour les membres irradiés et non irradiés. Utilisez l’équation suivante publiée précédemment pour évaluer la fonctionnalité24
    Formule statique, équation SFI, montrant les ratios ETS, NTS, EPL et NPL dans l’analyse mathématique.
    où SFI = indice de fonctionnalité sciatique, E = patte expérimentale ou blessée, N = patte normale ou non blessée, TS = écartement des orteils et PL = longueur d’impression.

7. Euthanasie

  1. Transférez le sujet dans une boîte connectée à une ligne de CO2 . Commencez l’infusion de CO2 pour atteindre une concentration de 30 à 70 % dans la chambre. Pour une chambre de 5 L, l’infusion de gaz doit être comprise entre 1,5 et 3,5 L/min.
  2. Attendez que l’animal cesse de respirer pendant 5 à 10 minutes. Euthanasier par luxation cervicale en maintenant la tête en place à partir de la base du crâne et en tirant fermement sur la queue25.

8. Histologie et analyses en aval 17

  1. Tirez sur le membre postérieur irradié pour le préparer à l’excision. Sélectionnez une zone de 2 cm x 1 cm par rapport au plan postérieur de la peau extremitale.
  2. Utilisez une paire de ciseaux tranchants pour prélever soigneusement l’échantillon de peau. Coupez le tissu en deux à partir de l’axe long pour obtenir deux morceaux séparés.
  3. Fixez un morceau de tissu dans une solution saline tamponnée à 10 % de formol. Traiter le tissu fixé pour la préparation des coupes histologiques sur lames.
  4. Transférez le deuxième morceau dans une boîte remplie de glace sèche pour préserver les protéines et l’ARN. Ensuite, transférez rapidement les échantillons de tissus dans un congélateur à -80 °C et conservez-les congelés jusqu’à la suite du traitement.
  5. Teindre les lames pour la coloration à l’hématoxyline et à l’éosine (H&E) et la coloration trichrome de Masson. Visualisez les lames colorées au microscope et prenez des images à l’aide d’un grossissement de 10x. Mesurez l’épaisseur de l’épithélium à l’aide d’un logiciel de traitement d’image, comme expliqué ci-dessus pour le test fonctionnel de la marche.

9. Statistiques

  1. Présentez les données sous forme de moyenne ± d’écart-type. Évaluez les résultats à l’aide de l’analyse de variance (ANOVA) suivie du test multi-comparaison de Bonferroni ou du test t de Student.

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Résultats

La mise en place et l’optimisation du protocole d’irradiation actuel ont permis d’obtenir une induction cohérente et reproductible de la fibrose chez la souris. Les membres droits des souris ont été positionnés et sécurisés dans le champ de rayonnement le jour de l’irradiation, et 40 Gy de rayonnement ont été administrés.

Le développement d’une déficience fonctionnelle de la peau a été surveillé par la capture d’images chaque semaine, après l’irradiation. Les photos ont montré que le protocole...

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Discussion

Les lésions cutanées sont probablement le résultat d’une exposition accidentelle ou liée à un traitement médical aux rayonnements. Les réacteurs nucléaires présentent un risque de brèche accidentelle due à une erreur humaine ou à des catastrophes naturelles comme Tchernobyl et Fukushima26,27. Le dosage thérapeutique pour le traitement du cancer est l’exposition la plus courante, qui utilise des schémas à doses répétées fractionné...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont pas d’intérêts financiers concurrents ou d’autres conflits d’intérêts liés à ce travail.

Remerciements

Ce travail est financé par des subventions de recherche du ministère de la Défense W81XWH-19-PRMRP-DA, la subvention NIAID/NIH 5R21AI153971-02 et la subvention PSF/MTF 603902.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
10 % FormolFischer Scientific23-427098
BolusOrfit8333.SO1/R
ClipperKent Scientific Corp.CL8787-KIT
Chambre à CO2Divers
E-Z Systems Inc.E-22000
Crème dépilatoireChurch & Dwight Co., Inc.Nair
Appareil photo numériqueWolfangGA100
Eppendrof TubesEppendorf22364111
Lubrifiant pour les yeuxDechraPuralube  ; Pommade ophtalmique
gazeCovidien682252
programme de traitement d’imagesNIHimage J
isofluraneDechraUSP inhalation anesthésique
accélérateur linéaireVarian Medical Systems, Inc.23EX
PBSCytivaSH30256.LS
PentobarbitalAkorn PharmaceuticalsNembutal
ProtractorWestcott550-1120
Système d’anesthésie pour petits animauxE-Z Systems Inc.EZ-SA800Système d’animal unique
Tableur Logiciel de tableurMicrosoftExcel
Ciseaux chirurgicauxMedlineMDS0834111
Bande chirurgicale3M1538-1
Bande3MH-1113

Références

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