Évaluation des toxicités associées aux lymphocytes T du récepteur de l’antigène chimérique à l’aide d’un modèle murin xénogreffé dérivé d’un patient atteint de leucémie lymphoblastique aiguë

Claudia Manriquez Roman; R. Leo Sakemura; Brooke L. Kimball; Fang Jin; Roman H. Khadka; Mohamad M. Adada; Elizabeth L. Siegler; Aaron J. Johnson; Saad S. Kenderian

doi:10.3791/64535

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Article de méthode

Évaluation des toxicités associées aux lymphocytes T du récepteur de l’antigène chimérique à l’aide d’un modèle murin xénogreffé dérivé d’un patient atteint de leucémie lymphoblastique aiguë

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DOI :

10.3791/64535

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10 février 2023

Claudia Manriquez Roman¹^,²^,³^,⁴^,⁵ , R. Leo Sakemura¹^,² , Brooke L. Kimball¹^,² , Fang Jin⁶ , Roman H. Khadka⁶ , Mohamad M. Adada¹^,² , Elizabeth L. Siegler¹^,² , Aaron J. Johnson⁶ , Saad S. Kenderian¹^,²^,⁶

¹T Cell Engineering Laboratory, Mayo Clinic, Rochester, ²Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, ³Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, Mayo Clinic, Rochester, ⁴Department of Molecular Medicine, Mayo Clinic, Rochester, ⁵Regenerative Sciences PhD Program, Mayo Clinic, Rochester, ⁶Department of Immunology, Mayo Clinic, Rochester

Dans cet article

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Résumé

Ici, nous décrivons un protocole dans lequel un modèle de xénogreffe dérivée d’un patient atteint de leucémie lymphoblastique aiguë est utilisé comme stratégie pour évaluer et surveiller les toxicités associées aux lymphocytes T du récepteur de l’antigène chimérique CD19.

Résumé

La thérapie cellulaire par récepteur T de l’antigène chimérique (CART) est devenue un outil puissant pour le traitement de plusieurs types de tumeurs malignes CD19⁺ , ce qui a conduit à l’approbation récente par la FDA de plusieurs thérapies cellulaires CART ciblées par CD19 (CART19). Cependant, la thérapie cellulaire CART est associée à un ensemble unique de toxicités qui entraînent leur propre morbidité et mortalité. Cela inclut le syndrome de libération de cytokines (SRC) et la neuroinflammation (NI). L’utilisation de modèles murins précliniques a été cruciale dans la recherche et le développement de la technologie CART pour évaluer à la fois l’efficacité et la toxicité CART. Les modèles précliniques disponibles pour tester cette immunothérapie cellulaire adoptive comprennent des modèles de souris syngéniques, xénogreffées, transgéniques et humanisées. Il n’existe pas de modèle unique qui reflète parfaitement le système immunitaire humain, et chaque modèle a des forces et des faiblesses. Cet article sur les méthodes vise à décrire un modèle de xénogreffe dérivé d’un patient utilisant des blastes leucémiques de patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë comme stratégie pour évaluer les toxicités associées à CART19, CRS et NI. Il a été démontré que ce modèle récapitule les toxicités associées à CART19 ainsi que l’efficacité thérapeutique observée en clinique.

Introduction

La thérapie cellulaire par récepteur T de l’antigène chimérique (CART) a révolutionné le domaine de l’immunothérapie du cancer. Il s’est avéré efficace dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) récidivante / réfractaire, du lymphome à grandes cellules B, du lymphome à cellules du manteau, du lymphome folliculaire et du myélome multiple 1,2,3,4,5,6,7^, conduisant à des approbations récentes de la FDA. Malgré le succès i....