Ce protocole présente une méthode complète et efficace pour analyser la réparation de l’os mandibulaire. Nous décrivons une technique reproductible pour la fracture mandibulaire non stabilisée dans un modèle murin, permettant d’analyser le processus de réparation de l’os endochondral avec un minimum de lésions tissulaires et de perte osseuse.
Article de méthode
Technique moins invasive pour la fracture mandibulaire non stabilisée dans des modèles murins
Dans cet article
Résumé
Résumé
Des fractures non stabilisées peuvent être réalisées au niveau des sites mandibulaires chez la souris, permettant ainsi d’analyser la réparation osseuse à l’aide d’un mode d’ossification endochondrale. Pour refléter le plus fidèlement possible ce processus in vivo, il est nécessaire d’avoir un protocole standardisé pour éviter une perte osseuse excessive et des lésions des tissus mous, en particulier au niveau du site mandibulaire, un site anatomique caractérisé par un accès minimal. À notre connaissance, nous décrivons pour la première fois un protocole moins invasif de fracture mandibulaire non stabilisée chez la souris. Les souris adultes sont anesthésiées avec de l’isoflurane et reçoivent une dose préopératoire de buprénorphine par injection sous-cutanée. Une approche sous-mandibulaire est effectuée, avec une incision cutanée pratiquée le long du bord inférieur de la mandibule. Le muscle masséter est élevé dans un plan sous-périosté le long de la branche mandibulaire avec un élévateur périosté. Une fracture verticale et complète de la branche est réalisée du bord basilaire à l’encoche coronoïde (entre les apophyses condylienne et coronoïde), à l’aide d’un appareil de chirurgie osseuse piézoélectrique sous irrigation sérum salin au bord basilaire et de ciseaux pour compléter la fracture de la branche mandibulaire. L’approche cutanée est fermée par des sutures en soie. Cette procédure détaillée pour les fractures mandibulaires non stabilisées offre une procédure efficace permettant une perte osseuse minimale et des lésions des tissus mous. Cette technique garantit des résultats réussis et cohérents pour refléter avec précision le processus de réparation de l’os endochondral dans des modèles murins.
Introduction
La réparation osseuse implique des processus d’ossification membraneuse et endochondrale, en fonction de la fracture ou de la stabilisation de l’ostéotomie. La réparation osseuse suite à des ostéotomies ou fractures osseuses stabilisées repose sur l’ossification membraneuse, tandis que les fractures non stabilisées ou les ostéotomies mal stabilisées se regroupent selon un mode d’ossification endochondrale1. La réparation osseuse membraneuse se caractérise par la formation osseuse par différenciation directe des cellules mésenchymateuses en ostéoblastes, tandis que la réparation osseuse endochondrale implique la formation d’une matrice cartilagineuse transitoire, qui se différencie en ostéoblastes pour former le cal osseux2.
La réparation osseuse dépend de multiples interactions tissulaires et cellulaires ; Il est également influencé par des facteurs spécifiques au site et par la force exercée sur le cal3. L’os mandibulaire est un os mobile supportant les forces masticatoires, principalement formé par l’os cortical. Le processus de réparation de l’os mandibulaire est influencé par le site et la direction de la fracture. Il est bien connu que les blessures musculaires et périoste peuvent avoir un impact sur la consolidation osseuse ainsi que sur une perte osseuse importante au site de fracture4, 5, 6.
L’analyse de la réparation de l’os endochondibulaire mandibulaire implique des protocoles standardisés et reproductibles pour des comparaisons précieuses et non biaisées. En ce qui concerne la littérature, seuls quelques auteurs rapportent des protocoles pour les fractures mandibulaires non stabilisées dans des modèles de souris 3,7, et la plupart du temps avec une direction antérieure au niveau molaire8. En développant cette technique, nous visons à éviter les blessures musculaires et périostiques et à limiter la perte osseuse au site de la fracture afin d’analyser au mieux le processus de réparation de l’os endochondral sans facteurs de confusion. De plus, le but de la mise au point d’une nouvelle technique pour la fracture mandibulaire chez la souris était de minimiser la douleur postopératoire et la mort animale fréquentes lors de ces chirurgies chez les petits animaux. Pour la première fois, nous décrivons un protocole moins invasif pour la fracture mandibulaire non stabilisée au niveau de la branche chez la souris. Ce protocole in vivo évite les lésions musculaires et périostiques excessives ou la perte osseuse au site de la fracture et contribue à réduire le niveau de douleur postopératoire et le risque de mort de l’animal.
Protocole
Ce protocole suit les directives de soins aux animaux de l’Institut Imagine et a été validé par les comités d’éthique et le ministère français (APAFIS 26995).
1. Animaux
- Déterminez le nombre d’animaux par groupe. Nous recommandons 12 animaux par groupe. Déterminez le sexe et l’âge des souris. Ce protocole est adapté pour les souris C57BL/6J de 6 semaines (mâles ou femelles).
- Donnez aux animaux, au moins 1 semaine avant l’intervention, un gel nutritionnel pour l’acclimatation.
2. Intervention chirurgicale
- Préparez le matériel requis. Autoclave les instruments : ciseaux, tourne-aiguille, pince, insert et pièce à main de l’appareil de chirurgie osseuse piézoélectrique, et élévateur. Préparez des gants stériles, des sutures en soie (4/0), un rasoir, de la gaze de coton, une solution de povidone iodée à 10 %, une table chauffante, de l’isoflurane et le masque museau pour l’inhalation d’isoflurane.
- Préparer la buprénorphine à 0,1 mg/kg, diluée dans du sérum physiologique injectable stérile. Administrer la buprénorphine par injection sous-cutanée avec une aiguille de 25 G 30 minutes avant l’intervention chirurgicale.
- Préparez la plaque chauffante (37 °C), placez un support en mousse dessus et fixez le masque museau avec de petites aiguilles ou du ruban adhésif.
- Placez la souris dans le réservoir d’isoflurane pour l’induction, avec diffusion d’isoflurane (4 %). Testez la profondeur de l’anesthésie en effectuant un pincement des orteils. En cas d’induction suffisante, un manque de réflexe de pédale sera observé.
- Placez la souris anesthésiée sur le dos sur la plaque chauffante recouverte d’un champ stérile maintenu à 37 °C pendant toute la durée de l’intervention. Positionner le masque sur le museau pour une inhalation continue d’isoflurane (maintien à 2,5 %). Fixez les extrémités de la souris avec du ruban adhésif.
- Appliquez le lubrifiant pour les yeux deux fois pour prévenir la sécheresse oculaire induite par l’anesthésie générale. Rasez les poils sous-maxillaires, portez des gants stériles et désinfectez la peau avec plusieurs passages de solution de povidone iodée à 10 % et d’alcool.
- Effectuez l’approche cutanée sous-mandibulaire comme décrit ci-dessous.
- Effectuez une incision cutanée de l’angle mandibulaire à la jonction 1/3 postérieure - 2/3 antérieure de la branche horizontale de la mandibule avec des micro-ciseaux.
- Disséquez les tissus sous-cutanés pour exposer le muscle masséter.
- Désinsérez le muscle masséter qui s’attache à l’aide d’un élévateur périosté à partir du bord inférieur de la mandibule.
- Élevez le muscle masséter dans un plan sous-périosté le long de la branche mandibulaire avec l’élévateur.
- Créer une petite ostéotomie (3 mm de longueur) au bord inférieur de la mandibule à l’aide de l’appareil de chirurgie osseuse piézoélectrique sous irrigation sérum salin (10 mL/min maximum) au bord inférieur de la mandibule, antérieurement à l’angle mandibulaire, dans la partie postérieure de la concavité (Figure 1, Figure 2).
- Localisez le bord postérieur de la mandibule et l’encoche coronoïde (avec les micro-ciseaux ou la pince) et complétez la fracture à l’aide de petits ciseaux droits insérés le long de la branche mandibulaire pour éviter une ouverture supplémentaire du muscle masséter et des blessures. Pour permettre une orientation correcte de la fracture, placez les ciseaux perpendiculairement au bord inférieur de la mandibule.
- Vérifier que la fracture est bien complète : une mobilité totale entre les deux segments osseux doit être observée lors de la mobilisation molle des 2 segments à l’aide d’une pince.
- Fermer l’approche cutanée avec des sutures en soie (4/0) avec des sutures séparées. Aucune suture n’est nécessaire dans le périoste.
REMARQUE : Alternativement, l’approche cutanée peut être suturée avec d’autres sutures non adsorbables (par exemple, des sutures en polypropylène). - Effectuer des radiographies latérales céphaliques pour confirmer la direction de la fracture (Figure 3).
- Placez à nouveau la souris dans le réservoir d’isoflurane pour une courte réinduction avant d’effectuer les radiographies. Ensuite, placez la souris en extension, sur le côté latéral, avec la tête légèrement en hyperextension pour l’analyse aux rayons X.
- En cas de fracture trop placée en avant au niveau d’une molaire mandibulaire ou lorsque la fracture a détaché l’angle mandibulaire (Figure 4), observez une augmentation anormale du volume du cal osseux. Dans ces cas, excluez les animaux de l’étude pour éviter tout biais dans l’analyse.
- Vérifiez les souris jusqu’à ce qu’elles reprennent conscience avant de les remettre dans la cage.
3. Soins postopératoires
- Préparez une cage à souris sans croquettes et enrichissement dur pour éviter toute force masticatoire.
- Isolez la souris opérée dans une seule cage pendant la1ère semaine jusqu’à ce que la peau soit complètement cicatrisée. À 1 semaine après l’opération, le groupe a opéré des souris femelles ensemble dans la même cage.
- Administrer de la buprénorphine (0,1 mg/kg) par injections sous-cutanées 4 h, 24 h, 48 h et 72 h après l’intervention.
- Nourrissez les souris avec du gel diététique mou pendant toutes les périodes postopératoires du jour 0 à la fin de la période de consolidation (c’est-à-dire 28 jours) pour éviter la douleur et le déplacement secondaire de la fracture.
- Pesez quotidiennement les souris du jour 0 au jour 4 après la fracture, le matin, avant l’injection de buprénorphine, puis 3 fois par semaine jusqu’au sacrifice de l’animal (14 jours après la fracture).
- Évaluer le bien-être des animaux postopératoires afin d’optimiser les soins postopératoires aux animaux. Utilisez l’échelle de score du tableau 1 pour évaluer l’état postopératoire de l’animal et adapter le suivi. Lorsque le score est > 1, une injection de buprénorphine est administrée, et lorsque le score est > 3 et/ou en cas de perte de poids > 20 % du poids préopératoire malgré l’enrichissement alimentaire, l’euthanasie doit être discutée (Tableau 1).
Résultats
En ce qui concerne les interventions chirurgicales in vivo , pour réaliser de manière optimale cette procédure de fracture mandibulaire non stabilisée dans un modèle murin, un apprentissage et une formation spécifiques sont nécessaires.
Cette technique de fracture mandibulaire non stabilisée permet d’étudier le processus de réparation de l’os endochondral. Après l’euthanasie, des échantillons mandibulaires ont été prélevés dans du paraformaldéhyde à 4 % (24 h). Après une décalcification complète avec de l’EDTA pH 8, des sections ont été intégrées dans de la paraffine. Des coupes sagittales en série ont été réalisées, déparaffinées dans une solution de déparaffinisation, puis réhydratées avant la coloration Sirus Red/Alcian Blue, en utilisant les protocoles standard. Les images histologiques ont confirmé la formation d’un cal mou avec une matrice cartilagineuse (Figure 5). La cicatrisation osseuse est terminée 4 semaines après la fracture, comme le montrent les analyses micro-CT. Nous suggérons d’étudier le processus de réparation osseuse à différents points clés depuis le début de la formation des callosités (par exemple, tous les 7 jours (jours 7, 14, 21) ou plus selon l’objectif de l’étude) jusqu’à la fin de la cicatrisation osseuse (c’est-à-dire le jour 28), avec des analyses histomorphologiques et morphométriques micro-CT.
Sur la base d’une analyse rétrospective de cette procédure réalisée sur 58 souris de type sauvage (fond C57BL/6J), le taux de réussite du protocole est de 86,3 % et un taux d’exclusion de 13,7 %. L’exclusion était due à une mort spontanée prématurée en postopératoire précoce (3 %), à la décision d’euthanasie pour les souris présentant un score critique (1 % ; score > 3 et/ou en cas de perte de poids > 20 %), ou en cas de position anormale de l’ostéotomie, avec une division anormale de l’angle mandibulaire (5 %), ou lorsque la fracture était au niveau molaire (n=1/58). Une infection a été observée dans ce dernier cas, avec un dédoublement anormal de la fracture au niveau molaire (n= 1/58 ; Tableau 2).
Figure 1 : Image de l’approchecutanée sous-mandibulaire de la branche ascendante mandibulaire. Le bord inférieur de la mandibule est fracturé par un insert piézotome, permettant une perte osseuse minimale (flèche). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Coloration de la mandibule de souris. Vue latérale d’une mandibule de souris de type sauvage de 6 semaines (colorée au rouge d’alizarine / bleu d’alcian) : 1. Condyle, 2. Processus coronoïde, 3. Encoche coronoïde, 4. Processus angulaire, 5. Bord postérieur de la ramus, 6. Bord basilaire (ou inférieur) de la mandibule. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Radiographie du crâne de la souris. Radiographies latérales du crâne d’une souris sauvage de 6 semaines (vue sagittale) montrant l’aspect de la mandibule d’une souris non fracturée (à gauche) et l’aspect de la mandibule d’une souris fracturée et la direction de la fracture mandibulaire non stabilisée (flèches), du bord inférieur à l’encoche coronoïde, placée antérieurement au condyle (à droite). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Graphique 4. Radiographie du crâne de la souris dans des conditions sous-optimales. Radiographies latérales du crâne d’une souris sauvage de 6 semaines (vue sagittale) montrant une fracture anormale de l’angle mandibulaire (flèches). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 5 : Résultats représentatifs. Résultats au 14e jour après la fracture chez une souris de type sauvage (C57BL/6J). Vues coronales 3D représentatives d’un scanner μCT reconstruit du site de la fracture mandibulaire, montrant le cal osseux (flèches blanches). Images représentatives du cartilage du cal (coloration Sirus Red/Alcian Blue) confirmant la présence d’un processus de réparation osseuse endochondrale. Abréviations : B = Os, C = Cartilage. Barre d’échelle : 200 μm. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
| 0 | 1 | 2 | |
| Aspect animal | Normal | Réduction des toilettes | Poils ébouriffés, dos arqué |
| Comportement | Normal | Hypomobilité | Hypomobilité, réduction de l’apport alimentaire, perte de poids > 10 % |
| Signes cliniques | Normal | Inflammation cicatricielle | Cicatrice ouverte, infection |
Tableau 1. Échelle de score de bien-être postopératoire.
| n = 58 souris | |
| Taux de réussite | 86.3 % |
| Taux d’exclusion : | 13.7 % |
| Mort spontanée prématurée | 3% |
| Note critique < 3 et/ou perte de poids > 20 % | 1% |
| Fracture anormale fendue à l’angle mandibulaire | 5% |
| Fracture anormale, au niveau des molaires | 1.7 % |
Tableau 2. Taux de réussite et d’exclusion du protocole.
Discussion
La technique permet de réaliser des fractures mandibulaires non stabilisées dans un modèle murin dans le cadre d’une approche ouverte minimale dans un court laps de temps (environ 10 min ou moins). Cette procédure de courte durée limite le risque de morbidité et de mort animale, en particulier chez les petits animaux comme les souris. Pour obtenir des résultats comparables dans l’analyse du processus de réparation osseuse endochondrale, il faut prendre un soin particulier à effectuer les fractures mandibulaires dans la même direction sans division anormale de l’angle mandibulaire, car cet effet indésirable peut augmenter anormalement le volume du cal osseux et retarder la période de consolidation. Ce protocole pour la fracture mandibulaire n’a pas d’impact sur la croissance des incisives mandibulaires après la chirurgie. Pour améliorer l’efficacité de ce protocole, nous conseillons à l’expérimentateur de faire d’abord de l’exercice sur des animaux euthanasiés du même âge et de disséquer immédiatement après la fracture de la mandibule pour visualiser directement la direction de la fracture si nécessaire.
Les progéniteurs mésenchymateux migrant des muscles adjacents vers le cal contribuent à la réparation osseuse6. Il a été démontré que le périoste et les lésions musculaires ont un impact sur la consolidation osseuse 5,6. De plus, des sections musculaires étendues entraînent un risque accru de saignement et peuvent entraîner une infection postopératoire. La piézochirurgie a été largement développée dans le domaine de la chirurgie osseuse craniofaciale ; Il a été rapporté qu’il avait des taux plus faibles de lésions des tissus mous et de douleurs postopératoires par rapport aux ostéotomies conventionnelles 7,9. Pour minimiser les lésions du muscle masséter et du périoste, nous avons utilisé la piézochirurgie pour initier la fracture au bord inférieur de la mandibule et avons complété la fracture avec des ciseaux au niveau supérieur de la branche pour éviter une section étendue du muscle masséter. Cela implique de contrôler la position du bord postérieur de la mandibule et de l’encoche coronoïde avant de fracturer la partie supérieure de la branche avec les ciseaux. Nous n’avons rencontré aucune difficulté à compléter la fracture à l’aide de petits ciseaux droits après l’avoir initiée par piézochirurgie au bord inférieur de la mandibule. Nous avons expérimenté cette procédure chez des souris adultes avec des antécédents génétiques différents (C57BL/6J, CD1 (résultats non présentés)), avec des densités osseuses et des tailles mandibulaires différentes (prognathisme, micrognathie). Cependant, nous vous conseillons de vérifier que la longueur des ciseaux ne convient qu’une seule fois pour fracturer la branche supérieure afin d’éviter toute fracture anormale.
Le risque de saignement est minimisé dans cette procédure en raison de cette approche ouverte minimale. En cas de saignement excessif pouvant survenir lors de l’élévation musculaire, une courte compression du site chirurgical avec de la gaze arrête le saignement. Un risque potentiel d’infection du site opératoire peut survenir en cas de fracture molaire lorsque la fracture mandibulaire est trop placée en avant ; cet effet indésirable peut être détecté sur les radiographies latérales postopératoires. Dans ce cas, l’animal doit être exclu de l’étude. L’infection postopératoire du site opératoire peut également être due à un hématome ; Cela peut être évité en effectuant des sutures cutanées séparées, permettant une évacuation spontanée en cas de saignement anormal avant l’opération. L’anesthésie générale à l’isoflurane par rapport à l’injection intrapéritonéale permet d’éviter des taux de mortalité excessifs liés aux effets traumatiques néfastes des injections intrapéritonéales. D’après notre expérience, nous n’avons observé aucune mort animale directement liée à l’anesthésie générale à l’isoflurane.
Les souris peuvent présenter une réduction postopératoire de l’apport alimentaire. En cas d’apport alimentaire insuffisant ou de prise de poids insuffisante, de la poudre de croquettes tamisée peut être ajoutée au gel. Pour améliorer l’apport alimentaire postopératoire, nous recommandons d’administrer un gel de complément nutritionnel avec des croquettes au moins 1 semaine avant l’intervention d’hébergement. Nous recommandons d’effectuer des radiographies supplémentaires pendant le suivi (chaque semaine, pendant le suivi) et au moment du sacrifice pour évaluer le déplacement potentiel de la fracture. Dans des conditions non pathologiques, la consolidation osseuse est complète 4 semaines après la fracture.
Plusieurs auteurs ont décrit différents protocoles pour les fractures non stabilisées de la mandibule chez les souris 3,10,11. Les instruments utilisés pour effectuer l’ostéotomie peuvent être différents, à savoir des forets, des pinces chirurgicales, etc. Cependant, l’utilisation de forets peut entraîner une perte osseuse plus importante et des lésions des tissus mous. A notre connaissance, cette intervention de fractures mandibulaires non stabilisées est la première à associer piézochirurgie et ciseaux pour compléter l’ostéotomie. Cette technique a l’avantage de préserver les tissus mous tout en permettant une ostéotomie précise avec une perte osseuse minimale.
Comme pour toutes les techniques, cette méthode présente quelques limites. Nous avons préféré réaliser la fracture à l’aide de ciseaux après l’avoir initiée avec un insert de chirurgie piézoélectrique pour éviter toute section de muscle masséter allongée et blessure au périoste qui pourrait exacerber un retard de consolidation potentiel et/ou la formation d’une pseudarthrose. Cependant, cette technique implique de contrôler la position de l’encoche coronoïde sans visualisation totale de la branche mandibulaire pour réaliser la fracture dans la même direction. Une courbe d’apprentissage est donc attendue, en fonction de l’expérience chirurgicale. De plus, la direction de la fracture mandibulaire sur les radiographies peut être difficile à visualiser selon l’appareil à rayons X. Nous n’avons pas utilisé de micro-TDM in vivo pour confirmer la direction de la fracture, car elle pourrait compromettre la récupération de la souris en raison de la durée accrue de l’anesthésie générale.
L’étude du processus de réparation osseuse endochondrale implique la réalisation de fractures non stabilisées, permettant ainsi une meilleure compréhension du processus de réparation osseuse. Cette étape est nécessaire si l’on souhaite envisager des essais précliniques sur des modèles murins présentant des défauts de réparation osseuse dans le but de développer de nouvelles applications cliniques pour le traitement de la réparation osseuse défectueuse et de la pseudarthrose chez les patients dans le cadre de maladies génétiques ou en cas de séquelles post-traumatiques ou post-tumorales.
Déclarations de divulgation
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.
Remerciements
L’étude est soutenue en partie par le Département Philanthropie des Mutuelles AXA à travers la Chaire Tête et Cœur et l’ANR BonyBrain. Nous remercions tous les membres de la plateforme SFR Necker INSERM US24, LEAT Imagine, Paris, France, pour leur contribution à la réalisation de la procédure.
Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Buprénorphine : Buprecare 0.3 mg/kg | Élévateur Animalcare | ||
| Largeur OBWEGESER 6mm Longueur 17,5cm ; | Collin Medical | HA 5905 | |
| Pince : Plaque de coussin MORIA 11 cm N° ; 5 | MORIA | 9906 | |
| Table chauffante Bioseblab 55 cm x 33 cm | Bioseblab | 707 | |
| Porte-aiguille : Micro Halsey Porte-Aiguille - Métal ; | LABODERM | 21,100 | |
| Neo Clear ; | Merck Millipore, Darmstadt, Allemagne | 109843 ; | |
| Ocry Gel Tube 10 g (lubrifiant pour les yeux) | tvm lab ; ; | 3.70045E+12 | |
| Piezotome 2 ASS FINAL | ACTEON | X57402 | |
| Insert piézotome Piezocision PZ3 | ACTEON | F87574 | |
| Ciseaux micro ; | MORIA | MC52 | |
| Sutures en soie PERMA HAND SEIDE ; / MERSILK | ETHICON | REF 18501G ; | |
| Ciseaux droits | MORIA | 4877A | |
| Vetflurane (isoflurane) 250 ml | VIRBAC | VET066 (Centravet) |
Références
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