Article de méthode

Conception et développement d’un système d’administration de médicaments auto-émulsifiant pour améliorer la solubilité et la biodisponibilité de la ciprofloxacine

DOI :

10.3791/66959

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27 juin 2025

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1Department of Pharmacy, Hazara University, 2Faculty of Pharmacy, University MAIWP International, 3Pharmaceutical Biotechnology Laboratory, Department of Pharmaceutical Chemistry, College of Pharmacy, King Saud University, 4Department of Clinical Laboratory Science, College of Applied Medical Sciences, King Saud University, 5Department of Parasitology and Medical Entomology, Faculty of Medicine, Universiti Kebangsaan Malaysia, 6Department of Medical Sciences, Sunway University, 7Department of Pharmacy, Pharmaceutical Technology and Physical-Chemistry, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, University of Barcelona

Dans cet article

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Cette étude présente et décrit la formulation des systèmes d’administration de médicaments auto-émulsifiants à base de ciprofloxacine.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La ciprofloxacine, un puissant antibiotique fluoroquinolone, est utilisée pour traiter diverses infections bactériennes. Ce médicament a une faible solubilité aqueuse et une biodisponibilité orale limitée. Pour surmonter ces limites, cette étude s’est concentrée sur le développement d’un système d’administration de médicaments auto-émulsifiant (SEDDS) pour la ciprofloxacine, dans le but d’améliorer sa solubilité et sa biodisponibilité. Le processus de formulation a consisté à sélectionner de l’huile de silicone, du Tween 80, du propylène glycol (PG) et du polyéthylène glycol (PEG) comme composants de base sur la base d’études de solubilité. L’optimisation des formulations SEDDS a été guidée par des diagrammes de phase pseudo-ternaires, qui ont permis d’identifier les régions auto-émulsifiantes efficaces et de déterminer les rapports optimaux entre tensioactif et co-tensioactif. L’évaluation des formulations SEDDS a impliqué des mesures de la taille des gouttelettes et du potentiel zêta ainsi que la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FT-IR), confirmant la compatibilité médicament-excipient et l’incorporation réussie du médicament. Les formulations F2 et F5 ont montré des tailles de gouttelettes de 320 nm et 202 nm, respectivement, avec des potentiels zêta correspondants de -11,4 mV et -13,38 mV, ce qui indique la stabilité. Des études de libération ont montré une libération initiale rapide, avec 88,2 % de libération de F5 dans les 2 premières heures, suivie d’une libération prolongée, atteignant 93,1 % après 5 heures. Les formulations actuelles améliorent considérablement la solubilité et la biodisponibilité du médicament.

Introduction

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La ciprofloxacine est une quinolone fluorée dont l’activité est significative contre les bactéries à Gram négatif et à Gram positif, en grande partie en raison de la présence d’un atome de fluor à la position 6 de sa structure cyclique naphtyridine. Cette modification améliore son spectre d’activité antibactérienne 1,2. En tant qu’antibiotique synthétique fluoroquinolone, il cible l’ADN gyrase bactérienne ou la topoisomérase II, ce qui en fait un traitement efficace pour diverses infections bactériennes. Malgré son efficacité à large spectre et son profil généralement sûr, il est confronté à des défis de faible solubilité aqueuse et de biodisponibilité orale, ce qui entrave son application clinique 3,4.

Pour résoudre ces problèmes, des systèmes d’administration de médicaments auto-émulsifiants (SEDDS) ont été utilisés. Il est composé d’un mélange d’huiles naturelles et synthétiques, de tensioactifs non ioniques et de cosolvants/tensioactifs, qui améliorent considérablement la solubilité des médicaments 5,6,7. Ces systèmes sont conçus pour former de fines émulsions ou microémulsions huile-dans-eau (H/E) au contact des fluides gastro-intestinaux, facilitées par la motilité gastro-intestinale. Ce mécanisme améliore non seulement la solubilité du médicament, mais facilite également l’absorption par la voie lymphatique intestinale, contournant ainsi le métabolisme hépatique de premier passage et améliorant la biodisponibilité 8,9.

Le nombre croissant de médicaments hydrophobes en raison des progrès de la chimie combinatoire et médicinale pose un défi à la biodisponibilité orale en raison d’une faible absorption du tube digestif. Cette situation montre l’importance des systèmes innovants d’administration de médicaments comme SEDDS pour améliorer la solubilité et la biodisponibilité de ces composés10,11.

Cette étude s’est concentrée sur la formulation d’un SEDDS stable avec des rapports variés de lipides, de tensioactifs et de co-tensioactifs afin d’améliorer sa solubilité dans l’eau et sa biodisponibilité orale. Des recherches antérieures ont démontré le potentiel de SEDDS à augmenter considérablement la biodisponibilité des médicaments hydrophobes, comme on l’a vu avec l’acyclovir12. De plus, la nature anhydre des formulations SEDDS facilite leur encapsulation dans des gélules de gélatine, offrant une bonne observance pour les patients et un potentiel d’effets médicamenteux durables et rapides13.

Il comprend des systèmes d’auto-micro-émulsification et d’auto-nano-émulsification, produisent des émulsions de différentes tailles de globules, offrant une stabilité physique et une facilité de fabrication. Ces caractéristiques conduisent à une amélioration des taux de dissolution et de la biodisponibilité, comme en témoigne le succès commercial des formulations SEDDS14. Il a été largement caractérisé par des études de stabilité, la taille des gouttelettes et l’analyse du potentiel zêta, dans le but d’améliorer sa solubilité aqueuse et sa biodisponibilité orale15.

Il offre plusieurs avantages par rapport aux méthodes conventionnelles d’amélioration de la solubilité telles que les dispersions solides, les liposomes et les complexes de cyclodextrine. Contrairement aux dispersions solides, qui nécessitent des processus de fabrication complexes, celles-ci sont faciles à formuler et à mettre à l’échelle. Par rapport aux liposomes, les SEDDS présentent une stabilité physique supérieure et une émulsification spontanée dans les fluides gastro-intestinaux, améliorant ainsi l’absorption des médicaments. De plus, il améliore le transport lymphatique, en contournant le métabolisme hépatique et en augmentant la biodisponibilité16. Une étude antérieure a démontré l’efficacité du SEDDS dans l’amélioration de la biodisponibilité de médicaments peu solubles comme l’acyclovir, prouvant ainsi leur potentiel dans les applications d’administration de médicaments16. Son efficacité clinique est limitée par sa faible solubilité aqueuse et sa faible biodisponibilité orale, ce qui entraîne une absorption irrégulière et une efficacité thérapeutique réduite. Les approches conventionnelles, telles que les dispersions solides et les complexes de cyclodextrine, ont des limites en termes d’évolutivité et de stabilité17. Il offre une alternative prometteuse en formant de fines émulsions d’huile dans l’eau au contact des fluides gastro-intestinaux, améliorant ainsi la solubilisation et l’absorption des médicaments. Il contourne le métabolisme hépatique de premier passage par la voie lymphatique intestinale, améliorant ainsi la biodisponibilité18. Cette étude développe une formulation SEDDS pour surmonter les problèmes de solubilité, garantissant de meilleurs résultats thérapeutiques avec une stabilité, une dissolution et une observance du patient améliorées. L’objectif principal de cette étude est d’améliorer la solubilité et la biodisponibilité orale de la ciprofloxacine en mettant au point un SEDDS. Il a une faible solubilité aqueuse et une absorption gastro-intestinale limitée, ce qui limite son efficacité thérapeutique19. En formulant un SEDDS optimisé, le médicament peut être efficacement solubilisé dans les fluides gastro-intestinaux, ce qui entraîne une meilleure dissolution, une meilleure absorption par le système lymphatique intestinal et, en fin de compte, une biodisponibilité accrue. Cette étude se concentre sur l’optimisation de la composition lipidique, tensioactive et co-tensioactif du SEDDS afin d’obtenir une formulation stable avec des caractéristiques de libération de médicament améliorées.

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Protocole

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REMARQUE : Les détails des réactifs et de l’équipement utilisés dans cette étude sont énumérés dans la table des matériaux.

1. Etudes de solubilité

  1. Mesurer et mélanger une quantité excessive de médicament (ciprofloxacine) avec la combinaison d’huiles choisie suivante : huile d’acide oléique (2 ml), huile d’olive (2 ml), huile de ricin (2 ml), huile de tournesol (2 ml), huile de mygliol (2 ml), tensioactif comme le T-80 (2 ml), T-20 (2 ml) et co-tensioactif comprenant le PG (2 ml), le PEG200 (2 ml), le PEG400 (2 ml), et PEG600 (2 ml).
  2. Tourbillonnez soigneusement le mélange à l’aide du mélangeur vortex. Incuber les échantillons mélangés à une température constante de 25 ± 2 °C à l’aide du thermomélangeur.
  3. Vérifiez les échantillons à des points temporels prédéterminés (2 h, 6 h, 12 h, 18 h et 24 h) pour déterminer quand la solubilité d’équilibre est atteinte.
  4. Centrifuger les échantillons à 16 770 x g pendant 15 min à température ambiante pour séparer le surnageant des particules non dissoutes. Filtrez le surnageant à travers un filtre à membrane de 0,22 μm pour éliminer toute matière particulaire restante.
  5. Mesurez la concentration dans les échantillons à l’aide du spectrophotomètre UV-Vis à 277 nm. Mélangez l’échantillon dans un rapport de 50:50 avec du méthanol avant l’analyse pour éviter l’interférence de l’huile dans les lectures d’absorbance.

2. Construction du diagramme de phase pseudo-ternaire

  1. Préparez une combinaison des huiles suivantes : huile d’acide oléique (2 ml), huile d’olive (2 ml), huile de ricin (2 ml), huile de tournesol (2 ml), huile de mygliol (2 ml), tensioactifs comme le T-80 (2 ml), le T-20 (2 ml) et le co-tensioactif comprenant le PG (2 ml), le PEG200 (2 ml), le PEG400 (2 ml) et le PEG600 (2 ml) en fonction des paramètres de solubilité.
  2. Construisez un diagramme de phase pseudo-ternaire. Formuler le diagramme de phase pour tous les mélanges de tensioactifs et de co-tensioactifs.
    REMARQUE : Un diagramme de phase pseudo-ternaire est un diagramme triangulaire utilisé en science de la formulation, en particulier dans le développement d’émulsions, de microémulsions ou de systèmes d’administration de médicaments auto-émulsifiants (SEDDS), pour représenter visuellement le comportement de phase de mélanges contenant trois composants principaux : généralement, de l’huile, de l’eau et un mélange de tensioactifs et de co-tensioactifs (Smix). Le diagramme de phase pseudo-ternaire permet d’identifier les régions où la formulation se forme : microémulsions claires, émulsions troubles ou séparation de phase (mélanges instables). En traçant diverses combinaisons des trois composants, vous pouvez déterminer quels ratios se traduiront par un système stable et homogène, idéal pour l’administration de médicaments.
  3. Variez les proportions d’huile et de Smix de 1/9 à 9/1 pour le graphique de la phase pseudo-ternaire. Ajoutez de l’eau distillée goutte à goutte au mélange. Observez le passage d’une solution claire à une solution trouble.
  4. Mesurez la quantité d’eau ajoutée en pesant le mélange d’huile et de tensioactif avant et après l’ajout d’eau. Calculez la composition en pourcentage de tous les composants à l’aide d’un logiciel associé pour tracer un diagramme de phase pseudo-ternaire.
  5. Identifiez la zone d’émulsification stable pour chaque Smix sur la base du diagramme de phase.
    1. Pour chaque mélange, observez visuellement s’il est clair et transparent (stable aux microémulsions), légèrement trouble ou bleuâtre (nanoémulsion, possiblement stable), laiteux ou à séparation de phase (instable).
    2. Enregistrez les résultats sur le diagramme en utilisant différents marquages ou couleurs. Tracez les données sur le diagramme de phase. Pour chaque rapport Smix, tracez toutes les compositions testées et marquez celles qui ont formé des émulsions/microémulsions stables. La région où ces mélanges stables se regroupent est la zone d’émulsification.
    3. Identifiez la zone d’émulsification stable. La zone d’émulsification stable est la région du schéma où la plupart des formulations forment rapidement des émulsions claires ou légèrement bleutées, restent stables dans le temps (pas de séparation de phase). Cette zone montre les meilleurs ratios huile :Smix :eau pour ce Smix spécifique.En règle générale, plus la zone est grande, plus le rapport Smix est robuste pour former des émulsions.
    4. Comparez différents diagrammes Smix. Après avoir tracé des diagrammes pour différents ratios Smix, comparez la taille et la forme des zones d’émulsification. Le rapport Smix avec la plus grande surface stable est généralement préféré, mais la taille des gouttelettes, la solubilité du médicament et la stabilité doivent également être prises en compte.

3. Préparation du SEDDS

  1. Préparer des formulations avec des concentrations de mélanges de tensioactifs et de co-tensioactifs comprises entre 30 % et 60 %. Préparez quatre formulations pour chaque diagramme de phase dans cette plage.
  2. Ajouter 25 mg du médicament à 100 mg de la phase huileuse. Mélangez bien la phase huileuse et le médicament à l’aide d’un mélangeur vortex.
  3. Ajouter une quantité adéquate de Smix, en fonction de l’analyse effectuée aux étapes 2.3-2.5, au mélange d’huile pendant 10 min. Bien mélanger en utilisant l’homogénéisation.
  4. Maintenez la teneur en huile inchangée dans les huit formulations (F1, F2, F3, F4, F5, F6, F7, F8). Faites en sorte que la quantité de Smix soit différente dans chacune des huit formulations.

4. Caractérisation physique

  1. Etudes thermodynamiques
    1. Centrifuger les formulations pendant 15 min à 6 037 x g. Utilisez le surnageant et sélectionnez uniquement les formulations sans séparation de phase pour l’essai de résistance par gel-dégel.
    2. Soumettre les formulations sélectionnées à trois séries de congélation-décongélation à 40 °C, à température ambiante et à 20 °C. Conserver les formulations pendant 48 h à chaque température pendant les périodes de gel-dégel.
  2. Identification du temps d’auto-émulsification
    1. Préparez l’appareil de dissolution II (USP). Versez 500 ml d’eau distillée dans chaque récipient de dissolution. Commencez à remuer l’eau à 50 tr/min et maintenez une température de 37 ± 2 °C.
    2. Ajouter 100 μL de l’échantillon de formulation dans l’appareil. Observez le temps de formation de l’émulsion. Le temps observé représente le temps d’auto-émulsification.
  3. Robustesse à la dilution
    1. Mélangez chaque formulation avec de l’eau, un tampon acide pH 1,20 et un tampon phosphate pH 6,80 dans un rapport de 1 000:1, 100:1 et 50:1, respectivement. Observez visuellement chaque formulation.
    2. Rejetez toutes les formulations qui présentent une rupture de l’émulsion.
  4. Mesure du point de trouble
    1. Prenez 1 mL de toutes les formulations et mélangez-les avec 200 mL d’eau. Placez le mélange dans un bain-marie et augmentez lentement la température de 0 °C à 75 °C.
    2. Observez la turbidité du mélange et notez la température à laquelle il devient trouble. Répétez le test pour des préparations stables en trois exemplaires pour des résultats précis. Un point de trouble est la température à laquelle une émulsion claire devient trouble.
  5. Analyse de la taille des gouttelettes et du potentiel zêta
    1. Diluer 100 fois les formulations sélectionnées avec de l’eau. Mélangez bien les formulations diluées avec un homogénéisateur à ultrasons pendant au moins 1 min.
    2. Analysez le potentiel zêta et la distribution granulométrique comme décrit en20.
    3. Prenez 0,1 ml de l’émulsion fraîchement préparée dans un bécher en verre de 25 ml et diluez-le avec 9,9 ml d’eau distillée. Prendre 2,5 mL de cette solution diluée de la solution mère dans une cuvette à quartz de 3 mL.
    4. Cliquez sur l’icône DTS desktop pour lancer le logiciel. Transférez l’échantillon préparé dans la cuvette de quartz de 3 ml. Vérifiez qu’il ne reste pas de bulles d’air.
    5. Ouvrez le couvercle et placez la cuvette à l’intérieur de l’appareil, en vous assurant que la cuvette est correctement orientée par rapport à la trajectoire du faisceau lumineux. Cliquez sur l’icône Mesure .
    6. Sortez la cuvette. Récupérez l’échantillon ou éliminez-le correctement. Enregistrez les données au format PDF dans un dossier personnel pour une utilisation ultérieure.
  6. Etudes morphologiques
    1. Diluez la formulation de l’échantillon 50x avec de l’eau désionisée pour créer un échantillon bien dispersé.
    2. Étalez une fine pellicule de l’échantillon dilué sur une lame de verre, en positionnant l’échantillon obtenu sur la lame de verre pour obtenir de minuscules films.
    3. Déshydratez la fine pellicule par lyophilisation. Placez le film mince dans le congélateur et séchez la lame en utilisant la lyophilisation à des températures ultra-basses (généralement -40 °C à -80 °C).
    4. Analysez l’échantillon lyophilisé à l’aide d’un microscope électronique à balayage (MEB ; 31 653x) pour effectuer des études morphologiques superficielles.
  7. Études infrarouges à transformée de Fourier (FT-IR)
    1. Réglez les numéros d’onde de l’instrument entre 4 000 cm−1 et 400 cm−1 en utilisant l’air ambiant comme arrière-plan et une résolution de 1 cm−1. Voir21.
    2. Enregistrez séparément les spectres du médicament pur et de la formulation optimisée. Placez les échantillons sur la zone d’échantillonnage. Ajustez le nombre à 16 balayages, la résolution 4, la force de pression de 80 et le bras de pression avec une pointe plate.
    3. Vérifiez que l’option Incrément automatique reste définie sur l’option Vide afin que le spectre soit automatiquement stocké dans le dossier souhaité.
    4. Pour commencer la mesure de l’échantillon, cliquez sur le bouton Échantillon . Après avoir sélectionné l’échantillon, puisqu’il n’y a pas de période d’attente, assurez-vous d’avoir l’échantillon prêt et la pince de pression réduite. Analysez tous les échantillons individuellement, un par un.
  8. Libération in vitro du médicament
    1. Préparez une solution mère de médicament pur (0,17 mg/mL), F2 et F5 (0,1 p/v) dans un tampon phosphate préchauffé de 50 mM de pH 7,4 à 37 ± 2 °C.
    2. Remplir 1,0 mL de la solution mère de base pure du médicament et 1 mL de chaque formulation dans des tubes de dialyse. Dialyser chaque échantillon à 300 tr/min à 37 ± 2 °C dans 25 mL de tampon phosphate à l’aide d’un thermomélangeur.
    3. Prélever 0,1 mL d’aliquotes du milieu à des intervalles de 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h et 6 h. Remplacer les aliquotes par un tampon phosphate de 50 mM de pH 7,4.
    4. Utilisez la spectroscopie de fluorescence pour déterminer la quantité de médicament pur après correction du bruit de fond par excitation à une longueur d’onde de 335 nm et émission à une longueur d’onde de 420 nm.

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Résultats

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Etude de solubilité et diagramme de phase pseudo-ternaire
La solubilité du médicament pur dans les composants choisis est la plus élevée dans l’huile de silicone à 85 mg/mL, suivie de Tween 80 à 70 mg/mL, de PG à 50 mg/mL et de PEG à 30 mg/mL. Le diagramme de phase pseudo-ternaire dérivé a révélé un rapport constant entre les tensioactifs et les co-tensioactifs (Smix). Dans le schéma, un système composé de PG/PEG 600 et de T-80 dans un rapport de 1:6 a démontré une grande surface capable d’émulsificat...

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Discussion

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Environ 40 % des nouvelles entités chimiques présentent une faible solubilité dans l’eau, ce qui entraîne une réduction de la biodisponibilité orale22. Ce défi entrave considérablement l’application clinique de nombreux composés thérapeutiques potentiels. Il s’agit d’un antibiotique fluoroquinolone synthétique de grande envergure classé dans la catégorie BCS IV, illustrant ces médicaments avec des problèmes de solubilité3. Pour surmonter ce...

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Déclarations de divulgation

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Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

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Énoncé de financement : Ce travail a été financé par le Programme de financement de la recherche en cours (ORF-2025-339), Université du Roi Saoud, Riyad, Arabie saoudite.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
CiprofloxacineFeroze-Son Pharma (Nowshera 24,110, PakistanNAStandard médicament
Mygliol oil,Dow Chemical Ltd, Bangkok 10,110, ThailandNA
Huile d’acide oléique, huile de silicone, huile d’olive, huile de ricin et huile de tournesol  ; Gaziantep (Gunedogu Anadolu 34,810, Turkey)NA
Oxyde de polyéthylène en phase huileuse 200Sigma Aldrich (Saint Louis, Missouri 63,101, États-Unis8.17001Co-tensioactif
Oxyde de polyéthylène 400Sigma Aldrich (Saint Louis, Missouri 63,101, États-Unis182028Co-tensioactif
Oxyde de polyéthylène 600Ahad International Pharmaceutical, Dera Ismail Khan, 29,050, PakistanNA Co-surfactant
Polyéthylène glycol (PG)Sigma Aldrich (Saint Louis, Missouri 63,101, États-Unis1546401Co-tensioactif
Tween 20Sigma Aldrich (Saint Louis, Missouri 63,101, États-Unis11332465001
Tween 80Sigma Aldrich (Saint Louis, Missouri 63,101, États-UnisP8074Surfactant

Références

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Solubilit de la ciprofloxacinebiodisponibilit du m dicamentformulation de SEDDSphase pseudo ternairetaille des gouttelettespotentiel z taspectroscopie FT IRs lection du tensioactiflib ration prolong e du m dicament
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