Article de méthode

Modifications dynamiques de la fonction pulmonaire et du flux sanguin au cours de la progression de l’adénocarcinome pulmonaire chez la souris par pléthysmographie du corps entier et échographie Doppler

DOI :

10.3791/68306

⸱

10 juin 2025

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1School of Clinical Medicine, Chengdu University of TCM, 2Chengdu Xinjin District Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3China Civil Affairs University, 4Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

Dans cet article

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ce protocole utilise la fonction pulmonaire de la souris et l’échographie Doppler comme techniques d’investigation, offrant une méthode non invasive, simple et efficace pour étudier l’adénocarcinome pulmonaire.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

L’adénocarcinome pulmonaire (LUAD) est une tumeur pulmonaire maligne courante, et sa progression entraîne des altérations de la ventilation et du flux sanguin, mettant en évidence les caractéristiques fonctionnelles distinctes du poumon dans des conditions pathologiques. Le système non invasif de pléthysmographie corps entier (WBP) permet de surveiller en temps réel la fonction pulmonaire et la réactivité des voies respiratoires chez les souris éveillées, évitant ainsi les interférences de la trachéotomie et de l’anesthésie. L’échographie Doppler (DU) pour petits animaux, utilisant une technologie d’imagerie à haute fréquence, capture de manière non invasive les structures microvasculaires et les changements de vitesse du flux sanguin pulmonaire, offrant un soutien crucial pour l’investigation des anomalies de ventilation et de perfusion associées au LUAD. Dans cette étude, un modèle LUAD a été établi chez des souris A/J en utilisant 100 mg/kg de 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK). La WBP combinée à l’UA a été utilisée pour surveiller la fonction pulmonaire et les paramètres hémodynamiques chez la souris. Les résultats ont révélé une baisse significative (p < 0,05) dans des paramètres clés, notamment le débit expiratoire de 50 % (EF50), la ventilation minute (MV), le débit expiratoire de pointe (PEF), le débit inspiratoire de pointe (PIF), la pause améliorée (Penh) et le volume courant (TV), ainsi qu’une réduction marquée de la vitesse du flux sanguin artériel pulmonaire (p < 0,05) dans le groupe modèle pendant la progression tumorale. Cette approche combinée capture efficacement les perturbations fonctionnelles survenant au cours du développement pathologique de LUAD chez la souris, fournissant une méthode non invasive et efficace pour faire progresser la recherche sur les maladies respiratoires.

Introduction

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L’adénocarcinome pulmonaire (AAUM) est le sous-type le plus courant de cancer du poumon non à petites cellules1. Avec l’augmentation de la pollution de l’environnement, le tabagisme et le vieillissement de la population, la prévalence mondiale du LUAD augmente chaque année 2,3,4. Les études actuelles indiquent que les patients présentent un déclin progressif de la fonction pulmonaire et des troubles hémodynamiques à mesure que le LUAD progresse 5,6,7,8. La mise au point de méthodes non invasives, efficaces et rentables pour suivre et évaluer la fonction pulmonaire et les fluctuations du débit sanguin de l’artère pulmonaire peut fournir des données probantes essentielles pour la prise en charge clinique du LUAD.

Les recherches existantes démontrent que la croissance tumorale LUAD obstrue progressivement les voies respiratoires, réduit la capacité pulmonaire et la ventilation9, et déclenche la sécrétion inflammatoire de cytokines qui exacerbe la sténose des voies respiratoires par une inflammation chronique localisée10. Par conséquent, la diminution de la fonction pulmonaire entraîne une hypoxie aggravée et des anomalies de la circulation sanguine11,12. Ces changements pathologiques se manifestent souvent cliniquement par une dyspnée progressive et une oppression thoracique. Alors que l’imagerie TDM ne parvient pas à capturer en temps réel les anomalies des paramètres de la fonction pulmonaire ou les altérations hémodynamiques induites par la progression du LUAD, les tomodensitogrammes répétés à court terme augmentent également l’exposition aux rayonnements13. En revanche, la pléthysmographie corps entier (WBP) et la débitmétrie par ultrasons Doppler constituent des approches complémentaires non invasives, conviviales et reproductibles pour la surveillance dynamique. L’intégration de ces techniques pour surveiller la fonction pulmonaire et l’hémodynamique pourrait améliorer l’évaluation de la progression de la maladie et la prise de décision thérapeutique.

Dans cette étude, nous avons utilisé le 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) chez des souris A/J pour modéliser l’initiation et la progression du LUAD. La fonction pulmonaire et les changements hémodynamiques ont été suivis longitudinalement par WBP et échographie Doppler (DU) aux semaines 4, 10 et 20. Cette approche vise à fournir de nouvelles informations sur la physiopathologie et les stratégies thérapeutiques des LUAD.

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Protocole

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Toutes les expériences sur les animaux décrites dans cette étude ont été approuvées par le Comité d’éthique sur le bien-être animal de l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Chengdu et ont été menées conformément aux lois et normes pertinentes en matière d’éthique de la recherche sur les animaux (20240616IV). Des souris femelles consanguines A/JGpt (âgées de 7 à 8 semaines) ont été maintenues à 20-24 °C et à une humidité relative de 40 à 70 %. Tout au long du cycle lumière-obscurité de 12 heures, les souris ont reçu de la nourriture animale standard et de l’eau purifiée. Les animaux ont été acclimatés à cet environnement 7 jours avant de commencer les expériences.

1. Création et préparation du modèle animal

  1. Dissoudre le NNK dans une solution saline normale pour préparer une solution mère à une concentration de 10 mg/mL.
  2. Mesurez la fonction pulmonaire à l’aide de la WBP aux semaines 4 (jour 28 après la modélisation), 10 (jour 70 après la modélisation) et 20 (jour 140 après la modélisation). La vitesse du flux sanguin artériel pulmonaire a été mesurée à l’aide de l’UA à la semaine 20 (jour 140 après modélisation). Avant chaque mesure, placez les souris dans un environnement approprié pour minimiser le stress.

2. Tests non invasifs de la fonction respiratoire

REMARQUE : Le système WBP mesure la fonction respiratoire chez les animaux éveillés et en mouvement libre à l’aide d’une chambre de mesure spécialement conçue. La chambre est équipée d’écrans antipneumotaches, qui permettent à l’air d’entrer et de sortir de la chambre. La résistance de l’air créée par les écrans antipneumotiques provoque de petits changements de pression dans la chambre par rapport à l’air ambiant. Un transducteur de pression sensible est connecté pour mesurer ces changements de pression à l’intérieur de la chambre, à partir duquel le débit peut être dérivé (appelé écoulement en boîte). Le logiciel fournit des paramètres respiratoires tels que le débit et le volume, ainsi que des rapports en temps réel.

  1. Procurez-vous les composants principaux suivants : contrôleur WBP, transformateur de puissance du contrôleur, barre de console, câble de barre de console long et câble de barre de console court, colonne de calibrateur, pléthysmographe WBP, transducteur de débit, sonde de température et d’humidité, tête de nébuliseur (violette), filtre de flux de polarisation et tube, PC.
  2. Assemblez le matériel comme décrit ci-dessous.
    1. Effectuez le raccordement du panneau arrière comme décrit ci-dessous.
      1. Connectez l’unité de commande à l’ordinateur à l’aide d’un câble USB 2.0 et assurez-vous que la connexion est stable.
      2. Remplissez la colonne d’eau du robinet jusqu’à la conduite de remplissage d’eau, connectez-vous au port à l’arrière du contrôleur et assurez-vous que la ligne est sèche.
      3. Branchez le transformateur de puissance à l’arrière du contrôleur, en vous assurant qu’il est bien connecté.
      4. Selon l’endroit où la bande de console est placée, choisissez un câble de bande de console long ou court à connecter à l’arrière de la manette.
      5. Poussez l’unité de contrôle en place et disposez la colonne d’étalonnage et le transformateur de puissance.
    2. Effectuez la connexion du panneau avant comme décrit ci-dessous.
      1. Branchez chaque capteur de débit dans le port étiqueté Capteur. Branchez chaque filtre et tube de polarisation dans le port de contrôleur étiqueté Bias Flow sur le panneau avant. Connectez une résistance d’isolement de flux de polarisation à l’extrémité ouverte du tube de flux de polarisation.
    3. Effectuez le raccordement de la chambre comme décrit ci-dessous
      1. Placez la chambre devant l’unité de contrôle, en vous assurant qu’elle est placée sur une surface solide, stable et exempte de vibrations.
      2. Connectez le capteur de débit à la chambre et orientez le capteur de manière à ce que le signe DSI soit orienté vers le haut.
      3. Connectez le tube d’écoulement de polarisation (avec résistance d’isolement) à l’orifice inférieur du pléthysmographe.
      4. Retirez le bouchon situé sur le dessus du pléthysmographe et remplacez-le par une tête de nébulisation (violette).
  3. Configurez le logiciel comme décrit ci-dessous.
    1. Lancez le logiciel du programme de contrôle et connectez-vous. Sur la page d’accueil du contrôleur, cliquez sur Configuration matérielle. Lancez l’assistant de configuration en cliquant sur Nouvelle configuration, puis sélectionnez WBP (numéro de série : DEMO-061) et cliquez sur Suivant.
    2. Dans le menu déroulant Espèce, sélectionnez Souris. Réglez le débit sur les valeurs par défaut. Sélectionnez 4 sites (chaque site correspond à une chambre, avec un maximum de 4 chambres par session). Assurez-vous que le débit de polarisation pour tous les sites actifs est cohérent. Faites correspondre les sites du logiciel avec les ports réels du contrôleur WBP. Enfin, cliquez sur Terminer pour terminer la configuration.
  4. Collecte de données
    1. Ouvrez le programme principal et calibrez les chambres, car cette étape est critique. Passez la souris sur le matériel pour afficher une icône d’outil jaune. Cliquez sur l’icône pour accéder à l’interface d’étalonnage, puis cliquez sur Tout pour étalonner les chambres des quatre animaux simultanément.
    2. Créez le protocole d’étude requis en sélectionnant l’étude dose-réponse dans Créer des options d’étude. Définissez la configuration GLP pour qu’elle ne suive pas GLP.
    3. Pour configurer les paramètres de mesure et les séquences de tâches, cliquez sur Nouveau paramètre pour ouvrir le générateur de paramètres et ajouter les paramètres à mesurer. Utilisez les paramètres par défaut de la séquence de tâches.
    4. Pour commencer la collecte de données, accédez à la page Mon laboratoire du poste de travail, puis faites glisser et déposez le protocole d’étude préparé dans WBP pour la souris.
    5. Cliquez sur le bouton triangle rouge de chaque site pour commencer l’acquisition des données. Pour démarrer les quatre sites simultanément, cliquez sur Session > Accuser réception de tous les sites. Après avoir démarré l’acquisition, le poste de travail ouvre la page Configurer l’acquisition et l’utilise pour modifier les informations de chaque souris dans les sites d’acquisition.
    6. Cliquez séquentiellement sur Session > Accuser réception de tous les sites pour commencer la collecte de données. Pour vous assurer que les résultats expérimentaux sont véridiques et fiables, stabilisez les souris expérimentales dans une pièce calme pendant 30 minutes au préalable.
    7. Placez les souris silencieuses dans le bocal de test complètement scellé. Cliquez sur l’option Démarrer dans le système pour collecter les données. Le système collecte des données toutes les 2 s, donc au moins 10 min. Interceptez 4 min de données au milieu. Ici, cinq animaux ont été testés dans chaque groupe, et le test a été répété 3 fois.
    8. Cliquez sur Créer un rapport sur la page Étude et sélectionnez le type de rapport. Enregistrez les données expérimentales sous forme de tableur. Dans cette expérience, le débit expiratoire de pointe (PEF), le débit inspiratoire de pointe (PIF), la pause améliorée (Penh) et le volume courant (TV) ont été utilisés pour évaluer la fonction pulmonaire des souris.

3. Mesure de la vitesse du flux sanguin artériel pulmonaire

  1. Préparation des animaux
    1. Placez la souris dans une chambre d’induction d’anesthésie et anesthésiez-la avec de l’isoflurane à 5 % (débit : 1 L/min). Fixez la souris sur une plate-forme de manipulation d’animaux, en maintenant la température de la plate-forme à 35-37 °C pour préserver la température corporelle.
    2. Placez la bouche et le nez de la souris dans un masque d’anesthésie. Maintenir l’anesthésie avec 1 % à 2 % d’isoflurane (débit : 0,6 à 1 L/min). Lorsque la souris maintient une position couchée stable avec une fréquence cardiaque stable et un rythme respiratoire régulier, une relaxation musculaire complète, une absence de mouvement des membres, aucune réponse de contraction des vibrisses, une disparition du réflexe de retrait de la pédale, des muqueuses roses et aucune dilatation pupillaire, on considère qu’elle a atteint une profondeur d’anesthésie appropriée.
    3. À ce stade, appliquez 2 à 3 mg de pommade vétérinaire sur le sac conjonctival inférieur à l’aide d’un coton-tige stérile. Caressez doucement les paupières supérieures et inférieures pour favoriser la fermeture sans comprimer le globe oculaire, assurant une répartition uniforme de la pommade sur la surface de la cornée.
  2. Préparation de la zone d’imagerie
    1. Épilez les poils de la poitrine à l’aide d’une crème dépilatoire et d’un appareil dépilatoire. Nettoyez la zone traitée avec une gaze humide ou un mouchoir humide, puis appliquez uniformément l’agent de couplage préchauffé à 37°C avec un coton-tige pour obtenir une épaisseur uniforme de 0,3 mm, en veillant à l’absence de bulles d’air visibles.
  3. Imagerie par ultrasons Doppler
    1. Utilisez une sonde à ultrasons Doppler de 40 MHz pour mesurer la vitesse du flux sanguin artériel pulmonaire à partir de la vue parasternale grand axe. Inclinez la sonde de 45° vers la gauche et la table d’opération de 15° vers la droite. Abaissez la sonde du côté droit du thorax et ajustez les axes X et Y pour localiser le ventricule droit et l’artère pulmonaire, guidés par leurs relations spatiales anatomiques, leurs caractéristiques morphologiques et la direction du flux hémodynamique.
    2. Appuyez sur le bouton CF pour passer en mode Doppler. Visualisez le signal bleu du flux sanguin artériel pulmonaire. Positionnez la ligne de prélèvement sur l’artère pulmonaire et appuyez sur le bouton PW pour afficher le spectre du débit sanguin artériel pulmonaire.
    3. Appuyez sur le bouton Figer pour figer l’image, puis appuyez sur le bouton Mesurer et sélectionnez l’option Vélocité sur l’écran tactile. Placez la ligne de mesure au sommet du spectre pour obtenir la vitesse maximale du flux sanguin artériel pulmonaire.
  4. Acquisition de données
    1. Utilisez le logiciel d’analyse hors ligne pour sélectionner les données Doppler pulsées artérielles pulmonaires. Accédez au pack de mesure du Cardiac Package, sélectionnez les fonctions RV et PV, puis produisez la vitesse du flux sanguin artériel pulmonaire et les images enregistrées.

4. Analyse des données

  1. Utilisez R4.4.2 et GraphPad Prism 9.5.1 pour l’analyse des données et tracez les données. Des comparaisons intergroupes des données de la fonction pulmonaire ont été effectuées à l’aide d’échantillons indépendants, tandis que des comparaisons intra-groupes ont utilisé des mesures ANOVA répétées. Les comparaisons de la vitesse du flux sanguin artériel pulmonaire entre les groupes ont été analysées à l’aide d’échantillons indépendants, avec une signification statistique fixée à p < 0,05.

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Résultats

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Pour valider la faisabilité, l’exactitude et la reproductibilité de la méthodologie d’évaluation de la fonction pulmonaire et du débit sanguin artériel pulmonaire, nous avons tracé les courbes moyennes minute par minute du PIF, du PEF et du débit expiratoire à 50 % de la capacité vitale (EF50, amplifié par 10) au cours de la période de surveillance de la 4e semaine dans le groupe blanc (Figure 1A). Comme le montre ce panneau, les trois courbes correspondantes présentent un haut degré de conf...

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Discussion

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Dans cette étude, NNK combiné à des souris A/J a été sélectionné pour faire un modèle d’adénocarcinome pulmonaire selon les rapports précédents. Des études pertinentes ont montré que le NNK combiné avec des souris A/J peut commencer à avoir une formation tumorale minimale au cours de la 10e semaine et une formation tumorale stable au cours de la 16à la 20e semaine18,19. Par conséquent, nous avons ...

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Déclarations de divulgation

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Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

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Nous remercions le professeur Cong Huang de l’École des sciences médicales fondamentales de l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Chengdu, pour son soutien. Cette recherche a été soutenue par le Programme des sciences et technologies du Sichuan (numéro d’approbation du projet : 2024YFFK0173)

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
souris A/JGemPharmatech LLC.
tubes EDTA de 0,5 mlLabshark
1-Butanone,4-(méthylnitrosoamino)-1-(3-pyridinyl)Gu Shi Gong Yuan Medical Equipment Co.
75 % d’éthanolChengDu Chron Chemicals Co,. Ltd2023052901
Chambre d’induction d’anesthésieShanghai Tawans Intelligent Technology Co., Ltd.MZ-MR
Crème dépilatoireShanghai Yuyan Instruments Co., Ltd.
Dispositif dépilatoireShanghai Yuyan Instruments Co., Ltd.3180
IsofluraneShanghai Duma Biotechnology Co., Ltd.DM-M9462
Ruban médicalBeijing Lanbokangs Technology Co., Ltd.19-5023
tricordeur médicalMedChemexpress69652
PBS solution tamponShanghai Fusheng Co., Ltd.A-RY5256
Saline (médecine)Beijing Biolabs Technology Co.GL1736&zwnj ;
Agent de couplage à ultrasonsQisheng (Shanghai) Medical Equipment Co., Ltd.
N000018130201070N5897702023062320212060273

Références

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Ventilation pulmonairer activit des voies respiratoiresd bit sanguin pulmonairemod le tumoral murinmaladie respiratoire
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