Cet article présente un protocole pour l’administration précise de cellules souches vasculaires guidées par échographie à la paroi du vaisseau aortique. La technique cible efficacement la paroi vasculaire et favorise la réparation vasculaire dans les anévrismes et les dissections de l’aorte.
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Article de méthode
Administration de cellules souches guidée par ultrasons de précision pour la réparation vasculaire dans les maladies de l’aorte
Dans cet article
Résumé
Résumé
Les anévrismes de l’aorte et les dissections rompues sont des urgences cardiovasculaires potentiellement mortelles. La prévention précoce et le contrôle de la progression de la maladie sont essentiels pour améliorer les résultats pour les patients. Les cellules souches vasculaires jouent un rôle crucial dans la réparation des lésions vasculaires dans diverses maladies vasculaires. Cependant, les thérapies par injection intravasculaire de cellules souches rencontrent des défis pour assurer une greffe efficace de cellules souches exogènes dans la paroi vasculaire.
Afin d’explorer une approche plus efficace et peu invasive pour l’administration de cellules souches dans les maladies de l’aorte, nous avons développé une technologie d’administration de cellules souches ciblées avec précision par ultrasons. Plus précisément, la technique a utilisé un système d’imagerie par ultrasons Doppler couleur pour petits animaux à ultra-haute résolution pour localiser avec précision la paroi vasculaire de l’aorte ascendante dans des modèles murins de maladie aortique. Par la suite, 1 × 10 cellules souches vasculaires marquées à6 mCherry, mélangées à 25 μL de Matrigel, ont été injectées à l’aide d’une aiguille de 29 G. La progression de la maladie a été suivie par échographie chez de petits animaux. Enfin, l’aorte a été prélevée et analysée à l’aide de l’imagerie 3D avec un microscope à feuillet de lumière pour suivre les cellules souches vasculaires injectées.
Les résultats ci-dessus démontrent que les cellules souches vasculaires injectées ont été délivrées avec précision à la paroi vasculaire de l’aorte ascendante avec un caractère invasif minimal, favorisant ainsi efficacement la réparation vasculaire dans les anévrismes et les dissections de l’aorte. Cette technologie d’administration de cellules souches guidée par ultrasons offre une méthode prometteuse et peu invasive pour la transplantation de cellules souches, contrôlant potentiellement la progression des anévrismes et des dissections de l’aorte et d’autres maladies cardiovasculaires connexes dans les cliniques à l’avenir.
Introduction
Les anévrismes et dissections de l’aorte (AAD) sont des maladies cardiovasculaires courantes et très mortelles, généralement caractérisées par un début insidieux et une progression rapide. L’incidence de la DAA varie de 1,3 % à 8 %, avec une estimation de 150 000 à 200 000 décès dans le monde chaque année 1,2. En raison de l’apparition aiguë et des symptômes cliniques subtils, de nombreux patients sont dans un état critique au moment du diagnostic, manquant la fenêtre optimale pour le traitement. Bien que les traitements pharmacologiques, tels que les antagonistes β-adrénergiques et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, puissent ralentir l’expansion de l’anévrisme dans une certaine mesure, ces thérapies procurent principalement un soulagement symptomatique et il n’a pas été démontré qu’elles préviennent efficacement l’apparition ou la progression de l’AAD3.
Actuellement, la prise en charge clinique repose principalement sur des interventions chirurgicales, notamment la reconstruction de la racine aortique, le remplacement de l’aorte ascendante, la chirurgie de Bentall et la réparation endovasculaire des anévrismes de l’aorte 4,5. Cependant, pour les patients atteints d’AAD génétique, en particulier ceux qui n’ont pas encore atteint les indications chirurgicales, les traitements étiologiques efficaces font défaut et les approches pharmacologiques ont du mal à contrôler la progression de la maladie à long terme. Chez les patients atteints du syndrome de Marfan (SFM), bien que le traitement médical puisse retarder la dilatation aortique, des études indiquent que certaines personnes présentent un taux d’expansion aortique plus rapide et font face à un risque plus élevé de dissection aortique5. Par conséquent, fournir des interventions efficaces pour ces patients, qui ne répondent pas encore aux critères chirurgicaux, reste un défi clinique important. Le développement de stratégies thérapeutiques plus ciblées est devenu un enjeu clé qui doit être abordé dans le traitement des maladies de l’aorte.
La pathogenèse de l’AAD implique principalement une apoptose étendue des cellules musculaires lisses (SMC) et un amincissement du média, entraînant une fragilité structurelle de la paroi aortique. Plus précisément, la perte progressive des CMS aortiques est une caractéristique de l’AAD, qui se manifeste par l’apoptose, la dégradation de la matrice extracellulaire (MEC), l’infiltration des cellules immunitaires et l’augmentation du stress oxydatif2. Les cellules souches vasculaires sont un type de cellules souches adultes résidant dans la paroi du vaisseau, capables de se différencier en CML ou cellules endothéliales. Dans des conditions physiologiques normales, les cellules souches restent quiescentes, mais dans des conditions pathologiques, elles s’activent, subissent un auto-renouvellement et une différenciation pour contribuer à la réparation tissulaire6. Des études récentes ont souligné le rôle critique des cellules souches de la paroi vasculaire dans les lésions vasculaires, en particulier dans le remodelage des greffes veineuses, l’athérosclérose, la resténose, l’hypertension et dans les maladies ou les conditions pathologiques telles que l’AAD 7,8,9,10,11,12,13.
Bien que les technologies existantes pour l’administration de cellules souches, telles que l’injection locale spécifique aux tissus et la perfusion intraveineuse systémique, soient relativement avancées, l’administration de cellules souches à la paroi aortique présente des défis importants14,15. La circulation sanguine rapide dans l’aorte, associée à la contraction et à la relaxation dynamiques de la paroi vasculaire, rend difficile l’obtention d’une distribution efficace des cellules et la survie à long terme des cellules transplantées dans le tissu vasculaire.
Dans cette étude, nous décrivons une nouvelle technique d’injection épimembranaire à paroi vasculaire fermée qui permet une administration peu invasive et ciblée de cellules souches de la paroi vasculaire sous guidage échographique. Cette approche offre l’avantage d’être facile à réaliser, sans avoir besoin de thoracotomie ou de laparotomie, et évite les complications associées. Il permet également une plus grande flexibilité pendant le processus d’injection, permettant la concentration ciblée des cellules souches dans la zone souhaitée tout en minimisant les réponses immunitaires et autres effets secondaires. De plus, les progrès de la technologie de clarification optique des tissus permettent désormais l’imagerie à résolution subcellulaire de l’ensemble du corps des souris, offrant de vastes applications dans la reconstruction tridimensionnelle à haute résolution des structures tissulaires, l’étude des mécanismes pathologiques, la modélisation des maladies et le criblage de médicaments. Associée à la microscopie à feuillet de lumière, cette technologie permet d’obtenir une imagerie 3D à haute résolution spatiale16. En utilisant cette approche, nous pouvons suivre les cellules souches vasculaires injectées et observer leur capacité migratoire. Ainsi, l’administration de cellules souches guidée par ultrasons représente une méthode peu invasive prometteuse pour la transplantation de cellules souches.
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Protocole
Toutes les procédures expérimentales sont menées conformément aux règlements du Comité de recherche animale de l’Université médicale de la capitale et sont approuvées par le Comité du bien-être animal et de l’éthique de l’Université médicale de la capitale.
1. Préparation de cellules souches vasculaires injectées
REMARQUE : Pour vérifier l’état post-injection et les effets des cellules souches vasculaires, les cellules Sca1+ sont isolées à l’aide de la sélection immunomagnétique des billes comme décrit précédemment 17,18,19, transfectées avec un lentivirus porteur du rapporteur mCherry pour une observation ultérieure de l’emplacement et de la distribution des cellules, puis mises en culture. Des cellules provenant de passages 5 ou antérieurs présentant de bonnes conditions de croissance et une expression de Sca1+ marquée par mCherry sont utilisées pour les expériences ultérieures20.
- Récoltez l’aorte de souris C57BL/6J âgées de 6 à 8 semaines, séparez le tissu adventice au microscope et hachez-le à environ 0,5 mm. Appliquez 0,04 % de gélatine au fond du ballon de culture à 37 °C dans un incubateur à 5 % de CO2 pour favoriser l’attachement et la prolifération cellulaires. Au bout de 20 min, aspirez la gélatine et placez le tissu haché au fond du ballon de culture17,21, le fond vers le haut pendant 2-3 h. Une fois que le tissu est bien fixé au fond du ballon de culture, placez le fond du ballon vers le bas, ajoutez le milieu de culture dans le ballon et incubez à 37 °C dans un incubateur à 5 % de CO2.
- Après 3 h, retirer la fiole de culture et ajouter du milieu DMEM contenant 20 % de sérum de veau fœtal, 10 ng/mL de LIF, 100 U/mL de pénicilline/streptomycine.
- Après 3 jours, une fois que les cellules ont migré du tissu et atteint 80 %-90 % de confluence, ajoutez 0,05 % de trypsine et sous-cultivez-les dans un rapport de 1 : 3.
- Pour le passage 3, remplacer le milieu par du DMEM contenant 15 % de sérum de bovin fœtal ; pour le passage 5, remplacer le milieu par du DMEM contenant 10 % de sérum fœtal bovin (les autres composants restent inchangés).
- Digérez les cellules vasculaires adventices et incubez-les sur de la glace avec des microbilles anti-Sca1+ . Ajoutez la suspension des cellules dans une colonne équipée d’un système de tri magnétique des cellules et collectez-les18. Utilisez des cellules avec de bonnes conditions de croissance des passages 5 ou antérieurs pour les expériences ultérieures.
REMARQUE : Pour assurer la vitalité cellulaire, il est recommandé que les cellules pour l’injection in vivo aient une viabilité de ≥90 %, telle que déterminée par coloration au bleu de trypan. - Une heure avant l’injection, ajoutez 0,05 % de trypsine aux cellules, comptez-les à l’aide d’un hémocytomètre et éliminez le surnageant par centrifugation à température ambiante à 200 × g pendant 5 min.
- Remettre en suspension les cellules dans Matrigel (prédécongelé à 4 °C) à une concentration de 4 × 107 cellules/mL en tant que support pour la greffe de cellules souches, afin d’imiter l’environnement de croissance in vivo. Agitez doucement le mélange et maintenez-le sur de la glace jusqu’à ce qu’il soit prêt à être injecté.
2. Préparation préopératoire des souris
- Soumettez les souris à jeun 12 h avant l’injection sans restreindre l’eau.
- Essuyez soigneusement la chambre d’induction de l’anesthésie et la plateforme d’échographie avec de l’éthanol à 75 %.
- Appliquez une pommade oculaire et placez la souris dans la chambre d’induction de l’anesthésie, avec un débit d’oxygène réglé à 1 L/min et une concentration d’isoflurane ajustée à 2-3 %. Attendez que le réflexe de douleur disparaisse, indiquant que l’anesthésie a réussi, puis retirez soigneusement la souris de la chambre.
- Placez le nez et la bouche de la souris sous un masque d’anesthésie et ajustez la concentration d’isoflurane à 1,5-2 %. Positionnez la souris dorsalement sur une plate-forme à 37 °C pour maximiser l’exposition abdominale.
- Appliquez du gel conducteur sur les quatre électrodes de la plate-forme et utilisez du ruban médical pour fixer les quatre pattes de la souris aux électrodes afin de surveiller l’état physiologique.
REMARQUE : L’opérateur porte des gants stériles, un masque, une casquette chirurgicale et une blouse chirurgicale stérile. - Utilisez un coton-tige stérile pour appliquer la crème dépilatoire sur le site d’injection, laissez agir 1 min, puis essuyez doucement avec un nouvel écouvillon. Désinfectez le site d’injection à l’aide de teinture d’iode 3x.
- Drapez le site chirurgical, préparez aseptiquement une seringue stérile et maintenez le champ stérile.
3. Injection guidée par ultrasons des cellules de la paroi vasculaire
REMARQUE : Toutes les procédures d’échographie sont effectuées à l’aide d’un système d’imagerie par ultrasons et d’un logiciel (reportez-vous à la table des matériaux). Utilisez des sondes avec une fréquence centrale de 40 MHz et des aiguilles de 29 G .
- Ajustez la plate-forme d’échographie à un angle d’environ 30° par rapport au sol. Demandez à l’opérateur de faire face au côté droit de l’animal, avec la tête de l’animal orientée vers la gauche. Appliquez du gel à ultrasons sur la zone épilée et désinfectée.
- Positionnez la sonde sur le côté droit du sternum pour afficher l’axe long de l’arc aortique.
- Chargez 25 μL de la suspension de 1 ×10 6 cellules souches de la paroi vasculaire dans Matrigel dans l’aiguille 29 G. Essuyez la pointe de l’aiguille avec de l’alcool stérile avant l’injection pour minimiser l’implantation ectopique de cellules souches.
- Fixez la seringue contenant la suspension cellulaire à l’appareil d’injection guidé par ultrasons, en vous assurant que la direction de l’aiguille est alignée avec la sonde et à un angle de 45° par rapport à la paroi thoracique.
- Guidez lentement l’aiguille d’injection dans le champ de vision de l’échographie, ajustez-la au plan focal et alignez-la avec la ligne de marquage du chemin d’injection.
- Lorsque l’aiguille s’approche du bord de la peau, utilisez une pince émoussée pour saisir la peau et la paroi abdominale, et faites avancer rapidement l’aiguille à travers la paroi thoracique.
- Sous guidage échographique, dirigez l’aiguille vers la région adventice entre l’artère innominée et l’arc aortique. Retirez doucement la seringue de haut en bas pour confirmer la position de l’aiguille.
- Appuyez sur la seringue pour injecter la suspension cellulaire dans la zone cible.
- Retirez lentement l’aiguille d’injection et désinfectez le site de ponction selon les procédures standard.
REMARQUE : Après des interventions chirurgicales, les souris doivent être placées sur un coussin chauffant à 37 °C jusqu’à ce qu’elles soient complètement conscientes et capables de maintenir une décubitus sternal, et elles doivent être surveillées en permanence pendant qu’elles sont sur le coussin chauffant. Par la suite, transférez les animaux dans des cages propres avec une litière fraîche. Une surveillance continue doit être effectuée toutes les heures pendant 24 heures pour évaluer les complications postopératoires potentielles, y compris la posture voûtée et la diminution de l’activité.
4. Clarification du tissu vasculaire
- Injectez des cellules souches Sca1+ marquées mCherry dans la région adventice à la jonction de l’artère innominée et de l’arc aortique. Après 4 semaines, euthanasiez les souris à l’aide de CO2, puis récupérez le tissu aortique après la perfusion.
- Fixer le tissu aortique dans du paraformaldéhyde à 4 % pendant 4 h à température ambiante, suivi d’un lavage PBS pendant 3 x 1 h. Transférez le tissu dans une solution d’éclaircissement des tissus et incubez sur une plate-forme agitante à 37 °C pendant 2 jours pour obtenir une transparence.
REMARQUE : La solution de clarification tissulaire référencée est un mélange de 10 % de N-butyldiéthanolamine et de 10 % de Triton-X-100 dissous dans du jdH2O11. - Lavez le mouchoir pendant 3 x 2 h avec du PBS à température ambiante. Transférez le tissu dans un PBS contenant l’anticorps primaire CD31 (1:100) et incubez à 4 °C pendant 24 h.
- Après un lavage de 3 x 1 h avec du PBS, incubez le tissu avec l’anti-chèvre âne (1:800) à température ambiante pendant 3-4 h, suivi d’un lavage PBS pendant 3 x 1 h.
- Transférez le tissu dans une solution d’appariement de l’indice de réfraction et incubez pendant au moins 2 jours de plus pour une transparence continue.
REMARQUE : La solution d’appariement de l’indice de réfraction référencée est un mélange de 45 % d’antipyrine, de 30 % de nicotinamide et de 0,5 % deN-butyldiéthanolamine dissoute dans du jdH 2 O11. - Préparez un gel d’agarose à 2 %, chauffez-le et faites-le fondre, incorporez le tissu transparent dans du gel d’agarose et laissez-le refroidir pour garder sa forme de cylindre d’un diamètre de 5 mm. Fixez-le sur la platine d’un microscope à feuillet de lumière et scannez-le en 3D. Sous les spécifications suivantes : Objectif d’éclairage : 2 unités de 10 lentilles à ouverture numérique (NA) 10x 0,3 ; Objectif de détection : 1 unité d’objectif multi-immersion 10x 0,5 NA ; Changeur de grossissement : 1x / 0,75x, l’imagerie a été effectuée.
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Résultats
Administration de cellules souches vasculaires guidée par échographie
Dans cette étude, l’injection guidée par ultrasons a été réalisée à l’aide d’un système d’imagerie par ultrasons Doppler couleur de petits animaux (Figure 1A, B). Au cours de l’intervention, les souris ont été immobilisées sur une plate-forme d’échographie chauffée, et la plate-forme et la sonde d’échographie ont été ajustées au besoin (figure 1C).
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Discussion
Les DAA causés par des mutations génétiques sont classés comme DAA héréditaires, parmi lesquels le SFM est le plus répandu. L’AAD représente la complication la plus mortelle du SFM22. Pour étudier cette condition, nous avons utilisé un modèle murin bien établi de souris MFS (souris Fbn1C1041G/+), qui développe spontanément des anévrismes de l’aorte, ce qui le rend idéal pour les études d’intervention précoce. Ce modèle contourne également les d...
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Déclarations de divulgation
Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.
Remerciements
Ces travaux ont été soutenus par une subvention du National Science and Technology Major Project (2023ZD0503304), de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (32271231) et du National Key Research and Development Program of China (2023YFC3606500). Nous remercions le Dr Chao Zheng pour son soutien technique en imagerie 3D.
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Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Solution de gélatine à 0,1 % | OriCell ; ; ; | GLT-11301 | |
| Microtubes de 1,5 mL | Axygen | MCT-150-C | |
| 10 &mu ; L pointes de pipette | Labselect | Réf. T-001-10 | |
| 1000 &mu ; L pointes de pipette | Labselect | Réf. T-001-1000 | |
| Tube à centrifuger de 15 mL | Labselect | Réf. CT-002-15A | |
| 200 &mu ; L pointes de pipette | Labselect | Réf. T-001-200 | |
| Tube de micro-centrifugeuse de 5 mL | Biosharp | BS-50-M | |
| Tube à centrifuger de 50 mL | Labselect | Réf. CT-002-50A | |
| Antipyrine | Macklin | A800873 | |
| Kit de microbilles anti-Sca-1 ; ; | Miltenyi Biotec ; ; ; | 130-123-124 | |
| Bruker Luxendo MuVi ;-SPIM system | |||
| CD31 | R& D | AF3628 | Rapport de dilution 1:100 |
| CUBIQUE-L | solution de clarification des tissus | ||
| CUBIC-RA | Indice de réfraction - solution d’adaptation | ||
| DMEM | ATCC | 30-2002 | |
| Anticorps secondaire anti-chèvre âne, Alexa Fluor 488 | Invitrogen | A11055 | Taux de dilution 1:800 |
| FBS | Corning | 35-076-CV | |
| HBLV-mcherry-PURO ; ; ; | HANBIO | ||
| Tubes d’homogénéisation | Labselect | Réf. HGT-003-200 | |
| APPAREIL D’INJECTION D’AIGUILLE GUIDÉ PAR L’IMAGE | ; Visualsonics | ||
| Seringue à insuline | BD | 328421 | |
| L’isoflurane | Ameixin | LAT-YFW | |
| Microscopes à feuillet de lumière | Bruker Luxendo ; ; ; ; | MuVi-SPIM | |
| Matrigel | Corning | 356234 | |
| Sonde Microscan MS400 ; ; ; ; | Visualsonics | ||
| Plateforme de manipulation et de surveillance physiologique des souris | Visualsonics | ||
| N-Butyldiéthanolamine ; ; ; ; | Macklin ; ; ; | N802391 | |
| Nicotinamide | Macklin | N814605 | |
| PBS | Biosharp | BL302A | |
| Pommade ophtalmique Puralube | EQUL | 1703321138 | |
| Triton X-100 ; | Sigma-Aldrich | Réf. T9284 | |
| Solution de coloration bleue Trypan | Solarbio | Réf. C0040 | |
| Trypsine-EDTA | Gibco | 25200-072 | |
| Système d’amplification Vevo 2100 | Yiswelsonics | ||
| Vevo Integrated Rail System II | Yiswelsanics |
Références
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Réimpressions et autorisations
