Article de méthode

Un modèle murinaire standardisé avec un flux de travail à trois personnes pour étudier le rejet cellulaire aigu et médié par anticorps lors de la xénotransplantation

DOI :

10.3791/68756

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20 mars 2026

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1Department of Urology, Beijing Jishuitan Hospital Affiliated to Capital Medical University, 2Beijing Key Laboratory of Organ Xenotransplantation, Fuwai Hospital, National Center for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, 3State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Fuwai Hospital, National Center for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, 4First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 5Department of Cardiac Surgery, Fuwai Hospital, National Center for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, 6Department of Cardiac Surgery, Fuwai Yunnan Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Affiliated Cardiovascular Hospital of Kunming Medical University, 7Shenzhen Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Fuwai Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, 8Sanya Institute of China Agricultural University

Dans cet article

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Cette étude établit deux modèles standardisés de xénotransplantation murine pour reproduire spécifiquement le rejet cellulaire aigu et le rejet aigu médié par anticorps. Ces modèles constituent une plateforme fiable pour étudier les mécanismes du rejet immunitaire des xénogreffes, évaluer les stratégies immunosuppressives et faire progresser la recherche préclinique sur la xénotransplantation.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Malgré les avancées récentes en xénotransplantation, le rejet aigu reste un obstacle majeur à son application clinique. Le rejet cellulaire aigu (ACR) et le rejet aigu médié par anticorps (RAM) sont les principales réponses immunitaires conduisant à l’échec précoce des greffons chez les receveurs de xénogreffes. Bien que de grands modèles animaux tels que les primates non humains et les porcs génétiquement modifiés aient apporté des informations précieuses, leur utilisation est limitée par des coûts élevés, des contraintes éthiques et une variabilité expérimentale significative. Les modèles de petits animaux offrent une alternative pratique et reproductible aux études mécanistes du rejet immunitaire. Dans cette étude, deux modèles standardisés de xénotransplantation murine ont été développés pour imiter spécifiquement l’ACR et la RAM (AMR). Pour garantir la reproductibilité et minimiser la variabilité liée à l’opérateur, un protocole chirurgical structuré à trois personnes avec un flux de travail en chaîne de montage a été mis en place, permettant une génération cohérente de modèles avec une grande efficacité et qualité. Les modèles résultants non seulement reproduisent les principales caractéristiques immunopathologiques du rejet clinique des xénogreffes, mais offrent également une plateforme solide pour étudier les mécanismes immunitaires et évaluer des stratégies immunosuppressives ciblées. Ces modèles aideront à accélérer le développement préclinique des thérapies de xénotransplantation.

Introduction

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La xénotransplantation est apparue comme l’une des stratégies les plus prometteuses pour remédier à la pénurie d’organes de donneurs destinés à la transplantation. Ces dernières années, les avancées rapides dans les technologies d’édition génétique, les stratégies de régulation immunitaire et le génie biomédical ont conduit à des avancées significatives dans cedomaine 1. Au cours des trois dernières années, plusieurs équipes de recherche à travers le monde ont mené des essais cliniques portant sur la xénotransplantation chez l’humain, notamment deux cas de transplantation de cœur de porc génétiquement modifié à l’Université du Maryland, un essai de transplantation de rein de porc au Massachusetts General Hospital, et un essai de transplantation de thymorin à l’Universitéde New York 2,3,4,5 . Malgré ces avancées sans précédent, le rejet immunitaire reste le principal défi limitant l’application clinique de la xénotransplantation. Même avec des organes donneurs génétiquement modifiés hautement optimisés et des régimes immunosuppresseurs combinés, le rejet reste un obstacle majeur. Des études actuelles indiquent que le rejet aigu est un obstacle crucial dans la xénotransplantation, principalement classé en rejet cellulaire aigu (ACR) et rejet aigu médié par anticorps (RAM). L’ACR est principalement médiée par les lymphocytes T, caractérisés par une infiltration étendue des lymphocytes T dans le greffe, entraînant des lésions tissulaires et des troubles fonctionnels. Ses mécanismes sous-jacents impliquent la présentation de l’antigène xénogénique, l’activation des lymphocytes T et la libération de cytokinesinflammatoires 6,7. En revanche, la RAM est alimentée par des anticorps spécifiques au donneur préformés ou nouvellement générés. Ces anticorps se lient aux cellules endothéliales dans la greffe, déclenchant l’activation du complément et une réponse immunitaire robuste, entraînant finalement des lésions microvasculaires, une thrombose et une insuffisancede la greffe 8,9,10. Par conséquent, une compréhension plus approfondie de ces mécanismes de rejet et le développement de stratégies immunorégulatrices plus précises sont essentiels pour faire progresser la xénotransplantation de la recherche préclinique à une application clinique à long terme.

Pour relever le défi du rejet aigu lors de la xénotransplantation, il est essentiel de revenir à la recherche fondamentale et aux études précliniques afin d’élucider les mécanismes immunologiques sous-jacents. Les grands modèles animaux, en particulier les primates non humains (NHP) et les porcs génétiquement modifiés, ont été largement utilisés dans la recherche sur la xénotransplantation en raison de leurs similitudes anatomiques et physiologiques étroites avec les humains. Ces modèles fournissent des informations essentielles sur les mécanismes de rejet immunitaire et les stratégies immunomodulatrices. Cependant, leur application est fortement limitée par des coûts élevés, des considérations éthiques et la complexité des soins postopératoires à long terme. De plus, la variabilité importante des réponses immunitaires entre les PHN individuels influence la reproductibilité des résultatsexpérimentaux 11,12,13. Bien que les grands modèles animaux restent indispensables à la traduction clinique, leurs limites en faisabilité expérimentale et en cohérence soulignent le besoin urgent de modèles animaux plus rentables, évolutifs et mécanistiquement pertinents.

Face à ces défis, les modèles animaux de petite taille ont gagné en importance dans la recherche xénotransplantée en raison de leur faible coût, de leurs cycles expérimentaux courts et de leur facilité d’application à grande échelle. Ces modèles offrent non seulement une plateforme essentielle pour étudier les mécanismes de rejet immunitaire, mais servent aussi de pont essentiel entre les études in vitro et les expériences sur de grands animaux, facilitant une exploration plus précise des stratégies immunorégulatrices. Dans cette étude, deux modèles standardisés de xénotransplantation murine imitant spécifiquement l’ACR et la RAM ont été établis. Pour garantir la reproductibilité et la cohérence, un protocole chirurgical standardisé à trois personnes et une approche simplifiée, en chaîne de montage, pour la génération de modèles ont été mis en place. Ce flux de travail standardisé minimise la variabilité dépendante de l’opérateur, aboutissant à des modèles de transplantation cardiaque très uniformes. Ces affinements offrent une plateforme fiable pour des recherches mécanistes et l’évaluation de nouvelles stratégies immunosuppressives. Ce protocole convient particulièrement aux chercheurs menant des études sur les petits animaux sur les mécanismes immunitaires de xénotransplantation et pour l’évaluation de stratégies immunosuppressives. Il offre des avantages tels que faible coût, une grande reproductibilité et un flux de travail standardisé, fournissant une base expérimentale fiable pour les études ultérieures sur de gros animaux et précliniques.

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Protocole

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Ce protocole peut être réalisé par un seul opérateur ou par une équipe de trois personnes, chaque membre étant responsable respectivement du prélèvement du cœur du donneur, de la préparation du receveur et de l’anastomose du cœur du donneur. L’ensemble de la procédure est réalisé en 10 minutes, permettant une génération de modèles rapide, à haut débit et standardisée.

Les expériences animales de cette étude ont été approuvées par le Comité institutionnel de soins et d’utilisation des animaux (IACUC) de l’hôpital Fuwai, Académie chinoise des sciences médicales (Approbation n° 0108-1-70-ZX(X)-41). Toutes les procédures ont été réalisées en stricte conformité avec les réglementations et directives éthiques sur le bien-être animal afin d’assurer le respect des normes applicables. Les réactifs et l’équipement utilisés sont listés dans le tableau des matériaux.

1. Préparation préopératoire

  1. Préparation des poignets
    1. Utilisez des tubes en polyimide pour fabriquer les manches lors de la chirurgie de transplantation. Pour la manche artérielle, sélectionnez un tube en polyimide d’un diamètre intérieur de 0,3 à 0,5 mm et découpez-le en segments de 2 mm sous un stéréomicroscope (grossissement 10×–20×).
    2. Coupez partiellement la section de pince de chaque segment en deux de façon circonférentielle pour former une extension en forme de manche. Pour le brassard veineux, sélectionnez un tube en polyimide d’un diamètre intérieur de 0,4 à 0,7 mm et découpez-le en segments de 3 mm. De même, coupez partiellement la section de la pince en deux circonférentiellement pour créer une extension en forme de manche.
      REMARQUE : Faites tremper les manches dans de l’éthanol à 75 % pendant 30 minutes, puis rincez soigneusement avec du sérum physiologique classique.
  2. Préparation de la souris : Utilisez des rats Sprague-Dawley (SD) néonatals âgés de 10 à 12 jours comme donneurs, et des souris C57BL/6 ou Balb/c âgées de 7 à 8 semaines comme receveurs. Pour garantir des soins appropriés et minimiser le stress, transportez les rats donneurs néonaux avec la rat mère. Héberger tous les animaux dans un environnement spécifique sans agents pathogènes (SPF).

2. Prélèvement de cœur par donneur

  1. Fixation et anesthésie
    1. Anesthésiez les rats nouveau-nés par injection intraperitonéale de 30 μL/g de tribromoéthanol (Jitianbio, JT0781) (selon les protocoles institutionnels approuvés).
    2. Une fois complètement anesthésié, placez le rat en position couchée et sécurisez-le sous un stéréomicroscope. Désinfectez la zone thoracoabdominale à l’aide de boules de coton imbibées de povidone et d’iode.
      REMARQUE : Manipuler le tribromoéthanol avec des gants et une protection oculaire dans un espace ventilé ; Évitez le contact cutané et l’inhalation.
  2. Héparinisation
    1. Désinfectez la zone thoracoabdominale à l’aide de boules de coton imbibées de povidone et d’iode. Déplacez doucement les intestins à l’aide d’un tige-coton pour exposer la veine cave inférieure.
    2. Injectez du sérum physiologique héparisé (0,2–0,5 mL) dans la veine cave inférieure à l’aide d’une seringue à insuline, puis une compression douce du site d’injection avec un coton pour éviter les saignements.
      REMARQUE : Portez des gants et une protection oculaire lors de la préparation ou de l’injection de solution physiologique héparinée ; Jetez les seringues comme déchets tranchants. Préparez du sérum physiologique héparinisé en dissolvant un flacon d’héparine sodique médicale (125 mg) dans 100 mL de solution saline normale.
  3. Arrêt cardiaque
    1. Incisez le diaphragme, coupez la paroi thoracique bilatéralement, puis rétractez-la pour exposer complètement le cœur. Enlever le thymus. Séparez la veine cave supérieure pour soulager la pression, et perfusez 1 mL de solution de l’Université du Wisconsin (UW) dans l’aorte pour provoquer un arrêt cardiaque.
    2. Poursuivre la perfusion jusqu’à ce que le cœur passe du rouge au pâle. Simultanément, placez une compresse de gaze imbibée de solution saline glacée sur le cœur pour faire baisser sa température et éviter la déshydratation.
      REMARQUE : Coupez la gaze stérile en morceaux de 1 cm × 1 cm et faites-les tremper dans une solution saline glacée avant utilisation.
  4. Prélèvement du cœur du donneur
    1. Ligater les veines caves supérieures et inférieures avec une suture de soie 8–0, puis les transecter. Coupez l’aorte au niveau de l’arc aortique et sectionnez l’artère pulmonaire lors de sa bifurcation.
    2. Enfin, liguez toutes les veines pulmonaires avec un 8-0 Suture de soie et excision du cœur du donneur. Conservez temporairement le cœur récolté dans une solution saline glacée pour la conservation.

3. Préparation du destinataire

  1. Anesthésie
    1. Anesthésiez la souris receveuse avec la même méthode et placez-la en position couchée pour la stabilisation.
  2. Désinfection
    1. Retirez les poils de la région du cou à l’aide d’une crème dépilatoire, suivie d’une désinfection cutanée avec de l’iode povidone.
  3. Incision cutanée
    1. Réalisez une incision longitudinale de 2 cm à environ 1 cm à droite de la ligne médiane du cou à l’aide de ciseaux ophtalmiques. Effectuer une dissection contondante pour retirer progressivement la graisse sous-cutanée et les couches musculaires, puis exciser la glande sous-mandibulaire.
      REMARQUE : Lors de l’excision de la glande sous-mandibulaire, les vaisseaux sanguins de la base doivent être ligés avec une suture de soie 8–0 ou cautérisés avec un stylo électrocautérique pour prévenir les saignements.
  4. Préparation de la veine jugulaire externe
    1. Après avoir exposé la veine jugulaire externe, on cautérise individuellement les branches à l’aide d’un stylo électrocautérisé réglé en mode faible coagulation (5–10 W). Deuxième place 8-0 Sutures de soie près de l’extrémité distale de la veine pour la ligaturade.
    2. Utilisez des ciseaux microchirurgicaux pour sectionner la veine jugulaire externe entre les deux ligatures. Insérez la veine jugulaire externe à travers le brassard veineux, poussez le brassard à la base de la veine, puis fixez-le avec une collette vasculaire.
    3. Retirez les ligatures à l’aide de ciseaux microchirurgicaux et éliminez le sang résiduel dans la veine à l’aide de solution physiologique héparinée. Évervez la veine jugulaire externe par-dessus le brassard à l’aide de pinces microchirurgicales et fixez-la avec un 8-0 Suture en soie.
      REMARQUE : Utilisez le stylo électrocautéraire avec soin et veillez à éviter les brûlures. La veine jugulaire externe possède plusieurs affluents qui doivent être soigneusement isolés et scellés pour minimiser les saignements.
  5. Préparation de l’artère carotide
    1. Effectuer une dissection contondante postérieure au muscle sternocléidomastoïdien pour localiser la gaine carotidienne. Ouvrez la gaine carotide et séparez soigneusement l’artère carotide commune de la veine jugulaire interne et du nerf vague.
    2. Ligate et transperce l’artère de la même manière que la veine. Insérez l’extrémité inférieure de l’artère tranchée à travers le brassard artériel, éverrez-la et fixez-la en place.
      REMARQUE : L’artère carotide, la veine jugulaire interne et le nerf vague sont enfermés dans la gaine carotide. Lors de l’ouverture de la gaine, il faut veiller à ne pas endommager le nerf vague. L’artère carotide a un diamètre plus petit que la veine jugulaire externe mais est plus élastique, ce qui rend l’éversion plus difficile que celle de la veine.

4. Anastomose du cœur du donneur

  1. Anastomose de l’artère aorte-carotide
    1. Après avoir coupé le cœur du donneur, placez-le immédiatement dans le cou de la souris recevrice. Utilisez un 8-0 Suture en soie avec un nœud lâche pour former une boucle autour de l’aorte donneuse.
    2. Faites passer l’aorte donneuse sur le brassard artériel de l’artère carotide du receveur et fixez-la avec un 8-0 Ligature de soie.
      REMARQUE : Lors de la sécurisation de l’aorte, la suture doit être attachée au-dessus de la ligne de ligature de l’artère carotide afin d’éviter un contact direct entre le site de ligature et le sang du receveur.
  2. Anastomose de l’artère pulmonaire à la veine jugulaire externe
    1. Utilisez un 8-0 Suture en soie avec un nœud lâche pour créer une boucle autour de l’artère pulmonaire donneuse. Faites passer l’artère pulmonaire sur le brassard veineux de la veine jugulaire externe du receveur et sécurisez-la avec un 8-0 Ligature de soie.
  3. Reprise cardiaque
    1. Relâchez les pinces vasculaires de l’artère carotide et de la veine jugulaire externe du receveur pour rétablir la circulation sanguine. Observez que le cœur du donneur reprend de fortes contractions et devient rapidement rouge en moins de 10 secondes.
  4. Fermeture de l’incision
    1. Une fois que le cœur du donneur a retrouvé un rythme stable, ajustez sa position et fermez l’incision cutanée sur le cou du receveur avec des sutures 4-0. Désinfectez le site chirurgical avec du povidone-iode.

5. Soins postopératoires

  1. Analgésie postopératoire
    1. Appliquez du gel de lidocaïne localement pour soulager la douleur après la fermeture de la peau. Si la souris présente des signes importants de douleur, administrez du méloxicam (2 mg/kg) par injection intrapéritonéale.
      REMARQUE : Le méloxicam est dissous dans 10 % de DMSO et 90 % d’huile de maïs, et le volume d’injection est calculé en fonction de la dose requise.
  2. Récupération
    1. Placez la souris sur un tapis chaud et doux maintenu à 37–38 °C pour préserver la température corporelle et surveillez-la jusqu’à ce qu’elle reprenne connaissance. Une fois complètement éveillé, placez la souris individuellement dans une cage avec un accès adéquat à la nourriture et à l’eau.
  3. Surveillance
    1. Surveillez quotidiennement le cœur transplanté par inspection visuelle et palpation afin d’évaluer son battement et la viabilité globale de la greffe.
      REMARQUE : Effectuez toutes les procédures en utilisant des EPI appropriés et respectez les réglementations institutionnelles sur la biosécurité et les soins aux animaux. Tous les résidus chimiques, perfusés et tissus animaux générés lors de l’expérience doivent être collectés et éliminés conformément aux réglementations institutionnelles. Les solutions contenant du tribromoéthanol ou de l’héparine doivent être traitées comme des déchets chimiques dangereux, tandis que les tissus animaux et les matières issues du sang doivent être traités comme déchets biologiques et stérilisés par autoclavage ou éliminés par des installations certifiées.

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Résultats

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La figure 1 montre le flux de travail collaboratif standardisé à trois personnes pour générer un modèle de xénotransplantation murine. Dans ce système, trois opérateurs travaillent en parallèle, chacun accomplissant une tâche désignée à plusieurs reprises : préparation du receveur, prélèvement de cœur par donneur ou anastomose cardiaque par donneur. Cette division du travail permet de terminer un modèle complet de greffe toutes les 10 minutes. Alors qu’un se...

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Discussion

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La xénotransplantation murine est une procédure hautement invasive qui exige un haut niveau de compétence technique et de constance de la part de l’opérateur. Lors de l’établissement du modèle, l’opérateur a un impact significatif sur les résultatsexpérimentaux 14,15. Dans un flux de travail monopersonnel, la complexité et la durée de la procédure entraînent un temps de fonctionnement approximatif de 30 minutes par modèle, ce qui...

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Déclarations de divulgation

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Les auteurs déclarent ne pas exister de conflit d’intérêts.

Remerciements

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Ce travail a été financé par le Frontier Biotechnology Key Project du National Key R&D Program du ministère chinois des Sciences et de la Technologie (2023YFC3404300), le National Key Research and Development Program de Chine (2023YFF0724701), les fonds de recherche clinique pour les hôpitaux centraux de haut niveau de l’hôpital de Fuwai, l’Académie chinoise des sciences médicales, une étude préclinique sur les cœurs de porc de donneurs xénogènes multi-gènes modifiés par plusieurs gènes pour la transplantation orthotopique cardiaque chez les enfants atteints de cœur Échec (2025-GSP-ZD-4), et le projet du Laboratoire clé d’État des maladies cardiovasculaires, hôpital de Fuwai, Académie chinoise des sciences médicales, dépistage et développement de cibles médicamenteuses pour la survie à long terme de la xénotransplantation cardiaque orthotopique (2025-GSP-GG-42).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Anti-CD3 antibodyAbcamab16669
Anti-CD68 antibodyBiossbs-1432R
DAPIThermofisherP36971
Crème dépilatoireVeet-
Stylo électrocautèreYuyan Instrument-
Anticorps secondaires fluorescentsThermofisherA-11008
Kit de coloration HEBeyotimeC0105S
Machine à glaçonsShjingmiIMS-20
Seringues à insulineKDLU-40
Gel de lidocaïneTide Pharm
MéloxicamSigma-Aldrich444800
Pinces microchirurgicalesZHENHAOFS217
Porte-aiguilles microchirurgicalBIOFIVENHH01231
Ciseaux microchirurgicauxZHENHAOFS237
Sérum physiologiqueKelun Pharmaceutical-
Tuyaux en polyimideGuangzhou Wanlixin Metal Products Co., Ltd.-Diamètre intérieur : 0,3-0,5 mm
Tuyaux en polyimideGuangzhou Wanlixin Metal Products Co., Ltd.-Diamètre intérieur : 0,4-0,7 mm
Solution de povidone-iodeINOHV-
Héparine sodiqueQianhong bio-pharma-
StéréomicroscopeMurziderMSD204
Fils chirurgicauxJinhuan MedicalFils de soie 8-0 et 4-0
Coussin de réchauffement chirurgicalHani Pet-
TribromoéthanolJitianbioJT0781
Solution du WisconsinBelzer-
Pinces vasculairesRWD LifeR31005-10

Références

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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Mots-clés

X notransplantation murinerejet cellulaire aigurejet de x nogreffemod les animaux de petite taillerejet immunitairestrat gies immunosuppressivesd faillance de greffex notransplantation pr clinique

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