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Article de recherche

Efficacité de la décoction modifiée de peau d’arachide pour la myélosuppression du cancer du poumon

683 vues

DOI :

10.3791/68880

16 septembre 2025

Dans cet article

Résumé

Cette étude évalue l’efficacité de la décoction de peau d’arachide modifiée (PSD) dans le soulagement de la myélosuppression chez les patients atteints d’un carcinome épidermoïde pulmonaire avancé recevant une chimio-immunothérapie. Les résultats cliniques et la pharmacologie du réseau révèlent les mécanismes de la PSD via les voies de la phosphoinositide 3-kinase-protéine kinase B/facteur 1 induit par l’hypoxie.

Résumé

Cette étude a mené un essai contrôlé randomisé pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la décoction de peau d’arachide modifiée (PSD) pour prévenir la myélosuppression chez 60 patients atteints d’un carcinome épidermoïde avancé recevant une chimiothérapie et une immunothérapie. Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir soit un facteur de stimulation des colonies de granulocytes standard de soins de soutien (5 μg/kg), soit un supplément de PSD modifié si nécessaire. Les critères d’évaluation principaux comprenaient le nombre de globules blancs, le nombre de neutrophiles, le taux d’hémoglobine, le nombre de plaquettes et les scores du questionnaire WHOQOL-BREF (Quality of Life Brief Version) de l’Organisation mondiale de la santé mesurés aux jours 4, 8, 12 et 20. Les critères d’évaluation secondaires étaient le moment d’apparition, la durée et la récupération de la myélosuppression de grade III-IV, les volumes cumulatifs de transfusions sanguines et les taux d’événements indésirables. Les résultats ont montré que la DSP retardait significativement l’apparition de la myélosuppression de grade III-IV (5,63 ± 1,10 contre 4,10 ± 1,24 jours ; p < 0,001) et a raccourci sa durée (7,07 ± 1,72 contre 9,97 ± 1,16 jours ; p < 0,001), tout en améliorant les scores WHOQOL-BREF sans augmenter les taux d’événements indésirables. La pharmacologie du réseau a révélé que les composants actifs clés ciblent l’interleukine-6, le facteur de nécrose tumorale et le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A via les voies de signalisation de la phosphoinositide 3-kinase-protéine kinase B et du facteur 1 induit par l’hypoxie, ce qui renforce les effets protecteurs de la PSD contre la myélosuppression. Dans l’ensemble, la DSP atténue efficacement la myélosuppression induite par la chimiothérapie et améliore la qualité de vie des patients.

Introduction

Le cancer du poumon est la tumeur maligne avec les taux d’incidence et de mortalité les plus élevés en Chine. Selon les projections, d’ici 2025, le nombre de patients atteints d’un cancer du poumon en Chine devrait dépasser le million, ce qui positionne le pays comme l’épicentre mondial du fardeau du cancer du poumon. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) représente 80 à 85 % de tous les cas de cancer du poumon1, le carcinome épidermoïde du poumon représentant 20 à 30 % de ces cas2. Au cours des dernières années, l’avènement des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) a considérablement modifié le paysage thérapeutique du carcinome épidermoïde avancé, modifiant considérablement la pratique clinique. L’étude KEYNOTE-024 a été la première à révéler l’efficacité puissante des ICI dans le CPNPC avancé avec une expression élevée du ligand de mort programmée 1 (-L1 ≥50 %), bien que seulement 18,4 % des participants aient eu une histologie squameuse3. L’étude EXPRESS II a établi que parmi les patients atteints d’un CPNPC avancé dans le monde réel en Chine, seulement 21,5 % des patients atteints d’un CPNPC avancé présentaient une-L1 ≥50 %4.

La chimiothérapie peut entrer en synergie avec les ICI en libérant des antigènes associés à la tumeur, en remodelant le microenvironnement immunitaire et en modulant la fonction des lymphocytes T. Par conséquent, les associations ICI-chimiothérapie sont maintenant la norme de première intention pour le carcinome épidermoïde avancé. Bien que la toxicité hématologique globale soit plus faible avec les ICI seuls qu’avec la chimiothérapie, la myélosuppression reste un effet indésirable courant lié à la chimiothérapie, perturbant la prolifération et la maturation des cellules de la moelle osseuse. Dans les cas graves, cela peut entraîner des complications, telles que des infections, de l’anémie et des saignements, nécessitant des réductions de dose ou ayant un impact sur le calendrier de traitement, affectant négativement le pronostic du patient et même mettant des vies en danger5. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), couramment utilisé pour traiter la neutropénie, agit rapidement mais a une courte durée d’effet, et certains patients peuvent présenter des effets indésirables, tels que de la fièvre, des douleurs osseuses et de la fatigue6. L’anémie sévère ou la thrombocytopénie secondaire nécessite la transfusion de produits sanguins coûteux et rares.

La médecine traditionnelle chinoise (MTC) n’a pas de classification spécifique pour la myélosuppression ; cependant, sur la base des manifestations cliniques, telles que les étourdissements, la fatigue, la faiblesse des lombaires et des genoux, les palpitations, l’essoufflement, les saignements, la susceptibilité aux infections et la fièvre, il peut être classé dans les syndromes MTC tels que « carence sanguine », « syndrome sanguin » ou « fièvre des lésions internes »7. Les médicaments de chimiothérapie, en raison de leurs propriétés nocives, ont tendance à générer une « chaleur toxique », endommageant les fonctions des organes et entraînant finalement des lésions de la moelle osseuse. Les principaux mécanismes pathologiques sont identifiés comme une insuffisance de la rate et des reins et un manque de Qi et de sang 8,9. Cliniquement, le traitement MTC se concentre sur le renforcement de la rate et des reins et sur la nutrition du Qi et du sang. À mesure que l’efficacité de la MTC dans le soulagement de la myélosuppression induite par la chimiothérapie est reconnue, son rôle est de plus en plus apprécié. La décoction de peau d’arachide (PSD), une formule dérivée de l’expérience clinique de l’équipe hospitalière dans le traitement de la myélosuppression, contient de la peau d’arachide, Astragalus membranaceus, Herba Agrimoniae, Spatholobus suberectus, Codonopsis pilosula, Colla Corii Asini, Atractylodes macrocephala, Poria, Glycyrrhiza uralensis, Angelica sinensis, Forsythia suspensa, Psoralea corylifolia, Ligustrum lucidum, Eclipta prostrata, et les dattes chinoises. L’extrait polyphénolique de peau d’arachide KK4-PSE, lorsqu’il est associé à une chimiothérapie, peut non seulement obtenir une plus grande inhibition tumorale, mais aussi atténuer considérablement l’hépatotoxicité induite par le cisplatine et le 5-FU10, en s’alignant sur la théorie de la MTC et les résultats de la recherche pharmacologique moderne11. Des ingrédients tels que Colla Corii Asini, la peau d’arachide, l’Astragalus membranaceus et le Poria fortifient la rate, stimulent le Qi, nourrissent le sang et consolident les fondations du corps, régulant l’immunité12. Ligustrum lucidum, Eclipta prostrata et les dattes chinoises renforcent les reins, comblent les carences et favorisent l’hématopoïèse. Les interventions actuelles reposent sur des injections de G-CSF à courte durée d’action et des transfusions sanguines, qui provoquent fréquemment des douleurs osseuses médullaires (signalées chez 20 à 38 % des patients) et peuvent nécessiter des retards de traitement ou des admissions à l’hôpital13,14. Les polyphénols de la peau d’arachide riches en flavonoïdes de bronze présentent de puissantes propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires, ce qui suggère que la PSD modifiée peut offrir un soutien hématopoïétique durable avec moins d’effets secondaires et une charge de soins de santé réduite11.

Par conséquent, ce protocole se concentre sur les patients atteints d’un carcinome pulmonaire non à petites cellules épidermoïde de stade IV âgés de 18 à 75 ans avec une carcience en sang Qi subissant quatre cycles de chimiothérapie standard et d’immunothérapie. L’efficacité de la DSP modifiée (30 g de peau d’arachide décoctée dans 500 mL d’eau à 100 °C pendant 30 min, filtrée à travers un tamis de 200 mailles, administrée tiède en deux doses fractionnées 30 min après le repas) est évaluée pour son efficacité dans l’atténuation de la myélosuppression induite par la chimiothérapie. Les analyses de pharmacologie en réseau et d’amarrage moléculaire sont utilisées pour élucider les principaux composants actifs et les cibles moléculaires de base de la formule, fournissant ainsi des informations mécanistes et des conseils sur les applications cliniques.

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Protocole

Ce protocole a été approuvé par le Comité d’éthique du Premier hôpital affilié de l’Université du Nord du Hebei (n° W2021018) et adhère à la Déclaration d’Helsinki. Tous les participants ont été informés et ont reçu des formulaires de consentement signés. Les adresses URL des réactifs, des équipements, des logiciels et des bases de données utilisées sont répertoriées dans la table des matériaux.

1. Étude clinique

  1. Participants à l’étude
    À l’aide d’une approche d’échantillonnage de commodité, les données ont été recueillies auprès de 60 patients traités au service d’oncologie de médecine traditionnelle chinoise du premier hôpital affilié de l’Université du Hebei Nord entre janvier 2021 et octobre 2022. Ces patients avaient terminé quatre cycles de traitement de première intention pour le carcinome épidermoïde avancé du poumon, composé de sintilimab (200 mg le jour 1), de gemcitabine (1 000 mg / m2 les jours 1 et 8) et de cisplatine (75 mg / m2 les jours 1 et 2). Les patients ont été divisés au hasard en un groupe d’observation et un groupe témoin, avec 30 patients dans chaque groupe.
    Les critères d’inclusion étaient les suivants : (1) diagnostic en médecine occidentale basé sur les nouvelles lignes directrices pour le diagnostic et le traitement des tumeurs malignes courantes15, répondant aux critères de diagnostic du cancer du poumon primitif, avec confirmation histologique ou cytologique du carcinome épidermoïde du poumon, évalué au stade IV par imagerie ; (2) un diagnostic de MTC conforme aux Principes directeurs cliniques pour les nouveaux médicaments de la médecine traditionnelle chinoise16, compatible avec la différenciation du Qi et de la carence sanguine ; 3) âgés de 18 à 75 ans ; (4) une période de survie estimée >3 mois ; (5) la participation volontaire à l’étude avec un consentement éclairé signé ; (6) myélosuppression de grade III-IV, définie selon les critères de la Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 comme un nombre de globules blancs (GB) < 2,0 × 109/L ou un nombre de CNA < 1,0 × 109/L pour le grade III et un nombre de GB <1,0 × 109/L ou un nombre de globules blancs <0,5 × 109/L pour le grade IV ; et (7) la dernière séance de chimiothérapie terminée dans les 3 jours précédant l’inscription.
    Les critères d’exclusion étaient les suivants : (1) les patients atteints de troubles mentaux incapables de coopérer avec les chercheurs ou ceux atteints de tumeurs primitives à d’autres endroits ; (2) allergies à tout ingrédient de la médecine chinoise utilisé dans cette étude ; (3) infections ou saignements incontrôlables ; ou (4) des dysfonctionnements cardiovasculaires graves ou d’autres organes.
  2. Préparation de la décoction
    Les ingrédients de la PSD modifiée comprenaient la peau d’arachide (30 g), l’Astragalus membranaceus (30 g), l’Herba Agrimoniae (30 g), le Spatholobus suberectus (30 g), le Codonopsis pilosula (24 g), le Colla Corii Asini (10 g), l’Atractylodes macrocephala (15 g), le Poria (15 g), le Glycyrrhiza uralensis (10 g), l’Angelica sinensis (6 g), le Forsythia suspensa (15 g), le Psoralea corylifolia (10 g), le Ligustrum lucidum (15 g), Eclipta prostrata (15 g) et dattes chinoises (10 pièces).
    Le processus de préparation a commencé par le trempage des herbes dans un pot de décoction en céramique avec 500 ml d’eau purifiée pendant 30 min. Celui-ci a été chauffé à ébullition (100 °C) et maintenu pendant 30 min, en remuant toutes les 10 min. Le mélange a été filtré à travers un tamis de 200 mailles dans un récipient stérile, et le résidu a été jeté.
  3. Groupes d’étude et procédure de traitement
    Groupe témoin : a reçu des soins de soutien symptomatiques. En cas de fièvre, des antibiotiques sensibles ont été administrés. Si l’hémoglobine (Hb) était de <60 g/L, les globules rouges en suspension étaient transfusés. Si la numération plaquettaire (PLT) était de <30 ×10 9/L et qu’il y avait un risque de saignement spontané, des transfusions PLT ont été administrées et ont continué pendant 2 semaines.
    Groupe d’observation : tous les traitements du groupe témoin plus la DSP modifiée (voir étape 1.2.1, Préparation de la décoction). La décoction a été administrée tiède (≈40 °C) en deux doses fractionnées (250 ml chacune), 30 minutes après le petit-déjeuner et le dîner, le patient étant assis bien droit. Les patients ont été invités à consigner chaque dose dans un registre d’observance.
  4. Collecte de données
    Pour la collecte des données, les étapes suivantes ont été suivies : (1) Données générales : sexe, âge et durée de la maladie ; (2) Collecte du nombre de globules blancs, de NEU, du taux d’Hb et du nombre de PLT après le traitement aux jours 4, 8, 12 et 20 ; (3) Documentation de l’apparition, de la durée et des temps de récupération de l’aplasie médullaire de grade III-IV (définie par l’un des critères suivants : numération leucocytaire <2 ×10 9/L, numération < NEU 1,0 × 109/L, taux d’Hb <80 g/L, numération PLT <50 × 109/L) ; (4) Collecte des scores de qualité de vie avant le traitement et aux semaines 1 et 2 après le traitement. Le questionnaire WHOQOL-BREF (Quality of Life Brief Version) de l’Organisation mondiale de la santé a été utilisé pour évaluer les scores de qualité de vie de deux groupes de patients atteints d’un carcinome épidermoïde pulmonaire avancé avant et après le quatrième cycle de chimiothérapie associé à l’immunothérapie. Ce questionnaire comprend 26 items, 2 items généraux et 24 items dans quatre domaines (santé physique, santé psychologique, relations sociales et environnement), chacun noté sur une échelle de Likert à 5 points (plage de score total : 26-130). Des scores plus élevés indiquent une meilleure qualité de vie17 ; (5) Collecte d’indicateurs de la fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST]) et d’indicateurs de la fonction rénale (créatinine sérique [CREA], taux de Na+, K+, K+ ) avant le traitement et au 8e jour après le traitement ; (6) Effets indésirables pendant le traitement, y compris une altération de la fonction hépatique (élévation de l’ALT et/ou de l’AST), une insuffisance de la fonction rénale (élévation de l’ARC), des troubles électrolytiques (taux anormaux de sodium, de potassium et de chlorure sériques) et des anomalies de l’électrocardiogramme (arythmies ou insuffisance myocardique d’apparition récente).
  5. Sécurité et élimination des déchets
    Les effets indésirables ont été surveillés à chaque visite, et les résidus de décoction ont été éliminés conformément aux procédures hospitalières de détection des risques biologiques.
  6. Analyse statistique
    Toutes les données ont été analysées statistiquement à l’aide du logiciel SPSS. Le test de normalité a été effectué à l’aide du test de Kolmogorov-Smirnov. Pour les données de mesure conformes à une distribution normale, la moyenne ± l’écart-type ont été utilisés pour la présentation, et des tests t d’échantillon indépendants ont été appliqués. Les données de mesures répétées ont été analysées à l’aide de l’analyse de variance par mesures répétées (ANOVA). Les données d’énumération ont été exprimées en fréquence (n) ou en pourcentage ( %) et analysées à l’aide du test χ2. Une valeur p bilatérale de <0,05 a été considérée comme une différence statistiquement significative.

2. Pharmacologie en réseau

  1. Acquisition, criblage et prédiction de cibles des principaux composants actifs
    Les composants chimiques de la DSP modifiée ont été extraits de la base de données de pharmacologie des systèmes de médecine traditionnelle chinoise (TCMSP) et de la base de données de l’Encyclopédie de la médecine traditionnelle chinoise (ETCM)18,19. Les composants actifs ont été examinés en fonction de leurs paramètres pharmacocinétiques. Les structures bidimensionnelles et les SMILES canoniques des composants actifs ont été obtenus à partir de PubChem20, et les cibles potentielles ont été prédites à l’aide de SwissTargetPrediction21. Toutes les cibles prédites ont été validées par rapport à UniProt22.
  2. Prédiction de la cible de la maladie et de la cible de la maladie médicamenteuse
    Les cibles de la maladie liées à la « myélosuppression » ou à la « suppression de la moelle osseuse » ont été identifiées via les bases de données GeneCards23 et Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)24, puis validées à l’aide d’UniProt22. Après déduplication, les cibles de la maladie liées à la myélosuppression/aplasie médullaire ont été obtenues, et l’intersection de ces cibles de la maladie avec les cibles des composants actifs du médicament a été identifiée comme les cibles thérapeutiques potentielles de la PSD modifiée pour le traitement de l’aplasie médullaire.
  3. Construction d’un réseau médicament-composant-cible
    Les cibles d’intersection des gènes liés à la suppression de la moelle osseuse et des composants actifs de la DSP modifiée ont été analysées à l’aide de la plateforme Venny 2.1 afin d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles. Le réseau de relations « composant médicament-cible de la maladie » a été visualisé à l’aide du logiciel Cytoscape 3.8.2.
  4. Analyse de l’ontologie génétique et analyse de l’enrichissement des voies de l’Encyclopédie de Kyoto des gènes et des génomes
    Les cibles thérapeutiques potentielles ont été soumises à une analyse d’ontologie génétique (GO) et à une analyse d’enrichissement de la voie de l’Encyclopédie de Kyoto des gènes et des génomes (KEGG). Les cibles ont été importées dans la base de données DAVID, avec l’espèce et le fond définis sur « Homo sapiens ». Les 10 principaux composants cellulaires (CC), processus biologiques (BP) et fonctions moléculaires (MF), ainsi que les 20 principales voies de signalisation, classées par valeur p, ont été sélectionnés.
  5. Construction d’un réseau d’interaction protéine-protéine
    Afin d’élucider davantage les mécanismes synergiques des cibles PSD modifiées et des cibles pathologiques au niveau des protéines, la base de données STRING (Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins)25 a été utilisée pour prédire les relations d’interaction protéique des cibles principales. Les données des cibles d’intersection ont été importées dans la base de données STRING, fixant l’espèce de recherche à « Homo sapiens », le score d’interaction minimum requis à « confiance maximale » (0,900), et des nœuds discrets ont été cachés pour construire le diagramme de réseau d’interaction protéine-protéine (IPP), identifiant les cibles principales de la PSD modifiée dans le traitement de la suppression de la moelle osseuse.
  6. Amarrage moléculaire
    L’amarrage moléculaire a été effectué entre les composants médicamenteux les mieux classés dans le réseau médicament-cible et les protéines cibles les mieux classées dans le réseau IPP. Les structures moléculaires des composants du médicament ont été obtenues en format mol2 à partir de la base de données TCMSP, et les structures moléculaires tridimensionnelles des protéines cibles en format Protein Data Bank (PDB) ont été obtenues à partir de la base de données PDB. Les fichiers de structure des composants et des gènes cibles ont été traités à l’aide des logiciels AutoDockTools et AutoDock Vina pour l’amarrage moléculaire.

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Résultats

Section d’étude clinique
Informations générales
Les résultats ont indiqué que le groupe d’observation était composé de 30 patients, soit 16 hommes et 14 femmes, âgés en moyenne de 59,10 ± 6,56 ans ; Le groupe témoin comprenait également 30 patients, soit 17 hommes et 13 femmes, âgés en moyenne de 58,97 ± 6,22 ans. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne le sexe, l’âge ou la durée de la maladie (p > 0,05), comme...

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Discussion

Dans cette étude randomisée portant sur 60 patients atteints d’un carcinome épidermoïde du poumon à un stade avancé (stade IV), la DSP modifiée a démontré des effets protecteurs significatifs contre la toxicité hématologique sévère. Plus précisément, l’administration de PSD a prolongé la latence jusqu’au début de la myélosuppression de grade III-IV et a raccourci sa durée par rapport aux soins de soutien standard. De manière concomitante, les patients recevant une DSP ont présenté des am...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par le Projet de Recherche Scientifique de l’Administration Provinciale de la Médecine Traditionnelle Chinoise du Hebei (2022423).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Angelica sinensisXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-AS-2021-10
-Séché, 6 g par dose
Astragalus membranaceusXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-AM-2021-02
-Séché, 30 g par dose
Atractylodes macrocephalaXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-AMa-2021-07
-Séché, 15 g par dose
Outils AutoDockInstitut de recherche Scrippshttp://autodock.scripps.eduv1.5.6 (en anglais)
AutoDock VinaInstitut de recherche Scrippshttp://vina.scripps.eduv1.1.2
Dattes chinoisesXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-CZ-2021-15
-10 pièces par dose
Codonopsis pilosulaXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-CP-2021-05
-Séché, 24 g par dose
Colla Corii AsiniXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-CA-2021-06
-10 g par dose
CytoscapeCytoscape Consortiumhttps://cytoscape.orgv3.6.0
DAVIDNIAIDhttps://david.ncifcrf.gov-
Appareil de décoctionPot en céramique-Capacité &ge ; 1 L, utilisé pour la décoction d’herbes
Éclipta prostréeXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-EP-2021-14
-Séché, 15 g par dose
ETCMLehttp://www.tcmip.cn/ETCM-
Forsythia suspensaXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-FS-2021-11
-Séché, 15 g par dose
Cartes GeneCardsInstitut Weizmannhttps://www.genecards.org-
Glycyrrhiza uralensisXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-GU-2021-09
-Séché, 10 g par dose
Herba AgrimoniaeXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-HA-2021-03
-Séché, 30 g par dose
Ligustrum lucidumXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-LL-2021-13
-Séché, 15 g par dose
OMIMUniversité Johns Hopkinshttps://omim.org-
Bibliothèque pédagogiqueLe RCSBhttps://www.rcsb.org-
Peau d’arachideXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-PS-2021-01
-Séché, 30 g par dose
Concentré de plaquettesGénérique--
PoriaXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-P-2021-08
-Séché, 15 g par dose
Psoralea corylifoliaXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-PC-2021-12
-Séché, 10 g par dose
PubChem (en anglais)NCBIhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov-
G-CSF humain recombinantGénérique-5 &mu ; g/kg, injection sous-cutanée
Antibiotiques sensiblesGénérique--
Spatholobus suberectusXiangxue Pharmaceutical Co.,
Ltd. XSQ-SS-2021-04
-Séché, 30 g par dose
SPSSIBMv26.0
CORDEÉLIXIRhttps://string-db.org-
Globules rouges en suspensionGénérique--
Prédiction de l’objectif suisseSIBhttp://www.swisstargetprediction.ch-
TCMSPNWUhttp://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php-
UniProtEMBL-EBIhttps://www.uniprot.org-
VennyBioInfoGPhttps://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/v2.1
WHOQOL-BREFQUIhttps://www.who.int/tools/whoqol-

Références

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