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Article de recherche

Le cholestérol et le stéaramide interviennent dans l’apoptose des lymphocytes et la sécrétion de cytokines dans le lupus érythémateux disséminé

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DOI :

10.3791/69038

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17 octobre 2025

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1Anhui University of Science & Technology, The First Hospital, 2Department of Rheumatism and Immunology, Peking University Shenzhen Hospital, 3School of Computer Science and Engineering, Anhui University of Science & Technology, 4Taizhou University of Medicine, 5School of Medicine, Anhui University of Science & Technology, 6Department of Radiotherapy, Shenzhen Traditional Chinese Hospital, the Fourth Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine, the Clinical Medical Research Center of Shenzhen People's Hospital, 7Anhui Provincial Academician Workstation of Anhui University of Science & Technology for Autoimmune Disease Diagnostic Technology, 8Departments of Nephrology, Shenzhen People's Hospital

Dans cet article

Avis d’erratum

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Résumé

Ici, nous présentons une étude qui intègre la randomisation mendélienne à deux échantillons, la validation métabolomique basée sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS) et des tests fonctionnels utilisant des lymphocytes dérivés de patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) pour évaluer les réponses de l’apoptose et des cytokines après stimulation des métabolites, dans le but d’identifier des biomarqueurs liés aux lipides et d’étudier leurs rôles immunorégulateurs dans le LED.

Résumé

Les altérations de la composition des métabolites sériques sont de plus en plus associées au lupus érythémateux disséminé (LED), mais les effets directs de ces métabolites sur la fonction des cellules immunitaires restent mal définis. Cette étude visait à identifier les métabolites sanguins périphériques associés au LED et à évaluer leur impact sur l’apoptose et la sécrétion de cytokines dans les lymphocytes dérivés de patients atteints de LED.

Nous avons effectué une analyse de randomisation mendélienne (RM) à deux échantillons pour étudier la relation entre 565 métabolites sériques et le LED, en utilisant le modèle pondéré par la variance inverse comme approche analytique principale. Des résultats significatifs ont été validés à l’aide de données métabolomiques non ciblées précédemment publiées basées sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS). Dans des expériences fonctionnelles, des lymphocytes isolés de patients atteints de LED ont été stimulés par des métabolites cibles, suivis d’une évaluation de l’apoptose et de la sécrétion de cytokines.

L’analyse par résonance magnétique a permis d’identifier 28 métabolites significativement associés au LED. Parmi ceux-ci, le cholestérol (RC = 1,462, IC à 95 % : 1,100-1,940, P = 0,008) et le stéaramide (RC = 0,125, IC à 95 % : 0,020-0,660, P = 0,014) ont été validés par LC-MS et se sont révélés élevés chez les patients atteints de LED. L’analyse des caractéristiques de fonctionnement du récepteur a démontré une forte performance diagnostique (AUC = 0,999 pour le cholestérol ; AUC = 1.000 pour le stéaramide). Sur le plan fonctionnel, les deux métabolites ont induit une augmentation de l’apoptose et une sécrétion accrue de TNF-α, d’IFN-γ et de TGF-β1 dans les lymphocytes du LED.

En résumé, notre approche intégrée combinant l’association génétique, le profilage des métabolites et les dosages fonctionnels révèle que le cholestérol peut contribuer à la dérégulation immunitaire dans le LED. Bien que le stéaramide ait montré une association négative avec le risque de LED dans l’analyse RM, ses effets in vitro reflétaient ceux du cholestérol, suggérant un rôle complexe et dépendant du contexte. Ces résultats soulignent l’importance du métabolisme des lipides dans le LED et soutiennent la poursuite de l’étude mécaniste et clinique de son impact immunologique.

Introduction

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune chronique, caractérisée par une pathogenèse complexe et diverses manifestations cliniques, qui touche des millions de personnes dans le monde1. L’hétérogénéité du LED, où les symptômes varient considérablement d’un individu à l’autre et évoluent au fil du temps, crée des défis importants en matière de diagnostic, de surveillance de l’activité de la maladie et d’adaptation des plans de traitement personnalisés 2,3. Bien que les critères de classification 2019 de la Ligue européenne contre le rhumatisme et de l’American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE aient amélioré la précision du diagnostic4, ces critères ne capturent pas toutes les manifestations de la maladie et dépendent souvent de procédures invasives telles que la biopsie rénale, qui peuvent être peu pratiques et lourdes pour les patients.

Au cours des dernières années, la recherche sur les métabolites en tant que biomarqueurs du LED s’est intensifiée, démontrant leur énorme potentiel dans le diagnostic précoce des maladies, le typage et l’évaluation pronostique 5,6,7. Cependant, le potentiel translationnel de la recherche basée sur les métabolites dans le LED reste limité par plusieurs défis clés. Tout d’abord, la petite taille des échantillons est une contrainte majeure8. À ce jour, la plupart des études métabolomiques ont impliqué relativement peu de participants, ce qui limite leur capacité à saisir l’hétérogénéité clinique complète du LED. Étant donné que le LED peut aller d’une légère atteinte cutanée à des manifestations rénales ou neurologiques graves, les études avec une diversité d’échantillon insuffisante peuvent souffrir d’une faible reproductibilité et d’une généralisabilité limitée9. Deuxièmement, la profondeur mécaniste fait toujours défaut. Bien que des études antérieures aient démontré des associations entre des métabolites spécifiques et l’activité de la maladie, des lésions organiques ou des caractéristiques cliniques particulières, la plupart des résultats restent de nature descriptive10. Ces recherches se sont largement concentrées sur les différences quantitatives dans les niveaux de métabolites et leurs corrélations statistiques avec les indicateurs cliniques, sans explorer les rôles causaux des métabolites dans l’immunopathologie du LED. Étant donné que la dérégulation immunitaire, y compris l’apoptose aberrante des lymphocytes et la sécrétion déséquilibrée de cytokines, est essentielle à la pathogenèse du LED, il est crucial de comprendre comment les métabolites influencent ces processus11. À l’heure actuelle, peu d’études ont examiné directement comment des métabolites spécifiques modulent l’apoptose des cellules immunitaires ou la production de cytokines dans le contexte du LED.

Ici, cette étude vise à identifier des biomarqueurs métaboliques associés au LE par l’intégration de la randomisation mendélienne (RM) et des analyses métabolomiques non ciblées LC-MS, et à élucider les rôles fonctionnels de ces métabolites candidats dans la modulation de l’apoptose lymphocytaire et la production de cytokines inflammatoires à l’aide de tests cellulaires ciblés, comme le montre la figure 1.

Il s’agit de la première étude à intégrer l’IRM, la validation métabolomique et les tests fonctionnels in vitro pour étudier les rôles causaux et mécanistes des métabolites lipidiques, en particulier le cholestérol et la stéaramide, dans la pathogenèse du LED. En combinant des preuves génétiques, métaboliques et expérimentales, ce travail fournit un aperçu complet et multidimensionnel de la façon dont des altérations lipidiques spécifiques peuvent influencer la dérégulation immunitaire dans le LED. Cette approche intégrative offre un nouveau cadre pour l’identification de biomarqueurs métaboliques potentiels et de cibles thérapeutiques dans les maladies auto-immunes12.

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Protocole

Cette étude a été menée selon les critères de classification EULAR/ACR 2019. Cette étude a été approuvée par l’hôpital populaire de Shenzhen (numéro d’approbation du comité d’éthique LL-KY-2019514).

Analyse de randomisation mendélienne (RM)

Sources de données GWAS
Les données d’association génétique pour le LED et 565 métabolites ont été obtenues à partir de la base de données OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/). Les ensembles de données GWAS sur les maladies sont résumés dans le tableau 1, tandis que les sources et la taille des échantillons pour les données GWAS sur les métabolites sont détaillées dans le tableau 2. Ces ensembles de données ont servi de base à l’analyse RM visant à explorer les relations causales entre les métabolites et les LED13, 14, 15 et 16.

Sélection des variables instrumentales
Les variantes génétiques associées aux métabolites sanguins et au LED ont été sélectionnées comme variables instrumentales (IV) pour l’analyse RM. Les IV ont été choisis sur la base des trois hypothèses fondamentales de la RM : pertinence, indépendance et restriction d’exclusion17. Plus précisément, les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) associés aux métabolites à un seuil de signification à l’échelle du génome de P < 5 × 10-8 ont été sélectionnés18. Pour assurer l’indépendance entre les IV, un agglomération de déséquilibre de liaison (LD) a été effectué avec un seuil de r2 < 0,001 et une distance physique de 10 000 kb en utilisant la population européenne comme panel de référence19. Ce processus a minimisé la redondance et a permis de s’assurer que chaque IV fournissait des informations uniques pour l’analyse RM.

Analyses statistiques
La principale approche statistique pour l’analyse RM était la méthode pondérée en fonction de l’inverse de la variance (IVW), qui combine les effets de plusieurs IV pour estimer l’effet causal des métabolites sur l’ELS20. Pour tenir compte de la pléiotropie potentielle, des analyses de sensibilité ont été effectuées à l’aide de la régression MR-Egger21. La force de chaque IV a été évaluée à l’aide de statistiques F, seuls les SNP présentant F > 10 ont été retenus pour assurer une force d’instrument robustede 22. Les SNP avec des statistiques F plus faibles ont été exclus pour éviter un biais d’instrument faible. Les analyses RM finales n’ont été effectuées que lorsqu’aucune hétérogénéité ou pléiotropie significative n’a été détectée, ce qui garantit la fiabilité des estimations causales23.

Analyses de sensibilité
Plusieurs analyses de sensibilité ont été utilisées pour évaluer la robustesse des résultats de l’IRM. L’hétérogénéité entre les IV a été évaluée à l’aide du test Q de Cochran, tandis que la pléiotropie a été évaluée à l’aide de la régression MR-Egger24. De plus, une analyse a été effectuée pour déterminer si les résultats de l’IRM étaient influencés de manière disproportionnée par un seul SNP25. Des graphiques forestiers ont été générés pour visualiser les effets individuels et combinés des IV. Ces analyses ont permis de s’assurer collectivement que les résultats de la RM n’étaient pas biaisés par des effets pléiotropiques ou des SNP aberrants.

Source de données métabolomique
Les données métabolomiques utilisées dans cette étude sont dérivées d’une étude précédemment publiée par notre groupe de recherche10. Dans cette étude, nous avons effectué des analyses métabolomiques sur des échantillons de sérum de 121 patients atteints de LED et de 106 individus en bonne santé. Un profilage métabolomique non ciblé a été réalisé à l’aide d’une chromatographie liquide à ultra-haute performance couplée à une spectrométrie de masse (UHPLC-MS). Les données ont été traitées à l’aide de flux de travail métabolomiques standard, y compris la détection des pics, l’alignement et la normalisation, afin d’identifier les métabolites significativement associés au LED. Ces métabolites ont ensuite été croisés avec les résultats de l’analyse RM afin d’identifier les métabolites qui se chevauchent. Des informations plus détaillées sont disponibles dans la publication précédente10. Les métabolites significativement associés dans l’analyse métabolomique et ceux présentant des associations causales significatives dans l’analyse RM ont été cartographiés à leurs identifiants HMDB respectifs à l’aide de la plateforme MetaboAnalyst. Les métabolites communs ont ensuite été identifiés en croisant les deux ensembles d’identifiants HMDB.

Mesures de cytokines et dosage de l’apoptose
Au total, 3 patients atteints de LED ont été recrutés (tableau 3), conformément aux critères de classification EULAR/ACR 2019.

Prélèvement d’échantillons de sang périphérique et isolement des lymphocytes
Des échantillons de sang périphérique (3 à 6 ml) ont été prélevés chez les participants à l’aide de tubes à vide contenant de l’héparine sodique comme anticoagulant. Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) ont été isolées par centrifugation à gradient de densité Ficoll-Paque (400-800 × g pendant 20-30 min). Les cellules isolées ont été lavées deux fois avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS, HyClone) par centrifugation à basse vitesse (250 × g pendant 10 min) et remises en suspension dans un milieu RPMI-1640 complet complété par 10 % de sérum de veau fœtal. La densité des cellules a été ajustée à 1 × 106 cellules/mL, comme vérifié par un compteur automatique de cellules. La suspension cellulaire a été ensemencée dans des plaques de culture et pré-incubée pendant 2 heures à 37 °C dans une atmosphère à 5 % de CO2 pour favoriser l’adhérence. Après la pré-incubation, les cellules non adhérentes du surnageant de culture ont été soigneusement prélevées et soumises à l’isolement des lymphocytes. La suspension collectée a été délicatement superposée sur Ficoll-Paque et centrifugée à nouveau à 400 × g pendant 20 min sans frein. La couche cellulaire mononucléaire à l’interface plasma-Ficoll a été soigneusement aspirée, lavée deux fois avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) et remise en suspension dans un milieu RPMI-1640 contenant 10 % de sérum fœtal bovin. La viabilité et la concentration des cellules ont été évaluées à l’aide du compteur automatique de cellules, et les lymphocytes ont ensuite été utilisés pour des applications en aval.

Traitement cellulaire et culture
Les cellules ont été divisées en cinq groupes pour le traitement : Groupe témoin : Traité avec un volume égal de DMSO. Groupe de traitement du cholestérol : Traité avec du cholestérol à une concentration de 1,5 mmol/L. La concentration de 1,5 mmol/L de cholestérol libre utilisée dans cette étude a été sélectionnée pour simuler un microenvironnement riche en lipides au-delà des niveaux physiologiques. Le cholestérol libre circulant chez les personnes en bonne santé varie généralement de 0,9 à 1,3 mmol/L. La concentration légèrement élevée utilisée dans ces expériences visait à imiter l’accumulation pathologique de lipides qui peut se produire dans les tissus enflammés ou métaboliquement perturbés du LED. Groupes de traitement au stéaramide : Traité avec du stéaramide à des concentrations de 5 μmol/L et 10 μmol/L. Les concentrations de stéaramide (5 et 10 μmol/L) ont été choisies sur la base d’un rapport antérieur26, qui suggérait que des concentrations de stéaramide de l’ordre de 5 à 10 μmol/L pourraient imiter une accumulation élevée de lipides dans des conditions pathologiques. L’intention ici était d’explorer les effets pro-apoptotiques et immunomodulateurs d’une exposition à des lipides à haute concentration sur les lymphocytes LED, en simulant des états inflammatoires ou métaboliquement dérégulés. Le cholestérol et le stéaramide ont d’abord été dissous dans du DMSO pour préparer des solutions mères à haute concentration, qui ont ensuite été diluées dans un milieu de culture pour atteindre les concentrations cibles. La concentration finale de DMSO dans tous les groupes n’a pas dépassé 0,1 % (v/v). Après l’ajout des traitements respectifs, les plaques ont été doucement secouées pour assurer une répartition uniforme et incubées pendant 48 h à 37 °C dans un environnement à 5 % de CO2.

Dosage de l’apoptose
Pour les expériences d’apoptose, 1 × 106 à 3 × 106 cellules ont été prélevées et lavées deux fois avec du PBS pré-réfrigéré. Un groupe témoin positif a été préparé en remettant les cellules en suspension dans 500 μL de solution de contrôle positive à l’apoptose pré-refroidie et en les incubant sur de la glace pendant 30 minutes, suivies d’un autre lavage PBS. Les groupes expérimentaux ont été traités comme décrit à la rubrique 1.7, avec des traitements témoins, au cholestérol (1,5 mmol/L) et au stéaramide (10 μmol/L). Après le traitement, 1 à 10 × 105 cellules (y compris celles du surnageant de culture) ont été recueillies et remises en suspension dans 500 μL de tampon de liaison 1× (préparé en diluant 5× solution mère avec de l’eau doublement distillée). Chaque échantillon a été mélangé avec un nombre égal de cellules vivantes non traitées, et le volume a été ajusté à 1,5 mL avec un tampon de liaison de 1× pré-refroidi. La suspension a ensuite été divisée en trois tubes : un pour le contrôle des flans et deux pour la compensation de la tache unique (Annexin V-FITC et PI). À chaque tube expérimental, 5 μL d’Annexin V-FITC et 10 μL de solution de coloration PI ont été ajoutés, suivis d’un vortex et d’une incubation à température ambiante dans l’obscurité pendant 5 minutes. La cytométrie en flux a été réalisée à l’aide d’un laser d’excitation de 488 nm pour détecter l’annexine V-FITC (émission à 530 nm) et PI (émission à 615 nm). Le tube de contrôle à blanc a été utilisé pour régler les tensions de diffusion directe (FSC), de diffusion latérale (SSC) et de canal de fluorescence, tandis que les tubes à coloration unique ont été utilisés pour la compensation de fluorescence. L’apoptose a été analysée à l’aide de diagrammes de dispersion à deux paramètres pour évaluer la proportion de cellules apoptotiques27,28.

Détection des facteurs immunitaires
Après l’incubation de 48 heures, les suspensions cellulaires ont été centrifugées (250 × g pendant 5 min) pour recueillir les surnageants de culture, qui ont été stockés à -80 °C jusqu’à l’analyse. La quantification des cytokines a été effectuée à l’aide d’un panel commercial de réponse immunitaire essentielle humaine, en suivant les instructions du fabricant avec des optimisations pour l’instrument. En bref, 25 μL de tampon d’essai et 25 μL d’étalons (allant de 2,4 à 10 000 pg/mL) ou d’échantillons ont été ajoutés à chaque puits d’une microplaque. Le mélange de billes a été vortex pendant 30 s et ajouté aux puits, ce qui a porté le volume total de réaction à 75 μL. La plaque a été incubée en secouant (800 tr/min) à température ambiante pendant 2 h dans l’obscurité. Après deux lavages automatisés (1× tampon de lavage, 250 × g pendant 5 min), 25 μL d’anticorps de détection biotinylés ont été ajoutés à chaque puits et incubés pendant 1 h. Par la suite, 25 μL de streptavidine-phycoérythrine (SA-PE) ont été ajoutés pendant 30 minutes pour amplifier le signal.

L’acquisition des données a été réalisée à l’aide d’un cytomètre en flux équipé d’un laser d’excitation de 488 nm et d’un filtre de 575/26 nm pour la détection de l’EP. Avant chaque expérience, des billes d’étalonnage ont été utilisées pour optimiser les tensions des tubes photomultiplicateurs et la compensation spectrale. Les données ont été analysées à l’aide du logiciel LEGENDplex v8.0, les concentrations de cytokines étant déterminées par ajustement de la courbe logistique à cinq paramètres (5PL). Les limites de détection pour chaque cytokine variaient de 0,68 pg/mL à 1,97 pg/mL, et les expériences ont été menées en double pour assurer la précision (coefficient de variation entre puits <10 %). Les résultats ont été exprimés en moyenne ±± en écart-type, et les différences statistiques entre les groupes ont été évaluées à l’aide d’une ANOVA à un facteur suivie du test post-hoc de Tukey dans un logiciel d’analyse statistique approprié. La période d’incubation de 48 heures a été choisie en fonction des changements dynamiques de la sécrétion de cytokines afin de saisir la réponse immunitaire de manière exhaustive. L’étalonnage quotidien de l’instrument et le contrôle de la concentration de DMSO (≤0,1 %) ont assuré la fiabilité et la reproductibilité des résultats 29,30,31.

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Résultats

Association entre les métabolites clés et les manifestations cliniques dans le LED

Dans cette étude, l’analyse par RM de 565 métabolites atteints de LED a permis d’identifier des associations causales significatives. Comme le montre la figure 2, un total de 28 métabolites significativement associés au LED ont été identifiés, englobant des catégories telles que les peptides, les acides aminés, l’énergie, les lipides, les glucides et les acides gras...

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Discussion

Notre étude démontre que 1,5 mmol/L de cholestérol, 5 μmol/L de stéaramide et 10 μmol/L de stéaramide induisent des schémas similaires d’apoptose et de sécrétion de cytokines dans les lymphocytes des patients atteints de LED, bien que des variations d’ampleur aient été observées. Plus précisément, le cholestérol de 1,5 mmol/L et le stéaramide de 5 μmol/L augmentaient significativement l’apoptose dans les lymphocytes du LED. De plus, le traitement avec 1,5 mmol/L de cholestérol en associa...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts concurrents.

Remerciements

Cette recherche a été soutenue par le projet du Fonds d’innovation pour les diplômés de l’Université des sciences et technologies de l’Anhui (n° 2024cx2204), le poste de travail de l’académicien de la province de l’Anhui (techniques de diagnostic des maladies auto-immunes), Université des sciences et technologies de l’Anhui, Huainan, Anhui 232001, Chine) (Document n° 317 [2023], publié par le Département des sciences et de la technologie de la province de l’Anhui), Fonds de recherche fondamentale fondamentale et appliquée de la province du Guangdong (n° 2021A1515110250), Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (n° 82271824).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Kit d’apoptose Annexin V-FITC/PIMulti-sciencesAP101Pour la détection de l’apoptose via cytométrie en flux
CholestérolShanghai Jinpan Biotech Co., Ltd.JP1210051Utilisé pour des expériences de stimulation chez les PBMC (10 g)
Insert de puits de contre-puitsCorningCBG10001Utilisé pour séparer physiquement les cellules dans des expériences de coculture
Cytomètre en fluxBeckman CoulterCytoFLEXAnalyse cytométrique en flux
Logiciel GraphPad PrismGraphPadAnalyse statistique et graphiques
LEGENDplex Panel de la réponse immunitaire essentielle humaineBioLegend740390Détection multiplex des cytokines liées au système immunitaire
Ensemble de micropipettes   ;EppendorfDiversManipulation des liquides et transfert de volume (0,1 & ndash ; 10 & mu ; L, 10 et ndash ; 100 & mu ; L, 100 et n-trait ; 1000 & mu ; L)
Milieu de séparation des lymphocytes du sang périphériqueFabricant nationalB1.1420AUtilisé pour l’isolation PBMC (200 mL)
RPMI-1640 MoyenGibcoC22400500BTMédium culturel pour les PBMC
StéaramideShanghai Jinpan Biotech Co., Ltd.1267285Utilisé pour la stimulation lipidique des PBMC (100 g)
Plaque stérile à 24 puitsFabricant nationalBLJ182APour la culture cellulaire
CountStarShanghai Ruiyu BiotechnologieCS200Compteur automatique de cellules
PBSHyclone10010023Lavage des cellules
Ficoll-Paque  ;Cytiva17-5442-03Isolement des cellules synoviales
LEGENDplex software  ;BioLegendVersion 8Analyse des données de cytométrie en flux
GraphPad Prism 9.0Logiciel GraphPadVersion 9Analyse statistique

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Formal Correction: Erratum: Cholesterol and Stearamide Mediate Lymphocyte Apoptosis and Cytokine Secretion in Systemic Lupus Erythematosus
Posted by JoVE Editors on 11/18/2025. Citeable Link.

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