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Article de recherche

L’ARN long non codant PVT1 améliore la glycolyse dans le carcinome thyroïdien en stabilisant HIF-1α et en activant la transcription du gène glycolytique

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DOI :

10.3791/69294

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17 octobre 2025

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1Department of Nuclear Medicine, The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University, 2Department of Gastroenterology, The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University, 3Department of Pathology, The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University

Dans cet article

Résumé

Ici, nous présentons un protocole pour examiner comment lncPVT1 régule la stabilité de HIF-1α et l’expression du gène glycolytique dans les cellules cancéreuses de la thyroïde, permettant l’étude de la régulation métabolique et des cibles thérapeutiques potentielles.

Résumé

En tant que principal cancer du système endocrinien, le carcinome de la thyroïde présente une tendance épidémiologique accélérée dans toutes les populations. Malgré les progrès réalisés dans les modalités de traitement, la récidive et les métastases restent des défis. L’ARN long non codant PVT1 (lncPVT1) est apparu comme un régulateur oncogénique conservé dans plusieurs types de cancer, mais sa fonction spécifique dans la CT nécessite une exploration plus approfondie. Notre recherche s’est concentrée sur l’examen de la façon dont lncPVT1 affecte la glycolyse dans des conditions normoxiques et hypoxiques en utilisant les lignées cellulaires TC TPC-1 et K1. La surexpression de lncPVT1 a considérablement augmenté la consommation de glucose et la production de lactate en hypoxie, corroborant sa capacité à augmenter la glycolyse. De plus, lncPVT1 a régulé à la hausse les gènes glycolytiques clés tels que GLUT1, HK1, HK2 et PGK1, et a facilité la prolifération des cellules TC. D’un point de vue mécaniste, le lncPVT1 a stabilisé le facteur 1α induit par l’hypoxie (HIF-1α) en empêchant sa dégradation et en conduisant à son accumulation. Celui-ci HIF-1α accumulé s’est ensuite lié à des séquences régulatrices spécifiques qui contrôlent l’expression des gènes impliqués dans la glycolyse, activant finalement ces gènes et stimulant l’activité glycolytique. Nos résultats démontrent que lncPVT1 régule la stabilité de HIF-1α et l’expression des gènes glycolytiques, faisant progresser notre compréhension du métabolisme des CT et révélant potentiellement de nouvelles cibles thérapeutiques.

Introduction

Le cancer de la thyroïde (CT), une tumeur maligne endocrinienne très répandue, a connu une augmentation rapide des taux d’incidence1. Malgré les progrès des stratégies thérapeutiques, y compris les interventions chirurgicales, la radiothérapie et le traitement de suppression hormonale de la thyroïde, une proportion substantielle de patients atteints de CT est toujours confrontée au risque de récidive tumorale et de métastases, ce qui souligne la nécessité d’une compréhension plus approfondie de sa pathogenèse moléculaire 2,3. Le développement de la CT est associé à plusieurs facteurs de risque établis, notamment l’exposition aux rayonnements ionisants, le contact avec des agents chimiques cancérigènes, le tabagisme et l’obésité ; Cependant, les mécanismes sous-jacents complexes restent insaisissables4. Compte tenu de la compréhension limitée des mécanismes moléculaires de TC, une attention croissante a été accordée aux ARN non codants, en particulier les ARNlnc, pour leurs rôles régulateurs dans le cancer.

De nouvelles preuves établissent que les ARNlnc sont des régulateurs essentiels de processus biologiques à multiples facettes, en particulier dans le développement tutumoral, grâce à des mécanismes tels que l’épissage alternatif, la régulation transcriptionnelle et l’épongement des microARN (miARN) 5,6,7. La translocation de la variante du plasmocytome 1 (PVT1) est située en aval du chromosome 8q24.21 et de l’oncogène C-myc8. Parmi ceux-ci, lncPVT1, un ARNlnc situé en aval de l’oncogène C-myc sur le chromosome 8q24.21, a suscité une attention considérable pour ses rôles oncogènes dans plusieurs tumeurs malignes, notamment le cancer du foie9 et le carcinome à cellules rénales10. Néanmoins, les implications fonctionnelles de lncPVT1 dans la TC restent largement inexplorées.

Les cellules cancéreuses subissent une reprogrammation métabolique, une caractéristique clé de la tumorigenèse, où elles présentent une activité glycolytique accrue associée à une phosphorylation oxydative diminuée, à savoir l’effet Warburg11. L’hypoxie, une caractéristique microenvironnementale commune aux tumeurs solides, influence profondément le comportement tutumeur, favorisant la glycolyse et l’agressivité, et conférant un mauvais pronostic12. Le facteur 1 induit par l’hypoxie (HIF-1), un facteur clé régulant la réaction de la cellule à de faibles niveaux d’oxygène, orchestre une pléthore de changements adaptatifs qui favorisent la survie et la progression tumorale13. Des études antérieures ont démontré que lncPVT1 module la glycolyse dans plusieurs tumeurs malignes, notamment le cancer du sein14, l’adénocarcinome canalaire pancréatique15 et l’ostéosarcome16. De plus, il a été démontré que lncPVT1 améliore la prolifération cellulaire en stabilisant HIF-1α dans le carcinome nasopharyngé17. Cependant, la corrélation entre l’expression de lncPVT1 et les paramètres cliniques n’a pas été rapportée dans le cancer. De plus, la fonction et les mécanismes spécifiques ou les implications cliniques uniques de lncPVT1 restent incertains dans la CT. Par conséquent, le but de cette étude était d’explorer comment lncPVT1 influence le métabolisme du glucose dans les lignées cellulaires TC TPC-1 et K1 exposées à la normoxie et à l’hypoxie. Nous avons examiné l’impact de la surexpression de lncPVT1 sur la consommation de glucose, la production de lactate et la prolifération cellulaire. Nous avons également déchiffré les mécanismes de stabilisation de HIF-1α régis par lncPVT1 et leurs effets résultants sur la programmation transcriptionnelle liée à la glycolyse. Cette étude exhaustive offre de nouvelles perspectives sur la façon dont lncPVT1 contribue à la tumorigenèse, en particulier dans le contexte de la reprogrammation métabolique et de l’adaptation hypoxique.

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Protocole

Culture cellulaire et transfection

Les lignées cellulaires TPC-1 et K1 du carcinome thyroïdien humain (CT) ont été cultivées dans le milieu Eagle modifié (DMEM) de Dulbecco contenant 4,5 g/L de glucose, complété par 10 % de sérum de bovin fœtal et 100 μg/mL de pénicilline-streptomycine. Les cellules ont été maintenues à 37 °C dans un incubateur humidifié avec 5 % de CO2. Pour le traitement de l’hypoxie, 1 x 105 cellules ont été transférées dans une chambre hypoxique scellée équilibrée avec 1 % d’O2, 5 % de CO2 et 94 % de N2 à 37 °C pendant 24 h, sauf indication contraire. Une surexpression stable de lncPVT1 (lncPVT1 OE) et du témoin négatif (NC) correspondant a été générée dans les cellules TPC-1 et K1 à l’aide d’un système d’expression lentivirale, en suivant les instructions du fabricant.

Évaluation de la glycémie

Pour évaluer la consommation de glucose, des lignées cellulaires de carcinome thyroïdien ont été cultivées dans des conditions normoxiques (21 %O2) et hypoxiques (1 %O2) pendant 24 h. Les concentrations de glucose dans le milieu de culture ont été mesurées à l’aide d’un kit de dosage du glucose conformément au protocole du fabricant. Brièvement, 2 μL de milieu conditionné ont été mélangés avec un réactif de travail au glucose fraîchement préparé et incubés à 37 °C pendant 10 min. L’absorbance a été mesurée à 530 nm à l’aide d’un lecteur de microplaques pour quantifier les niveaux de glucose.

Évaluation du taux de lactate

Les lignées cellulaires de carcinome thyroïdien TPC-1 et K1 (2 x 104 cellules/puits) ont été cultivées dans des conditions normoxiques (21 % O2, 5 % CO2, 37 °C) et hypoxiques (1 % O2, 5 % CO2, 37 °C) pendant 24 h. Après l’incubation, les plaques de culture ont été centrifugées à 300 x g pendant 5 min à température ambiante pour granuler les cellules et les débris. Par la suite, 2 μL du surnageant clarifié ont été prélevés dans chaque puits et mélangés à 200 μL de réactif de dosage de lactate dans une plaque à 96 puits. Le mélange réactionnel a été incubé à 37 °C pendant 10 min, après quoi une solution d’arrêt a été ajoutée pour terminer la réaction. L’absorbance a été mesurée à 530 nm à l’aide d’un lecteur de microplaques. Les concentrations de lactate ont été déterminées en comparant les valeurs d’absorbance à une courbe standard générée à partir d’étalons de lactate connus (allant généralement de 0 à 20 nmol). Toutes les mesures ont été effectuées en trois exemplaires.

Essai de prolifération cellulaire

Les cellules de carcinome thyroïdien ont été ensemencées dans des plaques de 96 puits à une densité de 3 x 103 cellules par puits dans 100 μL de milieu de culture. Les cellules ont ensuite été incubées dans des conditions normoxiques (21 % O2, 5 % CO2, 37 °C) ou hypoxiques (1 % O2, 5 % CO2, 37 °C) pendant 0 h, 24 h ou 48 h. À chaque point temporel, 10 μL de réactif de prolifération cellulaire ont été ajoutés à chaque puits d’une plaque de 96 puits. La plaque a ensuite été incubée à 37 °C pendant 40 min. Après l’incubation, la densité optique à 450 nm (OD450) a été mesurée à l’aide d’un lecteur de microplaques pour quantifier la prolifération cellulaire. Toutes les mesures ont été effectuées dans au moins trois réplicats techniques.

Analyse qRT-PCR

L’ARN total a été extrait de 1 x 106 cellules de carcinome thyroïdien dans des conditions normoxiques (21 % O2, 5 % CO2, 37 °C) et hypoxiques (1 % O2, 5 % CO2, 37 °C) à l’aide d’un réactif d’extraction de thiocyanate-phénol-chloroforme de guanidinium conformément au protocole du fabricant. La pureté et la concentration de l’ARN ont été évaluées par spectrophotométrie en mesurant les rapports d’absorbance à 260/280 nm. Pour la synthèse de l’ADN complémentaire (ADNc), 500 ng d’ARN total ont été transcrits en sens inverse dans un volume de réaction de 20 μL contenant de la transcriptase inverse, des amorces hexamères aléatoires, des dNTP, un inhibiteur de RNase et un tampon de réaction. La transcription inverse a été effectuée à 25 °C pendant 10 min, suivie de 42 °C pendant 50 min, et terminée par un chauffage à 70 °C pendant 15 min.

La PCR quantitative a été réalisée à l’aide d’un système de détection basé sur SYBR Green dans un volume de réaction total de 20 μL contenant une matrice d’ADNc (dilution de 1:5 à 1:20 de la synthèse originale de l’ADNc), un mélange maître de PCR SYBR Green, des amorces directes et inverses (chacune à 0,2 μM) et de l’eau sans nucléases. L’amplification par PCR a été réalisée sur un thermocycleur dans les conditions de cycle suivantes : dénaturation initiale à 95 °C pendant 3 min ; 40 cycles de dénaturation à 95 °C pendant 15 s, de recuit à 60 °C pendant 30 s et d’extension à 72 °C pendant 30 s ; suivi d’une analyse de la courbe de fusion pour vérifier la spécificité de l’amplification.

Les séquences d’amorces de GLUT1, HK1, HK2, PGK1 et GAPDH (tableau 1) ont été conçues à partir des séquences publiées18 et synthétisées commercialement. Les niveaux d’expression des gènes cibles ont été normalisés en GAPDH et calculés à l’aide de la méthode 2-ΔΔCt 19.

Transfert Western

Après le traitement, les cellules du carcinome thyroïdien ont été lavées 2 fois avec une solution saline tamponnée au phosphate froid (PBS) et lysées à l’aide d’un tampon de test de radio-immunoprécipitation (RIPA) complété par un cocktail d’inhibiteurs de protéase. Les lysats cellulaires ont été incubés sur de la glace pendant 30 minutes avec mélange intermittent, puis centrifugés à 12 000 x g pendant 15 minutes à 4 °C pour éliminer les débris insolubles. La concentration protéique du surnageant a été déterminée à l’aide d’un dosage de l’acide bicinchoninique (ACB) conformément aux instructions du fabricant. Des quantités égales de protéines (30 μg par échantillon) ont été mélangées avec un tampon de charge 5x, bouillies à 95 °C pendant 5 min et chargées sur des gels de polyacrylamide SDS à 10 % pour la séparation électrophorétique. Les protéines ont été séparées par électrophorèse à 120 V pendant environ 90 min, puis transférées sur des membranes de fluorure de polyvinylidène (PVDF) à l’aide d’un système de transfert humide à 100 V pendant 90 min à 4 °C. Les membranes ont été bloquées avec du lait écrémé à 5 % dans une solution saline tamponnée au Tris contenant 0,1 % de Tween-20 (TBST) pendant 1 h à température ambiante pour éviter la liaison non spécifique. Par la suite, les membranes ont été incubées pendant la nuit à 4 °C avec des anticorps primaires dilués dans un tampon bloquant : anticorps anti-HIF-1α (1:3 000) et anticorps anti-bêta-actine (1:8 000). Après avoir été lavées 3 fois avec du TBST (chacune pendant 10 min), les membranes ont été incubées avec des anticorps secondaires conjugués à la peroxydase de raifort appropriés dilués à 1:5 000 dans un tampon bloquant pendant 1 h à température ambiante. Après trois lavages supplémentaires de TBST, les bandes de protéines ont été visualisées à l’aide d’un système de détection de chimiluminescence amélioré (ECL) et imagées à l’aide d’un système de documentation sur gel.

Double dosage de la luciférase

Afin d’étudier la régulation transcriptionnelle des gènes liés à la glycolyse par lncPVT1, les cellules TPC-1 ont été ensemencées dans des plaques de 24 puits à une densité de 1 x 10cellules 5 par puits et cultivées dans du DMEM contenant 4,5 g/L de glucose, complété par 10 % de sérum de bovin fœtal et 100 μg/mL de pénicilline-streptomycine pendant la nuit. Les cellules ont été co-transfectées avec 500 ng d’un plasmide rapporteur de luciférase de luciférase induit par un élément de réponse à l’hypoxie (HRE) et 50 ng de plasmide de contrôle de Renilla luciferase à l’aide d’un réactif de transfection à base de lipides à une concentration finale de 2 μL par puits, conformément aux instructions du fabricant. L’efficacité de la transfection a été confirmée en incluant une transfection parallèle avec un plasmide exprimant la GFP et en évaluant l’expression de la GFP au microscope à fluorescence 24 h après la transfection. Après une incubation de 24 heures dans des conditions normoxiques (21 % O2) ou hypoxiques (1 % O2), les activités de la luciférase ont été mesurées à l’aide d’un système de dosage à double rapporteur de luciférase. L’activité de la luciférase Firefly a été normalisée en fonction de l’activité de la Renilla luciferase, et le rapport a été utilisé pour l’analyse comparative entre les échantillons.

Analyse des données

Toutes les données ont été présentées en moyenne ± écart-type. Les évaluations statistiques ont été exécutées à l’aide d’un logiciel d’analyse statistique. Des comparaisons entre les groupes ont été effectuées à l’aide de tests t indépendants, et la signification statistique a été déterminée sur la base d’un seuil de valeur p inférieur à 0,05.

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Résultats

Glycolyse améliorée dans les lignées cellulaires TC médiée par lncPVT1

Nous avons d’abord établi lncPVT1 OE et NC dans les cellules TPC-1 et K1 à l’aide d’un système d’expression lentivirale. La surexpression réussie de lncPVT1 a été confirmée par qRT-PCR (Figure 1A-B). Pour évaluer l’impact sur la glycolyse, des cellules ont été cultivées sous normoxie et hypoxie p...

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Discussion

En tant que tumeur maligne endocrinienne la plus courante, la CT pose des défis importants en termes de récidive et de métastases22. Le paysage mécaniste de la carcinogenèse thyroïdienne reste incomplètement défini, en particulier en ce qui concerne la régulation de la reprogrammation métabolique oncogénique médiée par lncRNA et les comportements cellulaires fondamentaux23 . Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur l’oncogène lncPV...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’affirment aucun conflit d’intérêts, qu’il soit financier ou non financier.

Remerciements

Le financement de la recherche a été fourni dans le cadre du projet de plan scientifique et technologique du Fujian (2022J01784).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Kit de dosage des protéines BCAmeilunbioRéférence : MA0082-2Dosage de la quantification des protéines WB
Cabinet de biosécuritéLishenHFsafe-1200LCPassage et expansion des cellules
CentrifugeuseBaiyangB320ACellules de centrifugation
Système d’imagerie par chimiluminescenceBIO-RAD (ÉTATS-UNIS)ChemiDoc TouchDéveloppement de la Banque mondiale
Incubateur CO2Thermo(États-Unis)311Culture cellulaire
Kit de détection de chimiluminescence ECLmeilunbioRéférence : MA0186-1Développement de la Banque mondiale
Cytomètre en fluxBDFACSCalburDosage de l’apoptose par cytométrie en flux
Microscope inversé à fluorescenceNIKON(Japon)Ts2-FLObservation cellulaire
Fluorescence Quantitative PCR InstrumentABI (États-Unis)7300Expérience PCR
GAPDHProteintechRéférence 60004-1-IGAnticorps de référence interne WB
Kit de dosage du glucoseJianchengRéf. A154-1-1Dosage biochimique
HIF1ABOSTERA00013Anticorps WB
Affinipure conjuguée HRP Chèvre Anti-souris IgG (H+L)ProteintechSA00001-1Expérience d’immunohistochimie (IHC)
Affinipure Chèvre Anti-Lapin IgG (H+L) conjuguée HRPProteintechSA00001-2Expérience d’immunohistochimie (IHC)
Lignée cellulaire K1Banque de cellules de l’Académie des sciences de Chine (Shanghai, Chine)NALignée cellulaire du carcinome papillaire de la thyroïde humaine
Kit de dosage de l’acide lactiqueJianchengA019-2-1Dosage biochimique
Lecteur de microplaquesThermo(États-Unis)K3Détection ELISA
Kit de préparation ultra-rapide PAGE Gel (15 %)meilunbioMA0384Électrophorèse WB
PCR InstrumentBIO-RAD (ÉTATS-UNIS)PTC100Expérience PCR
Marqueur protéique arc-en-ciel pré-colorémeilunbioRéférence MA0342Électrophorèse WB
Système d’électrophorèse verticale des protéinesBIO-RAD (ÉTATS-UNIS)POWER PAC 200Électrophorèse WB
SDS-PAGE Tampon de chargement de protéines (5X)BeyotimeP0015LÉlectrophorèse WB
Dodécylsulfate de sodium (FDS)sigma151-21-3Électrophorèse WB
Lignée cellulaire TPC-1Banque de cellules de l’Académie des sciences de Chine (Shanghai, Chine)NALignée cellulaire du carcinome thyroïdien humain

Références

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Mots-clés

HIF 1 alphaHypoxieConsommation de glucoseProduction de lactateM tabolisme du cancer
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