Modélisation de la trajectoire des lymphocytes pour la prédiction du risque de mortalité dans le SDRA associé à la pneumonie

Langqing Xu; Dan Li; Hongying Sun; Lei Song

doi:10.3791/69338

Article de méthode

Modélisation de la trajectoire des lymphocytes pour la prédiction du risque de mortalité dans le SDRA associé à la pneumonie

DOI :

10.3791/69338

⸱

21 novembre 2025

Langqing Xu¹ , Dan Li¹ , Hongying Sun¹ , Lei Song¹

¹Department of Respiratory and Critical Medicine, The First Hospital of Jilin University

Dans cet article

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Cette étude aborde une lacune significative dans les modèles pronostiques du syndrome de détresse respiratoire aiguë associé à la pneumonie en introduisant une méthode novatrice qui exploite des trajectoires dynamiques des lymphocytes, plutôt que des mesures en point unique, pour la stratification du risque de mortalité.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) associé à une pneumonie se caractérise par une forte mortalité, mais les modèles pronostiques actuels reposent souvent sur des biomarqueurs statiques qui ne capturent pas les réponses immunitaires dynamiques. Ce protocole introduit un cadre computationnel reproductible qui utilise la modélisation de trajectoire basée sur le groupe (GBTM) pour identifier des trajectoires distinctes du nombre de lymphocytes et évaluer leur valeur pronostique du risque de mortalité chez les patients atteints de SDRA atteints de pneumonie. En utilisant des données extraites de la base de données MIMIC-IV v2.2, le protocole détaille chaque étape, de la conservation des données et du prétraitement à la construction de trajectoire et à la validation du modèle. L’approche inclut l’identification de sous-groupes via GBTM, suivie d’analyses logistiques multivariées et de régression de Cox pour quantifier les associations entre les schémas de trajectoire et la mortalité à 28 jours, en ajustant pour les covariables cliniques clés telles que le score APS III, le séjour en réanimation et la fréquence cardiaque. La performance du modèle est évaluée de manière exhaustive à l’aide de courbes ROC, de graphiques d’étalonnage et d’analyse de courbes de décision, garantissant à la fois robustesse statistique et interprétabilité clinique. En tirant parti des données immunitaires longitudinales plutôt que des mesures à un seul point temporel, ce flux de travail offre aux cliniciens une stratégie méthodologiquement transparente et basée sur les données pour améliorer la stratification des risques et explorer l’hétérogénéité immunitaire dans les maladies critiques. Le protocole est entièrement reproductible, adaptable à d’autres biomarqueurs longitudinaux, et conçu pour la visualisation et la démonstration pédagogique, ce qui en fait un outil accessible pour les chercheurs souhaitant intégrer la modélisation des biomarqueurs temporels dans les pronostics des soins critiques.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est un syndrome inflammatoire pulmonaire aigu courant et cliniquement complexe, avec un taux de mortalité allant jusqu’à 40 ^%1. Si le SDRA est associé à une pneumonie, il est associé à une mortalité élevée chez les patients en état^{critique 2}. Une étude clinique récemment publiée ou des méta-analyses sur le SDRA ont rapporté des conclusions incohérentes sur de nombreux aspects, ce qui peut être dû à diverses raisons³. Les lymphocytes sont essentiels dans la réponse immunitaire lors de la pneumonie, la lymphopénie étant liée à une vulnérabilité accrue aux infections secondaires, à une sévérité accrue de la septicémie et à une^{mortalité 4}. Par exemple, un nombre de lymphocytes inférieur à 0,5 x 10⁹ cellules/L à l’admission a été associé à un mauvais^pronostic. Cependant, les recherches antérieures n’ont pas fourni de preuves convaincantes de la relation entre les changements de dynamique des lymphocytes et les implications pronostiques.

La base de données MIMIC-IV fournit des données cliniques réelles avec une large couverture des patients, facilitant des analyses détaillées de sous-groupes où les comptages longitudinaux des lymphocytes sont accessibles. Pour modéliser ces dynamiques temporelles, nous avons utilisé la Modélisation de Trajectoire Basée sur les Groupes (GBTM), une approche semi-paramétrique de mélange fini qui identifie les sous-groupes latents suivant des tendances longitudinales distinctes, plutôt que d’imposer une trajectoire moyenne^{unique 6}. Comparé à d’autres méthodes de regroupement longitudinal ou en séries temporelles, le GBTM offre des avantages spécifiques pour l’analyse clinique des biomarqueurs : il prend en compte des observations déséquilibrées ou manquantes courantes dans les dossiers médicaux électroniques, modélise directement la probabilité d’appartenance à un sous-groupe et produit des profils de trajectoire facilement interprétables idéaux pour la stratification des risques.

Par conséquent, cette étude présente un protocole pour appliquer la GBTM afin d’identifier les trajectoires des lymphocytes et d’évaluer leur association avec la mortalité à 28 jours chez les patients atteints de SDRA atteints de pneumonie. La méthodologie s’applique aux données de laboratoire longitudinales où au moins deux mesures par patient sont disponibles dans les 7 premiers jours suivant le diagnostic du SDRA. Cette approche fournit un cadre reproductible pour exploiter des biomarqueurs dynamiques et collectés régulièrement afin d’améliorer l’évaluation pronostique et d’explorer l’hétérogénéité immunitaire dans les maladies graves.

Cette étude comprend deux étapes. Tout d’abord, les données cliniques et de survie pour le SDRA combiné à la pneumonie ont été obtenues à partir de la base de données MIMIC-IV. Ensuite, le logiciel R (version 4.4.1) a été utilisé pour tracer la trajectoire des changements lymphocytaires et analyser la relation entre les trajectoires lymphocytaires et le taux de mortalité à 28 jours.

Protocole

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Cette étude ne nécessite pas d’approbation éthique ni de consentement pour y participer. Les données utilisées dans cette étude ont été obtenues à partir de bases de données. Cette étude a utilisé la base de données MIMIC-IV dé-identifiée, qui a été approuvée par les Institutional Review Boards (IRB) du Beth Israel Deaconess Medical Center et du Massachusetts Institute of Technology. L’exigence d’un consentement individuel du patient a été levée. Les chercheurs doivent suivre un cours reconnu en éthique de la recherche humaine (numéro CITE : 64579441, Langqing Xu) et demander un accès formel aux données via la plateforme PhysioNet.

1. Étude de l’extraction de population et de données

Obtenez les données pour l’étude rétrospective à partir de la base de données Medical Information Mart for Intensive Care (MIMIC)-IV, maintenue par le Computational Physiology Laboratory du Massachusetts Institute of Technology. Les données couvrent les informations cliniques de 58 000 patients admis en soins intensifs du Beth Israel Deaconess Medical Center (Boston, Massachusetts, États-Unis) entre 2008 et 2019.
Certaines données de patients adultes (≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic à la fois de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et de pneumonie. Le diagnostic doit être basé sur la Classification internationale des maladies, 9e et 10e éditions (CIM-9, CIM-10)⁷, le SDRA figurant parmi les trois premiers diagnostics.
Excluez les données selon les critères suivants : âge < 18 ans ; a utilisé auparavant des immunosuppresseurs ; avoir des tumeurs, des maladies hématologiques, des maladies du système rhumatismal ; avait des antécédents de transplantation.
Utilisez le Structured Query Language (SQL) au sein d’un outil de gestion de base de données nommé Navicat Premium pour extraire les données de la cohorte finale, y compris les données démographiques, les scores cliniques à l’admission (APS III, SOFA, Indice de comorbidité de Charlson), les signes vitaux à l’admission, les indicateurs de laboratoire, le statut de mortalité à 28 jours, la durée du séjour à l’hôpital et en réanimation. Incluez les données de tous les numéros de lymphocytes absolus enregistrés depuis les 7 premiers jours suivant l’admission en réanimation. Le code SQL est fourni dans le Fichier Supplémentaire 1.
Assurez-vous que chaque patient ait au moins deux mesures à inclure durant cette période. Cliquez sur Sortie, nommez les données, puis cliquez sur Exécuter pour sortir et enregistrer les données.

2. Modélisation de trajectoire basée sur des groupes (GBTM)

Pour identifier des trajectoires immunitaires distinctes, effectuez la modélisation des trajectoires par groupes (GBTM) sur le nombre longitudinal de lymphocytes à l’aide du logiciel R (v4.4.1+) avec le package GBMT.
Structurez les données en format long, et ajustez les modèles selon des nombres de groupes variables (1-5) et des ordres polynomiaux. Sélectionnez le modèle optimal basé sur l’ajustement statistique (AIC/BIC), l’interprétabilité clinique des schémas et la stabilité du groupe (>5 % de la cohorte, probabilité postérieure >0,7).
Visualisez les trajectoires finales pour illustrer la dynamique des sous-groupes sur la période de 7 jours. Voir le fichier supplémentaire 1 pour le code R pour la modélisation GBMT.

3. Analyse statistique pour la modélisation pronostique

Pour la modélisation pronostique, incluez des mesures telles que la moyenne, la médiane, l’écart-type, l’étendue et les quartiles des variables continues, ainsi que des tables de fréquence des variables catégorielles. Utilisez la médiane et l’intervalle interquartile (IQR) pour décrire des variables continues avec une distribution non normale.
Pour examiner les différences dans les caractéristiques des variables entre groupes, utilisez le test exact de Fisher, le test du chi carré de Pearson pour les variables catégorielles et le test de somme de rang de Wilcoxon pour les variables continues.
Utilisez les modèles de régression logistique multivariable et de régression des allocations proportionnelles de Cox pour évaluer l’association entre les groupes de trajectoire et la mortalité à 28 jours, en ajustant pour les covariables clés telles que l’âge, le score APS III et les jours en réanimation. Voir les détails du code dans le Fichier Supplémentaire 1.
Évaluer la performance du modèle par discrimination (zone sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur), étalonnage (diagrammes d’étalonnage validés par bootstrap) et utilité clinique (analyse de la courbe de décision à travers les seuils de risque). Considérons un p < bilatéral de 0,05 comme indicateur de la signification statistique.

Résultats

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Caractéristiques des patients
Un total de 161 patients ont été inclus dans cette étude. L’exécution du protocole GBTM (étape 2) a permis d’identifier avec succès trois trajectoires lymphocytaires distinctes, comme le montrent la Figure 1. Ce résultat confirme la convergence réussie du modèle et la séparation valide des sous-groupes, qui constituent un point de contrôle clé pour la modélisation pronostique. Cette décision reposait sur un équilibre entre l’ajustement statistique (Tableau Supplémentaire 1) et l’interprétabilité clinique : alors que les modèles avec quatre ou cinq classes présentaient des valeurs AIC/BIC légèrement supérieures, le modèle à trois classes offrait des trajectoires clairement distinctes et cliniquement exploitables — représentant une immunosuppression persistante, une récupération modérée et une reconstitution immunitaire rapide — avec une taille et une stabilité de groupe suffisantes pour une analyse pronostique robuste. La trajectoire 1, la classe à croissance continue, comprenait 62 patients (38,5 %) et se caractérisait par une augmentation régulière, presque linéaire, du nombre de lymphocytes du jour 1 au jour 7. Mais le point de départ était très bas. La trajectoire 2, la classe en forme de U, comprenait 36 patients (22,3 %) et a montré une baisse précoce du nombre de lymphocytes sur^{les trois derniers} jours, suivie d’une récupération progressive par la suite. La trajectoire 3, la classe de la baisse précoce puis de la montée rapide, comprenait 63 patients (39,1 %) qui ont montré une légère diminution du nombre de lymphocytes entre les jours 1 et 3 et une tendance à la hausse marquée à partir du jour 4. En même temps, le point de départ est proche de la valeur normale. Les caractéristiques de base variaient significativement selon ces trajectoires, validant leur pertinence clinique (Tableau 1). Les patients de la trajectoire 1 étaient plus âgés et présentaient une plus grande gravité de la maladie (scores APS III et SOFA plus élevés), le taux de taux de lymphocytes de base le plus bas et le taux de mortalité à 28 jours le plus élevé (24,2 %). Comme montré dans le tableau 2, plusieurs caractéristiques de base différaient significativement entre les survivants et les non-survivants. Les non-survivants étaient plus âgés et appartenaient plus fréquemment à la trajectoire des lymphocytes à forte mortalité. Ils ont également connu des séjours plus longs en soins intensifs, une prévalence plus élevée d’hypertension et une maladie plus grave à l’admission (scores APS III plus élevés et plus grande comorbidité). Enfin, les non-survivants présentaient des fréquences cardiaques élevées et une augmentation de l’azote uré sanguin.

Régression logistique multivariée
Le protocole de régression logistique (étape 4) a été mis en œuvre pour identifier des prédicteurs indépendants de mortalité à 28 jours chez les patients atteints de SDRA compliqué par une pneumonie. En mode non ajusté (Modèle 1), et en utilisant la Trajectoire 1 comme référence, ni la Trajectoire 2 (OR 0,51 ; IC 95 % 0,15–1,45 ; p = 0,228) ni la Trajectoire 3 (OR 0,10 ; IC 95 % 0,02–0,39 ; p = 0,003) ne se sont révélées significatives, sauf pour la seconde, qui était associée à une réduction marquée des chances de mortalité à 28 jours. Après ajustement pour les facteurs de confusion (Modèle 3), la trajectoire 3 est restée un prédicteur indépendant d’une mortalité plus faible (OR 0,06 ; IC à 95 % 0,01–0,36 ; p = 0,006 ; Tableau 3). La durée du séjour à l’hôpital a conservé un effet protecteur (OR 0,59 par jour ; IC 95 % 0,40–0,78 ; p = 0,002), tandis que chaque jour en réanimation augmentait encore le risque de mortalité (OR 1,75 ; IC 95 % 1,32–2,57 ; p < 0,001). Des scores APS III plus élevés (OR 1,04 par point ; IC 95 % 1,00–1,08 ; p = 0,047) et une fréquence cardiaque d’admission élevée (OR 1,05 par bpm ; IC 95 % 1,01–1,10 ; p = 0,019) étaient également significatifs, tandis que le sexe, l’indice de Charlson et le BUN n’ont pas atteint de signification. Ces résultats confirment la capacité du protocole à établir une association forte et ajustée entre les trajectoires immunitaires et les résultats. Des parcelles forestières ont été utilisées simultanément pour la visualisation (Figure 2). Les métriques de performance du modèle (étape 4) ont démontré la robustesse de notre approche. Le modèle a montré une excellente capacité discriminatoire (AUC = 0,932 ; Figure 3). Cette valeur élevée, nettement supérieure au seuil de 0,5 du hasard aléatoire, indique que le modèle dérivé du protocole distingue efficacement les survivants des non-survivants. La courbe d’étalonnage (Figure 4) indiquait un bon accord entre les probabilités prédites et observées, avec un minimum de déscalibration aux extrêmes, soutenant la fiabilité du modèle. L’analyse de la courbe de décision (Figure 5) a montré un bénéfice net constant sur des probabilités seuils de 5 % à 45 %, avec un bénéfice maximal proche de 10 %, indiquant le potentiel du modèle pour la prise de décision clinique.

Régression de Cox multivariée
Le protocole de régression de Cox (étape 4) a donné des résultats cohérents avec le modèle logistique. Comparés à la trajectoire 1, les patients de la trajectoire 2 présentaient une tendance non significative à une mortalité plus faible sur 28 jours (HR 0,54 ; IC 95 % 0,20–1,48 ; p = 0,232), tandis que ceux de la trajectoire 3 présentaient un risque de décès nettement réduit (HR 0,12 ; IC à 95 % 0,03–0,52 ; p = 0,005 ; Modèle 1). Après ajustement pour les facteurs de confusion (Modèle 3), la trajectoire 3 est restée indépendamment associée à une mortalité plus faible (HR 0,13 ; IC à 95 % 0,03–0,64 ; p = 0,012 ; Tableau 4). Les journées hospitalières étaient protectrices (HR 0,68 par jour ; IC 95 % 0,54–0,87 ; p = 0,002), tandis que chaque jour supplémentaire en réanimation augmentait le risque de 51 % (HR 1,51 ; IC 95 % 1,19–1,91 ; p < 0,001). Des scores APS III plus élevés (FC 1,02 ; IC 95 % 1,00–1,05 ; p = 0,026) et une fréquence cardiaque élevée en admission (HR 1,03 ; IC 95 % 1,00–1,07 ; p = 0,041) étaient également des prédicteurs modestes mais significatifs de la mortalité, tandis que l’indice de Charlson et le BUN n’ont pas atteint de signification statistique. La stabilité de cette association à travers les deux cadres de régression souligne la robustesse de la trajectoire des lymphocytes en tant que marqueur pronostique. L’hypothèse des risques proportionnels a été vérifiée à l’aide de résidus de Schoenfeld, sans qu’aucune violation significative n’ait été détectée. Des graphiques forestiers ont été utilisés simultanément pour la visualisation (Figure 6).

figure-results-1
Figure 1 : Trajectoires des lymphocytes identifiées par GBTM de classe 3. Généré avec le package R GBMT. Une réplication réussie devrait présenter trois trajectoires distinctes représentant une immunosuppression persistante, une récupération modérée et une reconstitution immunitaire rapide. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

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Figure 2 : Graphique forestier pour la régression logistique multivariable. Créé avec R ggplot2. Les prédicteurs statistiquement significatifs devraient indiquer des intervalles de confiance qui ne croisent pas OR = 1. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

figure-results-3
Figure 3 : Courbe ROC pour la discrimination des modèles logistiques. Généré à l’aide du package R pROC. AUC = 0,932 indique une excellente performance ; La courbe répliquée doit monter brusquement vers le coin supérieur gauche. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

figure-results-4
Figure 4 : Courbe d’étalonnage (bootstrap 200). Créé avec le package Rms. Une bonne calibration est confirmée par un ajustement serré de la courbe corrigée par biais à la droite idéale. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

figure-results-5
Figure 5 : Analyse de la courbe de décision pour l’utilité clinique. Généré à l’aide du package rmda R. Le modèle devrait montrer un bénéfice net par rapport aux stratégies traitées tout/pas sur une fourchette de 5 % à 45 %. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

figure-results-6
Figure 6 : Graphique forestier pour le modèle des aléas proportionnels de Cox. Créé avec le package R survminer. Une réplication réussie doit clairement distinguer les facteurs protecteurs (HR < 1) et les facteurs de risque (HR > 1). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

variable	Trajectoire 1 (N=62)	Trajectoire 2 (N=36)	Trajectoire 3 (N=63)	p
Âge, années	71 (62.2–81)	72 (58–78.2)	62 (45.5–81)	0.0204
CANAPÉ	5 (4–6)	4 (3–6)	4 (3–6)	0.0333
GCS	15 (15–15)	15 (15–15)	15 (15–15)	0.803
APSIII	52 (45–63)	40 (28.8–57.5)	49 (33.5–57)	0.0107
Indice de Charlson	5 (3–6)	4.5 (3–5)	3 (2–6)	0.213
BPCO	14 (22.6%)	11 (30.6%)	14 (22.2%)	0.602
Hypertension	42 (67.7%)	22 (61.1%)	31 (49.2%)	0.104
Diabète	18 (29%)	13 (36.1%)	16 (25.4%)	0.529
Maladie cardiaque	32 (51.6%)	19 (52.8%)	28 (44.4%)	0.638
Cérébrovasculaire	12 (19.4%)	5 (13.9%)	7 (11.1%)	0.425
CKD	9 (14.5%)	7 (19.4%)	8 (12.7%)	0.659
CLD	0 (0%)	0 (0%)	4 (6.3%)	0.0412
Ventilation	11 (17.7%)	5 (13.9%)	13 (20.6%)	0.701
Fréquence respiratoire	22 (19–25)	19.5 (16–24)	22 (18–24)	0.0753
Fréquence cardiaque	93 (82.2–101)	84 (76.8–98.2)	93 (88.5–106)	0.0371
SBP	126 (114.2–138.5)	126 (116–134)	126 (115–130)	0.518
DBP	75 (66–84.8)	75 (63–79.8)	75 (66–81)	0.921
WBC	10.2 (6.8–16.3)	11.8 (9.2–13.9)	12.5 (8.8–15)	0.208
Hémoglobine	10.8 (10–12)	11.4 (10.5–13.1)	11.7 (10.7–12.9)	0.117
Plaquettes	223.5 (169.8–279)	223.5 (175.8–264.2)	226 (192–282)	0.775
Lymphocyte	0.6 (0.4–0.7)	1.4 (1.3–1.6)	1.1 (0.6–1.9)	<0,001
Créatinine	0.9 (0.8–1.4)	0.9 (0.8–1.2)	0.8 (0.6–1.2)	0.0652
CHIGNON	23 (17–38)	20 (14.5–33.2)	18 (12.5–24.5)	0.0167
Potassium	4 (3.6–4.7)	4 (3.8–4.5)	4.1 (3.5–4.4)	0.488
Sodium	140 (136–143)	139 (136–143.2)	139 (137–141)	0.444
Durée de l’hôpital, jours	11.5 (7.2–20.8)	11 (6.8–14.2)	12 (8–16)	0.557
Durée de l’USI, jours	7 (4.2–12)	6 (4–10.2)	6 (3–11)	0.603
Mortalité de 28 jours	15 (24.2%)	5 (13.9%)	2 (3.2%)	0.0029

Tableau 1 : Caractéristiques de base par trajectoires lymphocytiques. Les tests de signification utilisés étaient le test exact de Fisher, le test du chi carré de Pearson et le test de la somme des rangs de Wilcoxon.

Caractéristique	Total	Survivre	Mort	valeur p
Caractéristique	N = 161	N = 139	N = 22	valeur p
trajetoire, n ( %)				0.001
1	62.0 (38.5%)	47.0 (33.8%)	15.0 (68.2%)
2	36.0 (22.4%)	31.0 (22.3%)	5.0 (22.7%)
3	63.0 (39.1%)	61.0 (43.9%)	2.0 (9.1%)
sexe, n ( %)				0.446
Femelle	83.0 (51.6%)	70.0 (50.4%)	13.0 (59.1%)
Mâle	78.0 (48.4%)	69.0 (49.6%)	9.0 (40.9%)
âge, médiane (Q1, Q3)	69.00 (55.00, 81.00)	66.00 (52.00, 78.00)	79.00 (70.00, 87.00)	0.001
Journées à l’hôpital, médiane (Q1, Q3)	12.00 (8.00, 17.00)	12.00 (8.00, 17.00)	11.00 (5.00, 18.00)	0.303
Jours en réanimation, médiane (Q1, T3)	6.00 (4.00, 12.00)	6.00 (3.00, 11.00)	11.00 (5.00, 14.00)	0.033
Admission en ventilation, n ( %)				>0,999
Non	132.0 (82.0%)	114.0 (82.0%)	18.0 (81.8%)
Oui	29.0 (18.0%)	25.0 (18.0%)	4.0 (18.2%)
BPCO, n ( %)				0.719
Non	122.0 (75.8%)	106.0 (76.3%)	16.0 (72.7%)
Oui	39.0 (24.2%)	33.0 (23.7%)	6.0 (27.3%)
Hypertension, n ( %)				0.019
NON	66.0 (41.0%)	62.0 (44.6%)	4.0 (18.2%)
Oui	95.0 (59.0%)	77.0 (55.4%)	18.0 (81.8%)
Diabète, n ( %)				0.771
Non	114.0 (70.8%)	99.0 (71.2%)	15.0 (68.2%)
Oui	47.0 (29.2%)	40.0 (28.8%)	7.0 (31.8%)
Maladies cardiaques, n ( %)				0.312
Non	82.0 (50.9%)	73.0 (52.5%)	9.0 (40.9%)
Oui	79.0 (49.1%)	66.0 (47.5%)	13.0 (59.1%)
Vasculaire cérébro-vasculaire, n ( %)				0.104
Non	137.0 (85.1%)	121.0 (87.1%)	16.0 (72.7%)
Oui	24.0 (14.9%)	18.0 (12.9%)	6.0 (27.3%)
CKD, n ( %)				0.534
Non	137.0 (85.1%)	117.0 (84.2%)	20.0 (90.9%)
Oui	24.0 (14.9%)	22.0 (15.8%)	2.0 (9.1%)
CLD, n ( %)				>0,999
Non	157.0 (97.5%)	135.0 (97.1%)	22.0 (100.0%)
Oui	4.0 (2.5%)	4.0 (2.9%)	0.0 (0.0%)
Admission SOFA, médiane (Q1, Q3)	5.00 (3.00, 6.00)	5.00 (3.00, 6.00)	5.50 (3.00, 7.00)	0.241
Admission APSIII, médiane (Q1, Q3)	49.00 (35.00, 60.00)	48.00 (32.00, 57.00)	61.50 (50.00, 69.00)	<0,001
GCS, médiane (Q1, Q3)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (14.00, 15.00)	0.367
Indice de comorbidité de Charlson, médiane (Q1, Q3)	5.00 (3.00, 6.00)	4.00 (2.00, 6.00)	5.00 (4.00, 6.00)	0.047
Fréquence respiratoire, médiane (Q1, T3)	22.00 (18.00, 24.00)	22.00 (18.00, 24.00)	23.00 (19.00, 26.00)	0.091
Fréquence cardiaque, médiane (Q1, T3)	93.00 (82.00, 103.00)	93.00 (81.00, 101.00)	101.00 (93.00, 110.00)	0.01
SBP, médiane (Q1, Q3)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (117.00, 136.00)	0.919
DBP, médiane (Q1, Q3)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (63.00, 84.00)	0.963
Cr, médiane (Q1, Q3)	0.90 (0.70, 1.30)	0.90 (0.70, 1.30)	0.95 (0.70, 1.40)	0.582
BUN, médiane (Q1, Q3)	20.00 (15.00, 30.00)	19.00 (14.00, 27.00)	33.50 (20.00, 54.00)	0.002
Potassium, médiane (Q1, Q3)	4.00 (3.70, 4.50)	4.00 (3.60, 4.50)	4.25 (3.80, 5.10)	0.133
Sodium, médiane (Q1, Q3)	139.00 (136.00, 142.00)	139.00 (136.00, 142.00)	140.50 (136.00, 143.00)	0.483
WBC, médiane (Q1, Q3)	11.50 (7.80, 15.20)	11.40 (7.70, 15.20)	12.10 (9.10, 18.20)	0.321
HBG, médiane (Q1, Q3)	11.30 (10.30, 12.70)	11.50 (10.30, 12.80)	10.60 (9.80, 11.70)	0.072
PLT, médiane (Q1, Q3)	226.00 (175.00, 279.00)	225.00 (174.00, 278.00)	236.00 (200.00, 358.00)	0.208
Lymphocytes, médiane (Q1, Q3)	0.83 (0.52, 1.44)	0.88 (0.53, 1.45)	0.67 (0.45, 0.93)	0.111

Tableau 2 : Caractéristiques des survivants et non-survivants. Les tests de signification utilisés étaient le test exact de Fisher, le test du chi carré de Pearson et le test de la somme des rangs de Wilcoxon.

Groupe	Caractéristique	OU	IC à 95 %	valeur p
Modèle 1	Trajetoriy
	1	—	—
	2	0.51	0.15, 1.45	0.228
	3	0.1	0.02, 0.39	0.003
Modèle 2	Trajetoriy
	1	—	—
	2	0.46	0.12, 1.59	0.236
	3	0.1	0.01, 0.44	0.007
	âge	1.08	1.03, 1.13	0.003
	sexe
	F	—	—
	M	0.5	0.15, 1.50	0.222
	hosp_days	0.69	0.52, 0.86	0.005
	ICU_days	1.51	1.22, 2.01	0.001
Model 3	Trajetoriy
	1	—	—
	2	0.56	0.12, 2.32	0.435
	3	0.06	0.01, 0.36	0.006
	âge	1.06	1.00, 1.14	0.049
	sexe
	F	—	—
	M	0.42	0.11, 1.47	0.187
	hosp_days	0.59	0.40, 0.78	0.002
	ICU_days	1.75	1.32, 2.57	<0,001
	APS III_admission	1.04	1.00, 1.08	0.047
	charlson_comorbidity_index	0.89	0.63, 1.20	0.49
	heart_rate_admission	1.05	1.01, 1.10	0.019
	BUN_adm	1	1.00, 1.01	0.209

Tableau 3 : Régression logistique multivariée. Abréviations : IC = intervalle de confiance, OR = rapport de chances.

Groupe	Caractéristique	N	Événement N	RH	IC à 95 %	valeur p
Modèle 1	Trajetoriy	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.54	0.20, 1.48	0.232
	3	63		0.12	0.03, 0.52	0.005
Modèle 2	Trajetoriy	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.51	0.18, 1.42	0.197
	3	63		0.16	0.03, 0.70	0.016
	âge	161	22	1.06	1.02, 1.10	0.004
	sexe	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.62	0.26, 1.46	0.274
	hosp_days	161	22	0.73	0.58, 0.91	0.005
	ICU_days	161	22	1.41	1.14, 1.73	0.001
Model 3	Trajetoriy	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.65	0.22, 1.91	0.437
	3	63		0.13	0.03, 0.64	0.012
	âge	161	22	1.05	1.00, 1.10	0.063
	sexe	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.67	0.26, 1.74	0.411
	hosp_days	161	22	0.68	0.54, 0.87	0.002
	ICU_days	161	22	1.51	1.19, 1.91	<0,001
	APS III_admission	161	22	1.02	1.00, 1.05	0.026
	charlson_comorbidity_index	161	22	0.92	0.71, 1.18	0.493
	heart_rate_admission	161	22	1.03	1.00, 1.07	0.041
	BUN_adm	161	22	1	1.00, 1.00	0.293

Tableau 4 : Régression multivariée de Cox. Abréviations : IC = intervalle de confiance, HR = rapport de risque.

Tableau complémentaire 1 : Statistiques résumées pour chaque groupe de trajectoire des lymphocytes. Abréviations : AIC = critère d’information Akaike ; BIC = critère d’information bayésien ; CAIC = AIC cohérent ; AvePP = probabilité moyenne a posteriori. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Fichier supplémentaire 1 : Codes et script pour les étapes 1 à 3. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les résultats novateurs de notre analyse sont basés sur la base de données MIMIC-IV. Nous avons développé une nouvelle analyse du SDRA combinée à une sous-groupe de sous-groupes lymphocytes longitudinaux pour pneumonie, basée sur les numérations de lymphocytes largement disponibles. Nous avons constaté que les sous-groupes longitudinaux du nombre de lymphocytes étaient meilleurs que le nombre de lymphocytes au moment de l’admission lors de l’évaluation du pronostic.

Les étapes procédurales critiques ont influencé significativement les résultats et doivent être notées pour leur reproductibilité. Le critère de filtrage des données, qui exige > 2 mesures de lymphocytes en 7 jours, garantit des données longitudinales adéquates. La sélection des paramètres GBTM, en particulier le choix de trois trajectoires en fonction de l’interprétabilité clinique plutôt que d’améliorations statistiques marginales, a été cruciale pour générer des phénotypes cliniquement exploitables.

Les trajectoires distinctes des lymphocytes peuvent indiquer des profils immunitaires et des résultats différents dans le SDRA combiné à une pneumonie, surtout pendant le processus^{de traitement 8}. Le score APSIII est un indicateur de mesure du degré des troubles physiologiques^{individuels 9}. Plus le score APS est élevé, plus le dysfonctionnement des organes du corps est évident, et plus le pronostic est pire. Comparé à la trajectoire 3, la valeur initiale des lymphocytes chez les patients de la trajectoire 1 est plus faible, et le score APSIII est plus élevé. Cela indique que les patients de la trajectoire 1 sont plus susceptibles d’être au stade de dysfonction immunitaire. La trajectoire 1 (montée continue) représente probablement des patients présentant une mobilisation précoce limitée des lymphocytes et une lymphocytose persistante. La trajectoire 3 (baisse précoce puis montée rapide) a été indépendamment associée à la mortalité la plus faible sur 28 jours (HR 0,13 ; p = 0,012), suggérant qu’une diminution transitoire des lymphocytes suivie d’une récupération rapide confère un meilleur pronostic. Ce schéma correspond aux recherches antérieures indiquant que la mort précoce du SDRA est causée par une inflammation intense, tandis que la mort tardive est plus souvent associée à^{l’immunosuppression 10}. Ces résultats mettent en lumière le rôle potentiel des thérapies adaptées pour différents SDRA combinés aux sous-types de pneumonie. Plus précisément, les patients ayant un profil pro-inflammatoire (Trajectoire 3) peuvent bénéficier d’agents anti-inflammatoires tels que les corticostéroïdes ou^{l’ulinastatine 11}. Pour les patients présentant un profil immunosuppresseur (Trajectoire 1), des thérapies immunostimulantes telles que la thymosine α1, qui restaure le nombre de lymphocytes, ou l’IL-7, qui favorise la prolifération des lymphocytes et prévient l’apoptose, peuvent être^{avantageuses 12}. L’identification de ces trajectoires a des implications cliniques directes pour la stratification du risque. En surveillant le nombre de lymphocytes durant les 3 à 4 premiers jours de séjour en réanimation, les cliniciens pourraient potentiellement identifier des patients à risque persistant élevé (Trajectoire 1) susceptibles d’être inscrits dans des essais de thérapies immunostimulantes. Inversement, les patients suivant la trajectoire 3, malgré une baisse initiale, ont un pronostic favorable et pourraient être épargnés par des interventions immunomodulatrices plus agressives et potentiellement nuisibles. Cependant, ces propositions sont hypothétiques et doivent être rigoureusement testées dans des études prospectives et interventionnelles avant leur adoption clinique. Par conséquent, un traitement ciblé du SDRA est particulièrement^{important 13}.

Comparé aux approches de modélisation existantes, notre protocole basé sur la GBTM offre des avantages méthodologiques distincts. Bien que les modèles d’apprentissage automatique nécessitent généralement une ingénierie des caractéristiques complexe et des ressources computationnelles étendues, cette approche exploite des données longitudinales disponibles de manière courante avec une implémentation simple. La capacité du protocole à gérer des mesures irrégulières et des données manquantes le rend particulièrement adapté aux ensembles de données cliniques du monde réel. De plus, les groupes de trajectoire résultants fournissent des phénotypes cliniques immédiatement interprétables, contrairement à la nature boîte noire de certains algorithmes complexes d’apprentissage automatique.

La fréquence cardiaque était significativement plus élevée chez les non-survivants comparé à ceux de notre étude. Cette conclusion est cohérente avec une étude précédente¹⁴. Une augmentation de la fréquence cardiaque indique qu’une personne a un faible taux d’oxygène, ce qui représente une condition plus sévère de SDRA¹⁵. De plus, une fréquence cardiaque élevée prolongée chez les patients à haut risque cardiaque gravement malades pourrait entraîner des événements cardiaques majeurs, pouvant entraîner un pronostic^{défavorable 16}. Ainsi, lorsqu’un patient est admis à l’hôpital avec un rythme cardiaque anormalement rapide, il est essentiel de surveiller de près son taux d’oxygène dans le sang et d’être vigilant face aux signes de détérioration des symptômes cliniques du SDRA associé à une pneumonie. La durée de l’hospitalisation présente une dualité pronostique : chaque jour supplémentaire en service général peut indiquer un élan de récupération, tandis qu’une hospitalisation prolongée en soins intensifs englobe souvent un cycle auto-perpétuel de maladie^{critique 17}.

Pour contextualiser la performance de notre modèle de trajectoire lymphocytique, nous l’avons comparé aux modèles pronostiques récents du SDRA. Par exemple, une étude récente portant spécifiquement sur la pneumonie-ARDS (p-ARDS) a développé six modèles ML, parmi lesquels le modèle Support Vector Machine (SVM) a démontré la meilleure performance, avec un AUC de 0,77¹⁸. Des modèles plus avancés incorporant des biomarqueurs spécifiques (comme le ratio lactate/albumine) ont amélioré leurs performances, avec un taux d’AUC rapporté jusqu’à 0,811 pour la mortalité^{à 28 jours 19}. Dans ce contexte, ce modèle, qui intègre les trajectoires dynamiques des lymphocytes avec des paramètres cliniques de base, a atteint une capacité discriminative supérieure, avec une AUC de 0,932. Cela suggère que le profil immunitaire longitudinal capté par les tendances lymphocytaires peut fournir des informations pronostiques plus puissantes qu’une mesure unique en un seul moment ou même des modèles ML complexes basés sur des variables d’admission statiques.

L’efficacité et l’adaptabilité de ce flux de travail représentent des avantages supplémentaires. La conception modulaire de notre pipeline analytique permet une application rapide à de nouveaux ensembles de données, avec une analyse complète de l’extraction des données à la visualisation réalisable en quelques heures. Ce protocole peut être facilement adapté pour étudier d’autres biomarqueurs dynamiques ou différentes populations de soins intensifs, renforçant ainsi son utilité au-delà de l’application actuelle.

Plusieurs limitations méritent d’être prises en compte. Premièrement, l’analyse rétrospective d’une base de données à centre unique (MIMIC-IV) est susceptible de confusion non mesurée, et la dépendance aux codes CIM-9/10 pour l’identification de l’ARDS et non à la définition de Berlin prospective peut introduire un biais de mauvaise classification et limiter la généralisation due à des variations diagnostiques régionales. Deuxièmement, la taille de la cohorte (n=161), bien que suffisante pour la modélisation initiale, nécessite une validation externe dans les études plus larges et multicentriques. Troisièmement, l’absence de profils dynamiques de cytokines et de données d’immunothérapie limite une évaluation immunologique plus complète. Enfin, l’utilité clinique de notre modèle nécessite une évaluation prospective.

En conclusion, trois trajectoires lymphocytaires distinctes ont été identifiées chez des patients atteints de SDRA atteints de pneumonie utilisant GBTM. Les trajectoires lymphocytiques, la fréquence cardiaque élevée et les séjours en soins intensifs étaient de forts indicateurs de mortalité à 28 jours. Ces résultats pourraient soutenir le développement de stratégies de prise en charge plus personnalisées du SDRA associé à la pneumonie. De futures études prospectives pourraient se concentrer sur l’étude de l’efficacité de la thérapie immunitaire ciblée sur différentes trajectoires afin de mieux comprendre les interactions potentielles entre la thérapie immunitaire et les sous-groupes du SDRA.

Déclarations de divulgation

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à divulguer.

Remerciements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Cette étude est basée sur la base de données de base MIMIC-IV. Nous exprimons notre sincère gratitude à l’équipe dévouée de MIMIC-IV pour leurs contributions. Merci pour la compagnie et les encouragements de M. Hou.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
Nom	Entreprise	Numéro de catalogue
MIMIC ;	Laboratoire de physiologie computationnelle du MIT	IV 2.2
Navicat Premium & nbsp ;	PremiumSoft CyberTech Ltd	16
R ;	Équipe R Core	4.4.1
RStudio	Posit Software, PBC

Références

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Mots-clés

Mortalit li e au SDRA Mod lisation de trajectoires bas e sur des groupes SDRA li la pneumonie Biomarqueurs longitudinaux Base de donn es MIMIC IV R gression logistique R gression de Cox H t rog n it immunitaire

Modélisation de la trajectoire des lymphocytes pour la prédiction du risque de mortalité dans le SDRA associé à la pneumonie

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