Article de revue

Rôles fonctionnels des ARN non codants dans les maladies panvasculaires

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DOI :

10.3791/69356

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23 décembre 2025

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1Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University

Dans cet article

Résumé

Cette étude vise à mener un examen détaillé des avancées en recherche sur l’ARNNC pour les maladies panvasculaires ces dernières années, du point de vue de la recherche médicale fondamentale, clinique et translationnelle.

Résumé

La maladie panvasculaire est un type de trouble vasculaire multisystémique, principalement caractérisé par des lésions vasculaires athéroscléreuses comme caractéristique pathologique courante, englobant les maladies cardiovasculaires, les maladies cérébrovasculaires et les maladies vasculaires périphériques, entre autres. L’implication cruciale de l’ARN non codant (NCRNA), en particulier des microARN, des ARN longs non codants et des ARN circulaires, dans différents types de maladies panvasculaires a été étudiée en profondeur. Des études récentes ont indiqué que ces molécules d’ARN régulateur sont impliquées dans les mécanismes sous-jacents aux maladies panvasculaires en modulant les processus physiopathologiques tels que la fonction endothéliale vasculaire, la réponse inflammatoire, l’apoptose et la prolifération. Cependant, il n’existe actuellement aucune revue systématique sur les progrès de la recherche sur l’ARNnc dans les maladies panvasculaires. Par conséquent, il s’agit de fournir une discussion complète et systématique de l’importance de l’ARNnc dans les maladies panvasculaires. Cette étude fournit une synthèse complète des recherches récentes sur l’ARNNC dans les maladies panvasculaires sous des perspectives fondamentales, cliniques et translationnelles, visant à élucider ses rôles biologiques spécifiques et ses mécanismes pathogènes. Cette revue favorise un meilleur développement de traitements ciblés ciblant l’ARNNC dans les maladies panvasculaires.

Introduction

La maladie panvasculaire (DVP) est une maladie vasculaire systémique caractérisée par un dysfonctionnement endothélial, affectant les organes vitaux, notamment le cœur, le cerveau, les reins, les membres etl’aorte 1. Cette définition complète englobe les maladies des petits vaisseaux, microvasculaires et veineuses, ainsi que les affections vasculaires associées aux tumeurs, au diabète et aux troublesimmunitaires 1. Selon la zone affectée, la DPV peut se manifester par une maladie coronarienne (CAD), une maladie cérébrovasculaire, une maladie artérielle périphérique, ou une maladie polyvasculaire, qui affecte deux lits vasculaires ou plus (Figure 1). Compte tenu des facteurs de risque prévalents liés au mode de vie, notamment des régimes alimentaires malsains, des comportements sédentaires et du tabagisme, l’incidence de l’hypertension, de la dyslipidémie, du diabète et de l’obésité est en hausse, contribuant à une augmentation annuelle de la prévalence du DPV.

Actuellement, les systèmes de prévention et de gestion du PVD sont sous-optimaux. Les approches de diagnostic et de traitement sont principalement dérivées des résultats d’études sur des maladies vasculaires uniques. En raison du manque de recherches sur les affections multivasculaires, les traitements reposent souvent sur les stratégies secondaires de prévention et les objectifs de gestion des risques utilisés pour les maladies athéroscléreuses localisées. En milieu clinique, la prise en main du DPV est fragmentée entre spécialités, notamment la cardiologie, la neurologie, la chirurgie vasculaire et la médecine interventionnelle, qui emploient une approche spécialisée manquant d’une collaboration intégrée et multidisciplinaire tout au long du cycle de la maladie. Les mécanismes pathobiologiques de la DPV impliquent un dysfonctionnement endothélial, une inflammation chronique, ainsi que la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires (VSMC) (Figure 2). Les chercheurs poursuivent activement des voies ou des facteurs pouvant intervenir dans ces mécanismes pour ralentir la progression de la maladie. Récemment, l’avènement de la bioinformatique a mis en lumière l’ARN non codant (NCRNA) comme détecteurs et régulateurs clés dans les maladiescardiovasculaires 2. Dans le DVP, l’ARNnc joue un rôle crucial à travers divers mécanismes.

Comparés aux biomarqueurs protéiques traditionnels ou aux analyses d’ADN génomique, les NCRNA offrent des avantages distincts pour étudier les maladies panvasculaires. Leur expression est souvent très spécifique aux tissus et peut être modifiée dynamiquement en réponse aux états pathologiques, offrant une fenêtre plus précise sur les processus pathologiques. De plus, leur remarquable stabilité dans les fluides extracellulaires tels que le sang et le plasma les rend particulièrement adaptés comme biomarqueurs diagnostiques et pronostiques mini-invasifs, offrant un outil potentiel d’évaluation intégrée des risques à travers l’arbre vasculaire. Le potentiel translationnel des arcn-NC s’étend rapidement, en particulier dans des domaines émergents comme l’édition d’ARN. Les arcnRN conçus peuvent fonctionner à la fois comme ARN guides et composantes du système de diffusion de l’éditeur, améliorant ainsi de manière synergique l’efficacité, la stabilité et la précision de l’édition. Cependant, la plupart des programmes restent à des stades précliniques ou cliniques précoces, et des défis tels que la délivrance in vivo , l’optimisation des doses et l’évaluation complète des performances et de la sécurité en édition nécessitent une résolution supplémentaire.

Revue et perspective

1. Structure et fonction de l’ARNnc

Le projet du génome humain a révélé que seulement 1,5 % du génome humain code pour des protéines, la majorité étant autrefois considérée comme « non fonctionnelle »1. Des projets ultérieurs comme ENCODE ont établi qu’une grande partie de cet ADN non codant est transcrite en ARN non codants protéiques (NCRNA), tels que les miARN, les RNC et les ARNc. Les avancées dans le séquençage à haut débit ont depuis catalysé la découverte de ces ncRNA fonctionnels, inaugurant une nouvelle ère dans leurs recherches. La recherche sur les arcn-ncRNA et les maladies cardiovasculaires se concentre principalement sur les miARN, lncARN etcircARN 1. De plus, le ncRNA est classé par longueur en arcnRNA long (ARNnc, plus de 200 nucléotides) et ARNnc court. La synthèse de lncRNA, un processus médié par l’ARN polymérase II via la transcription et le stalking, à l’image de l’ARN messager (ARNm), est fondamentalement régulée au niveau transcriptionnel. Les ARNnc régulent la structure et la fonction de la chromatine, la transcription des gènes, ainsi que le rapprochement et la traduction de l’ARN par des interactions avec l’ADN, l’ARN ou les protéines. De plus, les ARNnc participent à la formation et à la régulation fonctionnelle des organites et des condensatsnucléaires 3. Les miARN matures, allant de 21 à 25 nucléotides, sont produits par le traitement par Dicer de leurs précurseurs, qui mesurent environ 70 à 90 nucléotides de long et présentent une structure en épingle. Les miARN, qui ne codent pas pour les protéines, régulent l’expression génique au niveau post-transcriptionnel en affectant la stabilité et la traduction de l’ARNm, ce qui entraîne généralement la dégradation ou l’inhibition de la traductionde l’ARNm 4. Cependant, la plupart des circARN proviennent d’ARNm codant des protéines, une minorité provenant des arcnRNc. La production de CircARN est généralement perçue comme une modification supplémentaire du traitement de l’ARNm. Dans ce processus, le pré-splicing des ARNm par le mécanisme typique du spliceosome aboutit à des ARNm linéaires, tandis que les circARN se forment par rétro-épissage par des éléments cis ou des transfacteurs (par exemple, ZC3H14). Les circARN exoniques se trouvent principalement dans le cytoplasme, tandis que les circARN contenant des introns ou des exons résident principalement dans le noyau5. Les circARN fonctionnent en agissant comme des éponges à miARN, des éponges protéiques, ou en formant des complexes circARN-protéine (circRNP), influençant ainsi les voies de signalisation. De plus, les circARN nucléaires peuvent renforcer la liaison de l’ARN polymérase II pour réguler la transcription des gènes de l’hôte, impactant ainsi les réponses et fonctions biologiquesultérieures 6.

Malgré des recherches approfondies sur l’ARNNC dans diverses catégories de DPV, notamment la DCO, la maladie vasculaire et la maladie des artères périphériques, des revues systématiques examinant la relation entre l’ARNNC et la DPV font défaut. Mener une revue complète des applications des arcn-ncRNA dans la recherche sur le DPV est crucial, car elle permet de résumer les recherches existantes et offre de nouvelles perspectives et orientations pour de futures études (Figure 3).

2. ARNnc et athérosclérose

L’athérosclérose est le mécanisme physiopathologique le plus courant et le plus significatif dans le DPP et reste un axe principal pour les chercheurs. À mesure que la pertinence de l’ARNnc émerge, son rôle dans la formation de l’athérosclérose est devenu un axe de recherche majeur ces dernières années.

  1. MiARN et athérosclérose
    Par exemple, Wang et al.7ont constaté que les niveaux de miR-155 étaient significativement élevés dans les vésicules extracellulaires sériques dérivées de monocytes de fumeurs. Des études cellulaires et animales ultérieures ont confirmé que miR-155 favorise le dysfonctionnement des cellules endothéliales (CE) et accélère l’athérosclérose en ciblant BCL2, MCL1, TIMP3 et BCL6, tout en activant la voie NF-κB. De même, Guo et al.8 ont rapporté que les exosomes dérivés du tissu adipeux chez les souris obèses étaient enrichis en miR-132/212, ce qui aggrave l’apoptose EC induite par l’acide palmitique en ciblant la sous-unité de la protéine G alpha12 et améliore la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses vasculaires induites par le PDGF-BB (VSMC) en supprimant le PTEN. Notamment, le traitement par mélatonine a réduit les niveaux de miR-132/212 et atténué l’athérosclérose. Dans un modèle de lésion de l’intimité aortique chez la souris, Rawal et al. ont découvert que miR-369-3p inhibe l’activation de l’inflammasome induite par l’Ox-LDL en ciblant le récepteur succiné GPR91, atténuant ainsi l’athérosclérose aggravée par lediabète 9. De plus, Blaser et al. 10 ont intégré la protéomique vésiculaire et le séquençage des miARN de spécimens de valves carotides et aortiques humaines, révélant que les altérations des protéines et des miARN au cours de la progression de la maladie participent à la transduction du signal intracellulaire et à la régulation du cycle cellulaire.
    Dans des travaux connexes, Chen et al.11 ont montré que de petites vésicules extracellulaires (sEV) libérées par les hépatocytes stéatotiques altèrent l’efflux de cholestérol médié par ABCA1 via miR-30a-3p, favorisant la formation de cellules mousseuses et l’athérosclérose. Ainsi, inhiber la sécrétion de sEV ou cibler miR-30a-3p peut représenter une stratégie thérapeutique pour l’athérosclérose associée à la maladie du stéatose hépatique non alcoolique. Xie et al. ont établi que Porphyromonas gingivalis déclenche l’apoptose VSMC et active la voie TLR2, augmentant ainsi le risque cardiovasculaire. Les VSMC infectés sécrètent des niveaux élevés de miR-143/145, qui sont absorbés par les macrophages, favorisent la transcription de Siglec-G et suppriment la phagocytose. Des études sur trois modèles génétiques murins ont confirmé les rôles essentiels de TLR2 et miR-143/145 dans ceprocessus 12. Par leur côté, Cimen et al. ont observé que miR-206-3p supprime l’expression de CXCR4 dans les EC et les VSMC, affectant la cellule parla bilité, la prolifération et la migration, et ont proposé que le blocage cellulaire spécifique de miR-206-3p pourrait offrir une nouvelle approchethérapeutique 13. Choi et al. ont révélé que des vésicules extracellulaires issues des cellules endothéliales enrichies en miR-126-5p et miR-212-3p activent les monocytes et favorisent l’athérosclérose après une lésion radioactive en médiant des signauxinflammatoires 14. Egea et al.15 ont également démontré par des modèles murins que le miARN let-7f régule à la hausse la FPR2, activant l’axe LL-37/FPR2 et favorisant le recrutement de cellules souches mesenchymateuses humaines dans les plaques athéroscléreuses, où elles sécrètent des cytokines et des protéases influençant la pathologie de la maladie. Collectivement, ces résultats soulignent le rôle crucial des miARN dans l’initiation et la progression de l’athérosclérose.
  2. ARNnc et athérosclérose
    Ces dernières années, les ARN non codants longs (ARNnc) sont devenus un axe majeur dans la recherche sur l’athérosclérose en raison de leurs rôles variés dans la régulation de l’expression génique. Par exemple, Li et al. ont démontré dans des modèles murins que l’ARNn LNC PSMB8-AS1 favorise l’athérosclérose en recrutant le facteur de transcription NONO pour activer l’expression de PSMB9 et en régulant à la hausse VCAM1 et ICAM1 via ZEB1, soulignant ainsi le rôle des ARNnc dans l’inflammation vasculaire et la régulation des moléculesd’adhésion 16. De même, Jiang et al. ont montré dans un modèle d’athérosclérose que l’ARNncRNA NIPA1-SO se lie au facteur de transcription FUBP1 pour supprimer l’expression de NIPA1, réduisant ainsi l’inflammation vasculaire, l’accumulation de cholestérol et la formationde plaques 17. De plus, Winter et al. ont rapporté que l’ARNncRNA UDT6 régule à la baisse l’expression de FGF2, inhibant ainsi la migration et la prolifération des VSMC tout en favorisant l’apoptose dans des modèles d’athérosclérose et d’anévrisme aortiqueabdominal 18.
    D’autres ARNnc modulent l’athérosclérose par autophagie, pyroptose et signalisation métabolique. Ding et al. ont constaté que lncARF induit par l’homocystéine se lie à RRAGD pour empêcher son ubiquitination, activant les voies PI3K/Akt et MAPK, favorisant l’autophagie des cellules mousseuses et atténuant les lésionsathéroscléreuses 19. Inversement, Liang et al. ont révélé que linc00657 agit comme un ARN endogène compétitif pour miR-106b-5p, augmentant l’expression de TXNIP et activant l’inflammasome NLRP3, qui induit la pyroptose des cellules mousseuses et aggrave la progressionde la maladie 20. De plus, Qu et al. ont observé que le knockout spécifique au cœur de lncARN Gpr137b-ps chez les souris ApoE⁻/⁻ a supprimé la signalisation mTORC1 induite par les acides aminés, augmenté l’autophagie des macrophages et réduitl’athérosclérose 21. Ensemble, ces études illustrent les fonctions régulatrices multi-niveaux des ARNnc dans l’athérosclérose, couvrant l’inflammation, la prolifération cellulaire, l’apoptose, la dynamique des cellules mousseuses et l’autophagie.
  3. CircARN et athérosclérose
    Les ARN circulaires (circARN), caractérisés par leur structure en boucle fermée covalente, présentent une grande stabilité face à la dégradation de la RNase et jouent un rôle crucial dans le développement et la progression de l’athérosclérose. Par exemple, Tong et al. ont identifié un rôle protecteur de la circ_0001785 dans les cellules endothéliales, montrant qu’elle atténue les dommages endothéliaux via un mécanisme de ceRNA en spongiant miR-513a-5p et en régulant à la hausse l’expression de TGFBR3, préservant ainsi la fonctionendothéliale 22. Dans une étude multi-mécanisme, Chen et al. ont démontré que circSQSSTM1 se lie de manière compétitive à miR-23b-3p dans le cytoplasme pour augmenter Sirt1, tandis que dans le noyau il interagit directement avec eIF4A3 pour améliorer l’expression de l’ARNm de FOXO1. Cette double action active le promoteur Sirt1, atténuant l’inflammation endothéliale, le stress oxydatif et favorisant l’autophagie, ralentissant collectivement l’athérosclérose23. De plus, Yang et al. ont rapporté que la stimulation de l’IgE augmente significativement l’expression du circARN CDR1as, ce qui augmente la fréquence de VCAM-1 et ICAM-1 via l’axe CDR1as-FUS-phospho-p65, induisant un dysfonctionnement endothélial et une activation des mastocytes, aggravant ainsi l’athérosclérose24 induite par l’alimentation riche en graisses.
    D’autres circARN contribuent à l’athérosclérose par régulation par rétroaction et voies de réponse au stress. Zhang et al. ont révélé que circ_0086296 favorise la formation de lésions athéroscléreuses en épongant miR-576-3p, ce qui améliore l’expression d’IFIT1 et STAT1 et établit une boucle de rétroaction positive via l’axe25 circ_0086296/miR-576-3p/IFIT1/STAT1. Sous un autre angle, Holdt et al. ont découvert que le circANRIL se lie à PES1 pour inhiber le traitement de l’ARNr et la biogenèse des ribosomes, entraînant un stress nucléolaire et l’activation des voies p53. Ce processus supprime la prolifération et induit l’apoptose dans les cellules musculaires lisses vasculaires et les macrophages, atténuant finalement l’athérosclérose26. Collectivement, ces études illustrent la diversité des mécanismes fonctionnels des circARN dans l’athérosclérose, englobant les réseaux de CErN, l’activation inflammatoire, les voies de rétroaction et la régulation de la réponse au stress.

3. NcRNA et CHD

La cardiopathie congénite est l’une des principales causes de décès dans le monde et le type de maladie cardiovasculaire le plus répandu. La caractéristique principale est l’accumulation de plaques dans les artères coronaires, qui obstrue la circulation sanguine et provoque des symptômes tels que des douleurs thoraciques et un essoufflement. Les études indiquent que l’ARNNC est crucial dans l’apparition et la progression des MC en régulant l’expression génique et en influençant les réponses inflammatoires ainsi que les fonctions cellulaires (Tableau 1).

  1. ARNnc et maladies coronariennes
    Avec les progrès de la recherche sur les arcnRNnc, un nombre croissant d’ARNnc ont été identifiés comme étant étroitement liés à l’apparition et à la progression desDCC 27,28,29. Ces ARNnc jouent un rôle important dans la pathologie des MC en régulant l’expression génique, en influençant les réponses inflammatoires et en affectant les fonctions cellulaires. Par exemple, l’étude de Zhang et al. a démontré une augmentation significative du transcript abondant enrichi nucléairement par ARNlnc (NEAT1) dans des échantillons sanguins de patients atteints de CAO. Des expériences ont démontré que NEAT1 cible négativement miR-140-3p, et peut améliorer labilité cellulaire et réduire l’apoptose EC en activant la voie de la protéine kinase 1 (MAPK1) activée par miR-140-3p/mitogène, aggravant ainsi la CHD30. Dans la recherche sur l’ischémie du myocarde et les lésions de reperfusion, Xiao et al. ont utilisé un modèle murin pour démontrer que l’ARN CIRKIL, interagissant avec Ku70, peut aggraver l’apoptose des cellules myocardiques et les dysfonctions cardiaques, augmenter la taille de l’infarctus et jouer un rôlenéfaste 31. Différents ARNnc peuvent soit favoriser, soit inhiber la progression de la maladie, offrant de nouvelles perspectives sur la pathogenèse des MC.
  2. MiARN et maladies coronariennes
    Les MiARN sont essentiels au développement et à la progression des MC, influençant les réponses inflammatoires, le métabolisme lipidique et les fonctions cellulaires. Par exemple, Qi et al. ont utilisé la bioinformatique et le dépistage expérimental pour suggérer que l’axe miR-338-3p/RPS23 est central dans la progression des MC, offrant ainsi une nouvelle voie pour le diagnostic etle traitement 32. Parallèlement, Flinn et al. ont déterminé que la famille has-miR-320 était significativement exprimée dans la graisse épicardique des patients atteints de cardiopathie congénite, révélant des variations dépendantes du genre dans les miARN et les ARNnc liés aux MC33. Des recherches ultérieures analysant l’expression des miARN dans des monocytes chez des patients atteints de maladie coronatique ont indiqué que la surexpression de miR-21-5p et miR-221-5p était liée à un risque élevé de MC, des études suggérant que la metformine pourrait réduire ce risque en normalisantl’expression 34 des miARN.
    Concernant les mécanismes fonctionnels, Kumar et al. ont découvert que la sphingosine-1-phosphatase 1 (SGPP1), la 5 liée à l’autophagie (ATG5) et la protéine 6 liée au récepteur LDL (LRP6) régulaient miR-133b et miR-21, impliquant ainsi les miARN dans la complexité des voies designalisation 35. Torres-Paz et al. ont noté une réduction de miR-33a-5p corrélée à une augmentation des niveaux d’ABCA1, suggérant une modulation potentielle de l’efflux de cholestérol comme réducteur de risque pour laCHD 36. Les interactions environnementales ont également été examinées, Shen et al. identifiant un effet synergique entre l’exposition à l’aluminium et les variations des niveaux de miR-4286, augmentant les risques de syndrome coronarienaigu 37. Dans la recherche sur l’athérosclérose, Liu et al. ont souligné que le miR-127-3p est significativement surélevé à des stades avancés, aggravant la progression des lésions via la voie38 des acides gras insaturés (UFA) miR-127-3p/stéaroyl-CoA desaturase-1 (SCD1)/acides gras insaturés (UFA). Enfin, Mo et al., à travers des études cas-témoins, ont constaté que les niveaux de miR-140-3p étaient notablement réduits chez les patients atteints de cardiopathie congénite, ce qui l’a avancé comme un biomarqueurpotentiel 39. De plus, la supplémentation exogène en MecciND2 préserve le potentiel de la membrane mitochondriale et freine la production de ROS dans les cardiomyocytes sous stress, ainsi que son administration in vivo alle viale remodelage ventriculaire des tes, et améliore la fonction cardiaque dans les modèles d’insuffisance cardiaque induite par médicaments et en surcharge de pression, comme le confirmentles preuves récentes 40. En résumé, les miARN sont essentiels au développement et à la progression des MC en régulant les réponses inflammatoires, le métabolisme lipidique, la fonction endothéliale et les voies de signalisation.
  3. CircARN et maladies coronariennes
    Les CircARN jouent un rôle crucial dans la physiopathologie des maladies coronariennes (MC) en raison de leur structure circulaire unique et de leur stabilité. Des études récentes montrent que les circARN participent à la pathogenèse des MC en régulant l’expression génique, en liant compétitivement les miARN, en modulant l’inflammation et en influençant les fonctions cellulaires. Par exemple, Rodríguez-Esparragón et al. ont rapporté que, bien que le transcript linéaire ANRIL soit corrélé à un risque cardiovasculaire élevé, son isoforme circulaire est associée à un stress oxydatif atténué, mettant en lumière une divergence fonctionnelle entre les variants decircARN 41. Fu et al. ont identifié une augmentation significative de la hsa_circHECTD1 et de la hsa_circZBTB46 chez les patients atteints de cardiopathie congénite, ces derniers montrant une forte corrélation avec l’incidence dela maladie 42. En revanche, Hou et al. ont observé une expression nettement réduite de hsa_circ_0000563 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique chez des patients atteints de cardiopathie congénite, où il a été constaté qu’elle interagissait avec des protéines impliquées dans l’autophagie mitochondriale et la réparation de l’ADN, suggérant un rôle protecteur dans la progression 43 desMC. Pan et al. ont démontré que le circARCN1 aggrave l’athérosclérose en interférant avec la stabilité de l’ARNm de l’USP31 médiée par HuR, supprimant ainsi l’inhibition dépendante de l’USP31 de l’activationde NF-κB 44. De plus, Gao et al. ont révélé que le circ-MBOAT2 favorise la formation et la migration des trompes endothéliales à travers l’axe miR-495/NOTCH1, soutenant son rôle dans l’angiogenèse lors de l’occlusion coronarienne totalechronique 45,46.
    D’autres circARN contribuent à la cardiopathie congénite en modulant les réponses inflammatoires et le remodelage vasculaire. D’un point de vue diagnostique, Liu et al. ont identifié les hsa_circ_0075269 exosomaux et hsa_circ_0000284 comme biomarqueurs potentiels du syndrome coronarien chronique grâce au séquençage à haut débit de l’ARNplasmalogique 47. Dans les macrophages oxydés stimulés par le LDL, Ye et al. ont montré que hsa_circ_007478 se lie de manière compétitive à miR-765 pour augmenter EFNA3, augmentant l’activité inflammasome de NLRP3 et la production d’IL-1β et aggravant ainsi l’inflammationvasculaire 48. Holme et al. ont également indiqué que la dysrégulation des circARN dans l’infarctus du myocarde élévation du segment ST peut aggraver les résultats en perturbant les réponses immunitaires, l’apoptose et la fonction mitochondriale. En remodelage vasculaire, Wang et al. ont rapporté que hsa_circ_000280 atténue l’hyperplasie intime en perturbant l’interaction entre ELAVL1 et CDKN1A mRNA50. Ensemble, ces résultats soulignent les rôles multiples des circARN dans les MC, couvrant la modulation inflammatoire, l’autophagie, l’hyperplasie intime et le stress oxydatif.

4. TNCRNA et maladies cérébrovasculaires

En tant que composante critique du DPV, la maladie cérébrovasculaire se caractérise par une étiologie complexe et de multiples facteurs de risque. Ce chapitre commencera par les différents types et mécanismes des arc-nc, explorant systématiquement leur rôle dans les maladies cérébrovasculaires, approfondissant ainsi la compréhension de la pathogenèse et offrant de nouvelles orientations pour la recherche future en diagnostic et traitement (Tableau 2).

  1. ARNnc et maladies cérébrovasculaires
    L’AVC ischémique, la forme la plus courante de maladie cérébrovasculaire, implique des interactions moléculaires et cellulaires complexes qui entraînent des lésions du tissu cérébral et des troubles neurologiques. Plusieurs ARN longs non codants (ARNnc) ont été identifiés comme des contributeurs clés à la pathogenèse de l’AVC. Par exemple, Chen et al. ont démontré que l’ARN NEAT1 favorise la polarisation microgliale de type M1, supprime l’angiogenèse dans les cellules endothéliales des artères cérébrales et aggrave les lésions cérébrales ischémiques dans un modèlemurin 51. De même, l’ARNnc H19, lorsqu’il est transporté des neurones vers les astrocytes via des exosomes, régule à la baisse le facteur de croissance insulino-type 1 (IGF-1) via les axes H19/let-7a/IGF-1, facilitant ainsi la progression de l’AVC52. Yu et al. ont également rapporté qu’une expression élevée de l’ARNlnc KCNQ1OT1 chez les patients présentant des crises ischémiques transitoires récurrentes sert de prédicteur indépendant de la récidive ischémique, soulignant son utilité clinique dans l’évaluationdes risques 53. De plus, Zhou et al. ont confirmé le rôle dommageable de l’ARNncRNA DHFRL1-4 dans un modèle de réperfusion ischémique cérébrale, où il dérégule des facteurs angiogéniques tels que la bFGF et la VEGF, aggravant une lésioncérébrale 54.
    En revanche, certains ARNnc présentent des propriétés neuroprotectrices. Xie et al. ont révélé que l’ARNlnc KLF3-AS1, dérivé des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse, augmente la peptidase spécifique à l’ubiquitine 22 (USP22), ce qui inhibe à son tour l’ubiquitination de Sirt1. Cela stabilise les niveaux de protéines Sirt1, atténue les réponses inflammatoires et atténue les lésions ischémie-réperfusion cérébrales tant in vivo qu’in vitro 55. Collectivement, ces résultats soulignent les doubles fonctions régulatrices des ARNnc dans l’AVC ischémique. Alors que certains ARNnc aggravent les dommages en modifiant l’inflammation, l’angiogenèse et les voies métaboliques, d’autres confèrent une protection, offrant des cibles prometteuses pour de futures stratégies thérapeutiques.
  2. MiARN et maladie cérébrovasculaire
    Les MiARN jouent un rôle crucial tant dans la pathologie que dans les mécanismes protecteurs des maladies cérébrovasculaires, en particulier l’AVC ischémique. Tout d’abord, Li et al. ont démontré dans un modèle murin d’AVC ischémique que les exosomes dérivés de la microglie M2 favorisaient la prolifération et la différenciation des cellules précurseurs d’oligodendrocytes via miR-23a-5p, améliorant ainsi la réparation de la substance blanche et la récupération fonctionnelle, et réduisant de manière marquée le volume56 de l’atrophie cérébrale. De même, Pan et al. ont découvert que les vésicules extracellulaires de la microglie M2 renforcent l’expression des protéines endothéliales de jonction étroite en transférant miR-23a-5p, maintenant ainsi l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique après l’ischémie, ce qui met en lumière davantage les effets protecteurs de miR-23a-5p57. En ce qui concerne les thérapies innovantes, Li et al. ont identifié un peptide non toxique (NP1), qui offrait une neuroprotection significative grâce à l’axe miR-6328/inhibiteur kappa B kinaseβ (IKKβ)/NF-κB. NP1 a traversé la barrière hémato-encéphalique, a réduit la régulation de l’IKKβ et a inhibé l’activation de la voie NF-κB, réduisant les niveaux de facteurs inflammatoires (tels que IL-1β et facteur de nécrose tumorale α (TNF-α)), diminuant efficacement le volume d’infarctus cérébral et améliorant la fonctionneurologique 58. Enfin, Gao et al. ont révélé que les vésicules extracellulaires dérivées de la CE régulent la voie fos proto-oncogène(c-Fos)/protéine activatrice 1 (AP-1) via le miARN-155-5p, réduisant significativement l’inflammation et l’apoptose tout en favorisant la prolifération cellulaire, jouant ainsi un rôle protecteur dans les modèles d’AVC ischémique. Cette étude a également clarifié la fonction potentielle des miARN EC dans l’AVC59. Ces études démontrent que les miARN peuvent agir à la fois comme des facteurs favorisant la pathologie et comme agents protecteurs dans les maladies cérébrovasculaires en régulant les voies clés de signalisation.
  3. CircARN et maladie cérébrovasculaire
    Les preuves émergentes soulignent le rôle important des ARN circulaires (circARN) dans la neuroprotection, la modulation de l’inflammation et la réparation vasculaire après un AVC ischémique. Alors que certains circARN contribuent à la progression pathologique, d’autres facilitent les processus de récupération. Par exemple, Liu et al. ont rapporté que le circOGDH était fortement augmenté aussi bien chez les patients souffrant d’AVC ischémique aigu que chez les modèles murins, où il éponge miR-5112 pour renforcer l’expression de la chaîne alpha-4 de type IV (COL4A4), aggravant ainsi la lésionneuronale 60. Cela identifie le circOGDH comme un ARN potentiellement favorisant la maladie. Inversement, Li et al. ont révélé que circSCMH1 favorise la réparation vasculaire en médiatisant la translocation nucléaire de la FTO de la déméthylase m6A, ce qui facilite la déméthylation m6A de l’ARNm phosphatase phosphatase 3 par m6A et soutient la régénération vasculaire61 post-AVC.
    D’autres circARN ont été impliqués dans la neuroprotection et la récupération fonctionnelle. Yang et al. ont observé une réduction significative des niveaux de hsa_circ_0045932 dans le sang périphérique des patients victimes d’AVC ischémique. Des études fonctionnelles ont montré que ce circARN agit comme une éponge moléculaire pour le miR-139-3p, réprimant l’expression de SMAD3 et atténuant les lésionsischémiques 62. Dans un modèle d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne de la souris, Zhao et al. ont démontré que mmu_circ_0001113 améliore l’interaction entre l’ARNm de l’énolase 1 (ENO1) et le facteur de type Krüppel 2 (Klf2), conduisant à une augmentation des niveaux de protéines Klf2. Ce mécanisme supprime l’apoptose alimentée par l’inflammasome de la NLRP3, réduit le volume de l’infarctus et améliore la récupérationneurologique 63. En résumé, les circARN jouent un double rôle en pathologie cérébrovasculaire : ils peuvent soit aggraver les lésions par une dérégulation des voies clés, soit offrir une protection en modulant l’expression génique et les cascades de signalisation.

5. NcRNA et maladies vasculaires périphériques

Les ARN non codants (NCARN) ont démontré un rôle clé non seulement dans le développement de l’athérosclérose, mais aussi dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires par divers mécanismes biologiques. Chen et al. ont construit un réseau d’ARN endogène concurrent (ceRNA) lié au système immunitaire basé sur des profils d’expression GEO, révélant qu’un réseau comprenant LINC00221, miR-17-5p, miR-20b-5p et CREB1 peut favoriser la maladie occlusive artérielle périphérique en modulant l’infiltration des monocytes et des macrophages de typeM1 64. Dans un modèle murin d’ischémie du membre, Huang et al. ont rapporté que l’ARNnc H19 se lie de manière compétitive à miR-107 pour augmenter la FADD, activant ainsi la voie de la pyroapoptose tout en favorisant simultanément la prolifération cellulaire, la migration, l’angiogenèse et la récupération du flux sanguin65.

Plusieurs miARN ont également été identifiés comme des régulateurs clés dans la maladie artérielle périphérique. Lee et al. ont observé que le miR-548j-5p circulant était significativement sous-évalué chez les patients atteints de PAD. Ce miARN facilite la migration des cellules progénitrices endothéliales et la formation de tubes en modulant la signalisation de NOS et SDF-1, favorisant ainsi l’angiogenèse66. Dans la MAP diabétique, Cheng et al. ont identifié miR-181a/b comme un médiateur critique de l’ischémie clinique du membre ; son ablation a réduit le recrutement des monocytes et a altéré la régénération vasculaire des membresischémiques 67. Ahmed et al. ont rapporté des niveaux élevés de miR-210 dans le muscle squelettique des patients atteints de PAP, où il régule la respiration mitochondriale et l’adaptation cellulaire à l’hypoxie68. De plus, Cheng et al. ont montré que miR-130b-3p favorise l’angiogenèse en supprimant la voie BMP/TGF-β, suggérant son potentiel comme cible thérapeutique pour atténuer la nécrose des membres et le risque d’amputation69. Zaied et al. ont également démontré que miR-93 améliore l’angiogenèse en activant G6PD et la voie du pentose phosphate, conduisant à une restauration du flux sanguin plus robuste que VEGF165a70. McCoy et al. ont révélé que miR-375, régulé à la baisse dans l’ischémie critique du membre, cible KLF5 pour moduler la signalisation NF-κB et influencer les réponsesangiogéniques 71.

Contrairement aux ARNnc et aux miARN, la recherche sur les circARN dans les maladies vasculaires périphériques reste limitée. Cependant, compte tenu de leur rôle bien établi dans les pathologies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, les circARN sont probablement également susceptibles de contribuer à la pathogenèse et au traitement des affections vasculaires périphériques, nécessitant des recherches mécanistiques et translationnelles plus poussées.

Conclusions

En tant que classe de molécules d’ARN qui ne codent pas directement pour les protéines, l’arcn-ncRNA s’est imposé comme un domaine prometteur dans l’étude du DPV. Ces maladies incluent l’athérosclérose, la cardiopathie congénite, les maladies cérébrovasculaires et les maladies vasculaires périphériques, caractérisées par un dysfonctionnement endothélial vasculaire. Les ncRNA influencent de manière significative le développement et le traitement de ces maladies en régulant l’expression génique, en modulant les réponses inflammatoires et en régulant la prolifération cellulaire et l’apoptose. En athérosclérose, les miARN influencent la progression de la maladie par des mécanismes tels que l’inflammation, le stress oxydatif et la formation de cellules mousseuses, tandis que l’ARNnc et le circARN modulent la migration cellulaire, l’autophagie et les voies de signalisation, offrant de nouvelles orientations pour un diagnostic précoce et une intervention. Dans les MCC, les NCRNA offrent des cibles potentielles pour des traitements précis en influençant la stabilité de la plaque, l’apoptose cardiomyocytaire et les réponses inflammatoires. La recherche sur les maladies cérébrovasculaires a identifié les rôles des arcnRNA dans la régénération vasculaire, la neuroprotection et la réponse inflammatoire post-lésion ischémique cérébrale, ouvrant ainsi de nouvelles voies de traitement pour des affections telles que l’AVC. Dans les maladies vasculaires périphériques, bien que la recherche soit encore naissante, les preuves suggèrent que les NCARN régulent l’angiogenèse, le métabolisme énergétique et la fibrose, montrant une valeur thérapeutique potentielle.

En regardant vers l’avenir, la recherche sur les NCRN fait face à plusieurs défis. Premièrement, les points communs et les spécificités des rôles des NCRNA à travers différentes maladies nécessitent une exploration approfondie pour découvrir leurs réseaux régulateurs fondamentaux. Deuxièmement, de nombreuses recherches subsistent au niveau du mécanisme fondamental ; Traduire ces résultats en applications cliniques est une orientation critique pour l’avenir. De plus, avec les avancées dans les technologies de séquençage à haut débit et la bioinformatique, le développement de méthodes de détection clinique, de marqueurs diagnostiques et de cibles thérapeutiques pour l’ARNNC connaîtra des opportunités significatives. Particulièrement dans le contexte de la médecine de précision et du traitement personnalisé, l’ARNNC est sur le point de devenir un élément fondamental dans le diagnostic et le traitement du DPV.

En résumé, le rôle de l’ARNnc dans le DPV est largement reconnu. En exploitant des collaborations multidisciplinaires, en menant des études cliniques à plus grande échelle et en intégrant l’ARNnc aux approches thérapeutiques traditionnelles, le domaine est sur le point de progresser considérablement, offrant un diagnostic plus précoce, des traitements plus précis et de meilleurs résultats pour la DPV.

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Figure 1 : Maladie panvasculaire. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

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Figure 2 : Le mécanisme de l’athérosclérose. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

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Figure 3 : ARN non codants dans les maladies panvasculaires. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Tableau 1 : ARN non codant et maladies coronariennes. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.

Tableau 2 : ARN non codant et maladies cérébrovasculaires. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.

Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par le projet de plan scientifique et technologique du Zhanjiang (2021A1003-1), le projet de recherche du Bureau provincial de médecine traditionnelle chinoise du Guangdong (20221441), et la Fondation de recherche fondamentale et appliquée du Guangdong (n° 2023A1515010482). Weiyan Li : Conceptualisation, Écriture - brouillon original. Lingyan Fang, Fengya Zeng et Jian Cao : Conceptualisation, Écriture - critique et édition ; Can Chen : Rédaction - révision et édition, supervision, gestion de projet, acquisition de financements. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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