Évaluation de l’association entre l’âge au premier rapport sexuel et le risque d’infection par le VIH à l’aide d’un cadre de randomisation mendélienne à deux échantillons

Résumé

Cette étude a appliqué la randomisation mendélienne pour évaluer l’association potentielle entre l’âge au premier rapport sexuel et le risque d’infection par le VIH en utilisant des variables instrumentales génétiques pour réduire la confusion et renforcer l’inférence causale.

Résumé

Cette étude a appliqué un cadre de randomisation mendélienne à deux échantillons pour étudier l’association potentielle entre l’âge au premier rapport sexuel (AFS) et le risque d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les données de l’étude d’association génomique à l’échelle globale (GWAS) de populations européennes ont été analysées, incluant 214 547 individus pour AFS et 357 cas de VIH avec 218 435 témoins issus de l’ensemble de données FinnGen R5. Des polymorphismes indépendants mononucléotides significativement associés à la SFA ont été sélectionnés comme variables instrumentales après l’accumulation de déséquilibre de liaison et l’évaluation de la force de l’instrument. Les estimations causales ont été évaluées en utilisant la pondération inverse de la variance (IVW), la régression de MR-Egger, la médiane pondérée, le mode pondéré et le mode simple. Le test Q de Cochran, l’analyse d’interception MR-Egger, l’évaluation MR-PRESSO et les analyses de sensibilité sans arrêt ont été réalisés pour évaluer l’hétérogénéité, la pléiotropie et la robustesse. L’analyse de la FIV a suggéré que la SFA génétiquement prédite plus tard était associée à un risque réduit d’infection par le VIH (OR = 0,192, IC à 95 % = 0,062–0,592, P = 0,004), tandis que les débuts sexuels précoces correspondaient à une susceptibilité accrue au VIH. Des résultats directionnellement cohérents à travers plusieurs méthodes de randomisation mendélienne ont soutenu la stabilité de l’association observée. Cependant, les résultats doivent être interprétés avec prudence car l’analyse des résultats VIH s’est appuyée sur un seul ensemble de données avec un nombre limité de cas de VIH. Ces résultats soutiennent une association potentielle entre un début sexuel précoce et la susceptibilité au VIH et démontrent l’utilité de la randomisation mendélienne pour étudier les facteurs de risque comportementaux associés aux issues de maladies infectieuses.

Introduction

Les comportements reproductifs humains, notamment l’âge au premier rapport sexuel (AFS), le nombre de partenaires sexuels et l’âge au premier accouchement, sont étroitement liés aux résultats sociaux, comportementaux et de santé ^1,2. Des études antérieures ont montré une tendance à un AFS plus précoce chez les adolescents³. Par exemple, au Royaume-Uni, l’âge médian lors des premiers rapports hétérosexuels est d’environ 17 ans, et une proportion croissante d’adolescents déclare avoir eu un début sexuel avant 16 ans de² ans. Un début sexuel plus précoce a également été associé à une plus grande probabilité de comportements sexuels à haut risque, de consommation de substances, de conséquences négatives pour la santé mentale et d’infections sexuellement transmissibles dans des études^{observationnelles 4}.

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), l’agent causal du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA), reste un défi majeur en santé publique^{mondiale 5}. Des estimations mondiales récentes indiquent que près de 39 millions de personnes vivent avec le VIH^{dans le monde 6}. En Chine, l’incidence des nouvelles infections par le VIH diagnostiquée a continué d’augmenter ces dernières^{années 7}. Plusieurs études observationnelles ont suggéré qu’un début sexuel précoce est associé à un risque accru d’infection par le VIH et d’autres infections sexuellement transmissibles, en particulier chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH^)8,9. Les HSH séropositifs ont également été rapportés avoir eu leur premier rapport sexuel entre personnes du même sexe à un âge plus jeune, comparé aux hommes^{bisexuels 10} ans. Cependant, la AFS doit être interprétée principalement comme un indicateur comportemental et social reflétant les schémas d’exposition sexuelle et de prise de risque, plutôt que comme un déterminant biologique direct de l’infection par le VIH.

Bien que les études observationnelles fournissent des preuves épidémiologiques importantes, ces associations peuvent être influencées par des facteurs de confusion résiduels, des facteurs socioéconomiques, une hétérogénéité comportementale et une causalité inverse. L’analyse de randomisation mendélienne (RM) utilise des variantes génétiques comme variables instrumentales pour renforcer l’inférence causale en réduisant le biais de confusion et de causalité^{inverse 11}. L’IRM est particulièrement précieuse pour évaluer les expositions comportementales associées aux issues de maladies infectieuses, car les essais contrôlés randomisés impliquant le comportement sexuel ne sont généralement pas réalisables ni éthiquement appropriés. Les recherches précédentes portant sur la relation entre AFS et risque de VIH ont été majoritairement observationnelles, et relativement peu d’études ont appliqué des approches épidémiologiques génétiques pour déterminer si l’association observée reflète une relation causale indépendante des influences comportementales ou socioéconomiques plus larges.

Protocole

Toutes les enquêtes originales de l’Étude d’Association Génome-Wide (GWAS) incluses dans cette analyse ont obtenu le consentement éclairé écrit des participants et l’approbation de leurs comités d’éthique institutionnels respectifs. Comme la présente étude utilisait des statistiques résumées GWAS non identifiées et publiques, une approbation supplémentaire du comité d’examen institutionnel n’était pas nécessaire. Les outils de recherche utilisés dans ce protocole sont listés dans le tableau des matériaux.

1. Données

Les statistiques résumées des polymorphismes à nucléotides simples (SNP) ont été obtenues à partir de bases de données GWAS accessibles au public, tant pour les jeux de données d’exposition que pour les résultats. Les statistiques résumées GWAS pour l’âge au premier rapport sexuel (AFS) ont été obtenues à partir d’une méta-analyse GWAS de 2021 comprenant 214 547 personnes d’ascendance européenne provenant de la UK Biobank (UKB⁾¹². AFS était traitée comme une variable d’exposition continue. Les données sur le comportement sexuel rapportées par les participants, recueillies lors d’entretiens anonymes, ont été utilisées, excluant les personnes de moins de 12 ans. Les réponses concernant l’historique des rapports sexuels et l’âge lors du premier rapport sexuel ont été extraites comme décrit dans l’étude^{GWAS originale 12}.

Les statistiques résumées GWAS pour l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ont été obtenues à partir de la publication R5 du consortium FinnGen, qui comprenait 357 cas de VIH et 218 435 témoins¹³. AFS a été désignée comme variable d’exposition, et l’infection par le VIH comme variable de résultat. Seuls des ensembles de données impliquant des individus d’ascendance européenne ont été inclus afin de minimiser le biais de stratification de population. Le flux de travail analytique global pour l’extraction de données GWAS, le filtrage SNP, l’harmonisation, les analyses de randomisation mendélienne, les tests de sensibilité et l’interprétation des résultats est résumé à la Figure 1.

2. Conception de l’étude

Un cadre de randomisation mendélienne (RM) à deux échantillons basé sur une allocation chromosomique aléatoire lors de la méiose a été^{appliqué 14}. Des variantes génétiques associées à la FAS ont été utilisées comme variables instrumentales pour estimer la relation entre la AFS et le risque d’infection par le VIH. L’analyse RM a été réalisée sous trois hypothèses principales : les SNP sélectionnés étaient fortement associés à AFS, conformément à l’hypothèse de pertinence ; les SNP étaient indépendants des variables de confusion potentielles associées au risque d’infection par le VIH, conformément à l’hypothèse d’indépendance ; et les SNP ont influencé l’infection par le VIH exclusivement via AFS sans voies causales alternatives, conformément à l’hypothèse de restriction d’exclusion (Figure 2)¹⁴.

La force de l’instrument a été évaluée à l’aide de seuils de signification à l’échelle du génome et des statistiques F. Les SNP significatifs à l’échelle du génome associés à l’AFS ont été sélectionnés en utilisant des seuils stricts de regroupement de déséquilibre de liaison, et les SNP avec F-statistique < 10 ont été exclus afin de minimiser les biais faibles de l’instrument et de renforcer l’hypothèse de pertinence. Les effets potentiels de pléiotropie et de confusion ont été évalués à l’aide d’analyses de sensibilité. Les hypothèses d’indépendance et d’exclusion ont été évaluées davantage par des procédures d’harmonisation, le criblage des confondants, les tests d’interception MR-Egger, les analyses d’hétérogénéité Q de Cochran, l’évaluation des valeurs aberrantes MR-PRESSO, et des analyses de sensibilité sans interruption afin de réduire la probabilité de pléiotropie horizontale et de confusion résiduelle. Des analyses de sensibilité supplémentaires ont été réalisées pour identifier les effets pléiotropes et valider les hypothèses de^{l’IRM 15}. Des analyses IRM ont été réalisées pour évaluer si une AFS génétiquement prédite plus précoce était associée au risque d’infection par le VIH.

3. Sélection des variables instrumentales

Des procédures rigoureuses de contrôle qualité ont été mises en place avant la sélection des SNP. Les SNP significativement associés à AFS au seuil de signification génomique (P < 5 × 10⁻⁸) ont été extraits en utilisant la fonction extract_instruments() dans le paquet TwoSampleMR avec des seuils de déséquilibre de liaison de r² < 0,001 et une distance d’agglutination > 10 000^{kb 16}. Les F-statistiques ont été calculées pour tous les SNP sélectionnés, et les variables instrumentales faibles avec F < 10 ont été^{exclues 17}.

La statistique F était calculée comme suit :

                                                       

où :

Dans ces équations, N désigne la taille de l’échantillon du jeu de données sélectionné, k désigne le nombre de SNP utilisés pour l’analyse IRM, β désigne l’estimation de l’effet SNP sur AFS, SD désigne l’écart-type de β, et MAF désigne la fréquence des allèles mineurs. Les SNP répondant à tous les critères prédéfinis ont été conservés comme variables instrumentales finales pour l’analyse IRM.

4. Suppression des SNP de confusion et palindromes

Tous les SNP sélectionnés ont été examinés pour détecter d’éventuelles associations avec des traits de confusion avant l’harmonisation. Les SNP associés à des phénotypes liés au VIH ou à des traits potentiellement confondants avec r² > 0,80 ont été^{exclus 23,24}. Les ensembles de données d’exposition et de résultats ont été harmonisés à l’aide de la fonction harmonise_data(), et les SNP palindromes avec des fréquences allèles intermédiaires ont été supprimés pour éviter l’ambiguïté du brin²³.

Les SNP palindromiques étaient définis comme des variantes contenant des allèles A/T ou G/C avec des fréquences allèliques intermédiaires alléliques alléliques allant de 0,01 à 0,30²⁴.

5. Estimation de l’effet causal

Les analyses IRM ont été réalisées en utilisant la fonction mr() avec pondération inverse de variance (IVW), la régression de MR-Egger, la médiane pondérée, le mode pondéré et le mode simple pour estimer la relation entre AFS et infection par le VIH²⁵. La cohérence entre les méthodes d’IRM a été évaluée afin d’évaluer la robustesse des estimations causales et le biais pléiotrope potentiel. IVW a été utilisée comme méthode analytique principale car elle combinait des ratios de Wald spécifiques aux SNP via une méta-analyse²⁴.

Les estimations de l’effet causal ont été rapportées sous forme de rapports de cotes (OR), de coefficients bêta (β) et d’intervalles de confiance (IC) à 95 %. Des analyses d’hétérogénéité et de sensibilité ont ensuite été réalisées. Les statistiques Q de Cochran ont été calculées à l’aide de la fonction mr_heterogeneity(), et des analyses « laisse un out » ont été réalisées à l’aide de la fonction mr_leaveoneout() pour déterminer l’influence des SNP individuels sur les estimations^{causales 26,27}.

Les tests d’interception MR-Egger ont été réalisés à l’aide de la fonction mr_pleiotropy_test(), et des tests globaux MR-PRESSO ont été réalisés pour évaluer la pléiotropie horizontale et identifier les SNP aberrants. Des estimations corrigées ont été générées après suppression des valeurs aberrantes à l’aide des procédures^{MR-PRESSO 28}.

6. Analyse statistique

Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel R (version 4.1.0 ; R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche) avec les packages TwoSampleMR, LDlinkR, devtools et MR-PRESSO pour l’extraction de SNP, le regroupement de déséquilibre de liaison, l’harmonisation, l’analyse de randomisation mendélienne et les tests de sensibilité. FinnGen (RRID non disponible), MR-PRESSO (RRID non disponible) et LDlinkR (RRID non disponible) ont été utilisés pour soutenir le flux de travail analytique. Tous les tests statistiques étaient bidirectionnels, et la signification statistique a été définie comme P < 0,05.

La puissance statistique a été estimée à l’aide du calculateur mRnd basé sur la taille de l’échantillon et les estimations de l’effet des variables^{instrumentales 29}. Les résultats analytiques finaux comprenaient des estimations de la RO, des intervalles de confiance à 95 %, des statistiques d’hétérogénéité, des évaluations de pléiotropie et des analyses de sensibilité, qui ont été collectivement interprétées pour évaluer la robustesse et la cohérence de l’association entre la SDA génétiquement prédite et le risque d’infection par le VIH. Toutes les analyses ont été réalisées en utilisant des fonctions établies issues des packages TwoSampleMR, LDlinkR, devtools et MR-PRESSO dans le logiciel R. Aucun script analytique personnalisé n’a été développé pour la présente étude.

Résultats

Les analyses de randomisation mendélienne (RM) ont suggéré une association potentielle entre l’âge génétiquement prédit au premier rapport sexuel (AFS) et le risque d’infection par le VIH. L’association observée est restée directionnellement cohérente après des analyses de sensibilité et une évaluation des valeurs aberrantes utilisant l’approche MR-PRESSO. L’analyse par pondération inverse de la variance (IVW) a montré que la SFA génétiquement prédite plus tard était associée à un risque...

Discussion

Cette étude a utilisé des statistiques résumées GWAS disponibles publiquement et a appliqué un cadre de randomisation mendélienne (RM) à deux échantillons pour évaluer l’association potentielle entre l’âge génétiquement prédit au premier rapport sexuel (AFS) et le risque d’infection au VIH. Les résultats ont suggéré que la SAA génétiquement prédite plus précoce était associée à une susceptibilité accrue au VIH, indiquant une relation inverse potentielle entre la SCA et le risque d’infect...

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
devtools Package	Fondation R pour le calcul statistique, Vienne, Autriche	Package R	Utilisé pour l'installation de packages, le traitement des données et la préparation du flux de travail de randomisation mendélienne.
FinnGen GWAS Dataset	Consortium FinnGen	N/A	Ressource GWAS pour résultat utilisée pour les statistiques sommaires de l'infection par le VIH.
GWAS Summary Data	Consortium UK Biobank, Consortium FinnGen	Jeux de données GWAS publics	Statistiques sommaires GWAS accessibles publiquement utilisées pour l'extraction des SNP et les analyses de randomisation mendélienne.
LDlinkR Package	National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH), USA	Package R	Utilisé pour l'évaluation du déséquilibre de liaison et la validation des SNP.
mRnd Calculator	Outil web	https://shiny.cnsgenomics.com/mRnd/	Utilisé pour le calcul de la puissance statistique dans l'analyse de randomisation mendélienne.
MR-PRESSO Package	Dépôt GitHub	N/A	Utilisé pour l'évaluation du pléiotropie et la correction des valeurs aberrantes dans l'analyse de randomisation mendélienne.
R Software	Fondation R pour le calcul statistique, Vienne, Autriche	Version 4.1.0; RRID:SCR_001905	Utilisé pour l'analyse statistique et l'exécution du flux de travail de randomisation mendélienne.
SNP Data	Consortium UK Biobank, Consortium FinnGen	Jeux de données SNP publics	SNP utilisés comme variables instrumentales pour l'analyse de randomisation mendélienne.
TwoSampleMR Package	Plateforme MR-Base	RRID:SCR_018317	Utilisé pour l'analyse de randomisation mendélienne à deux échantillons, l'harmonisation et les tests de sensibilité.
UK Biobank GWAS Dataset	Consortium UK Biobank	N/A	Ressource GWAS pour exposition utilisée pour les statistiques sommaires de l'âge au premier rapport sexuel (AFS).