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Cette revue compare systématiquement les modèles animaux expérimentaux du CVST, évaluant les méthodes d’induction, l’espèce, la réversibilité, la gravité, la faisabilité, la reproductibilité, les limites et la valeur translationnelle afin de guider la sélection rationnelle parmi les modèles existants.
La thrombose du sinus veineux cérébral (CVST) est une maladie cérébrovasculaire rare mais potentiellement mortelle, pour laquelle les modèles animaux sont essentiels pour la recherche mécanistique et translationnelle. Cette revue synthétise systématiquement des modèles expérimentaux de CVST entre espèces et techniques d’induction en utilisant des critères prédéfinis, incluant la composition du thrombus, la réversibilité, la gravité, la reproductibilité, la faisabilité technique et la pertinence clinique. L’établissement réussi des modèles CVST est défini par des preuves directes d’occlusion sinusale, les lésions parenchymateuses étant considérées comme optionnelles. La thrombose induite par FeCl₃ ou par des méthodes photochimiques est généralement réversible, tandis que les modèles basés sur la ligature permanente, l’injection de caillots autologues, le cathéter ballonnet combiné à la thrombine ou le caoutchouc gonflant à l’eau entraînent une occlusion irréversible.
La plupart des modèles provoquent une pathologie légère, tandis que les phénotypes sévères nécessitent généralement des interventions combinées telles que le gonflage par sonnette par ballonnet avec thrombine, la ligature complète avec thrombine, ou une ligature partielle avec injection de thrombine et application de FeCl₃. Les modèles uniquement à ligature présentent une faible reproductibilité, tandis que les modèles photochimiques et basés sur cathéter ballonnet sont limités par des équipements spécialisés et des exigences d’expertise technique. En termes de pertinence translationnelle, les modèles de cathéter ballonnet pour animaux de grande taille combinés à des agents thrombogéniques et des modèles d’injection de caillots chez les rongeurs sont les plus cliniquement applicables. Les études de thrombolyse ou de recanalisation doivent utiliser de manière préférentielle des modèles réversibles tout en évitant la ligature permanente ou les dispositifs occlusifs rigides. Les modèles à base de caoutchouc gonflable à l’eau sont particulièrement adaptés pour étudier les formes de CVST à lentement progressivité. Les études de validation des dispositifs intravasculaires devraient privilégier les modèles porcins utilisant des cathéters ballonnets en combinaison avec des agents thrombogènes. De plus, le développement de modèles spécifiques à chaque étiologie peut faciliter l’évaluation préclinique d’approches thérapeutiques ciblées et basées sur des mécanismes, tandis que les modèles de primates non humains peuvent renforcer davantage leur pertinence translationnelle.
La thrombose du sinus veineux cérébral (CVST) est un trouble cérébrovasculaire rare mais potentiellement mortel caractérisé par une thrombose des sinus veineux duraux ou des veinescérébrales 1. Contrairement à l’AVC artériel, le CVST touche principalement les jeunes adultes, en particulier les femmes en âge de procréer, et présente des présentations cliniques variées, allant des maux de tête et papille�dœdème aux convulsions, déficits neurologiques focaux et infarctusveineux 2,3. La physiopathologie sous-jacente est multifactorielle, impliquant la stase veineuse, les lésions endothéliales et l’hypercoagulabilité. D’autres facteurs contributifs incluent une obstruction mécanique locale, des troubles inflammatoires et des affections prothrombotiquessystémiques 4,5,6.
Malgré les avancées en imagerie et en traitement anticoagulant, le CVST continue de présenter une morbidité et une mortalité importantes, en particulier dans les cas de thrombose sévère ouétendue 7,8. Les investigations cliniques restent limitées en raison de la rareté et de l’hétérogénéité de la maladie, ce qui rend les modèles animaux essentiels pour étudier les mécanismes physiopathologiques, tester de nouveaux traitements et explorer les conséquenceshémodynamiques 9. Les modèles expérimentaux CVST permettent une induction contrôlée de la thrombose, un timing précis des interventions et une évaluation systématique de la résolution du thrombus, de la recanalisation et des lésions cérébrales secondaires.
Au cours des dernières décennies, plusieurs approches ont été développées pour modéliser la CVST chez l’animal, notamment la ligature mécanique10, la lésion chimique induite par le chlorure ferrique (FeCl 3) 11,12, la thrombosephotochimique 13, les agents thrombogéniques ou injection decaillots 14,15, et les dispositifs implantables ouextensibles 16,17,18 . Ces modèles varient en composition du thrombus, site anatomique, réversibilité, gravité et adéquation à l’espèce, allant de souris génétiquement manipulables à desporcs anatomiquement comparables 19. Cependant, la plupart des modèles existants ne parviennent pas à reproduire le spectre étiologique complexe du CVST humain, incluant l’inflammation systémique, l’hypercoagulabilité et la compression veineuse locale. Comprendre les avantages, les limites et le potentiel translationnel de ces modèles est essentiel pour concevoir des expériences capables d’éclairer de manière fiable la pratique clinique.
Cette revue offre un aperçu complet des modèles animaux CVST disponibles, en discutant des techniques d’induction, de la sélection des espèces, de la classification basée sur les caractéristiques du thrombus et des considérations translationnelles. Il met également en lumière les lacunes existantes, notamment l’absence de modèles spécifiques à la maladie ou à l’étiologie, et offre des perspectives pour développer des plateformes expérimentales cliniquement pertinentes.
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Techniques d’induction
Plusieurs techniques d’induction ont été développées pour établir des modèles expérimentaux de CVST. La section suivante résume les principales approches, en soulignant leurs avantages, leurs limites et leurs applications appropriées. Ces techniques d’induction sont illustrées de manière schématique à la Figure 1.
Ligature
La ligature consiste à obstruer mécaniquement le flux veineux, généralement par une ligature partielle ou complète d’un sinus ciblé, induisant ainsi une stase sanguine localisée. Bien que la ligature permanente seule ait été employée chez les gerbilles et les chats, les modèles CVST chez le rat sont généralement générés à l’aide d’une combinaison de ligature partielle ou complète et d’injection d’agentsthrombogéniques 20,21,22,23. Cela s’explique par le fait que les rats possèdent de nombreuses veines collatérales qui s’écoulent vers des sinus alternatifs, atténuant la thrombose du sinus sagittal supérieur (SSS) et les lésions parenchymateuses. Cette technique est précieuse pour étudier les conséquences hémodynamiques de l’obstruction veineuse et des lésions parenchymeuses secondaires à la stase veineuse. Ses principales limites incluent une surévaluation de la stase veineuse, qui ne reflète pas forcément l’étiologie multifactorielle du CVST clinique, ainsi que son irréversibilité, ce qui le rend inadapté à l’évaluation des thérapies antithrombotiques ou thrombolytiques.
FeCl3
Le FeCl3 induit la thrombose en provoquant une lésion endothéliale oxydative au niveau de la paroi sinusale exposée. La dénudation endothéliale qui en résulte déclenche l’adhésion, l’agrégation et la coagulation des plaquettes, formant un thrombi11 rapide et reproductible. La thrombose induite parFeCl 3 a été largement appliquée chez les rongeurs et leslapins 11,24. Cependant, cette méthode endommage directement l’endothélium, qui peut ne pas reproduire avec précision les déclencheurs cliniques du CVST humain, tels que l’inflammation, l’hypercoagulabilité ou la compression veineuse. De plus, la thrombose induite par FeCl₃ subit une recanalisation spontanée, rendant ce modèle inadapté aux études à long terme. Malgré ces limitations, le modèleFeCl 3 reste avantageux pour l’étude des processus physiopathologiques en aval de CVST et pour l’évaluation des thérapies antithrombotiques ou thrombolytiques.
Thrombose photochimique
Les modèles photochimiques, utilisant le plus souvent un colorant Rose Bengal activé par la lumière verte, génèrent des thrombes riches en plaquettes dans certains vaisseauxde surface 25. Mécaniquement, l’illumination de Rose Bengal produit des espèces réactives de l’oxygène qui provoquent des lésions endothéliales localisées et un stress oxydatif, exposant des protéines de la matrice sous-endothéliale qui favorisent l’adhésion, l’agrégation et la coagulation desplaquettes 25. Cette approche permet un contrôle spatial précis de la localisation et de la taille du thrombus, et dans certains cas, des thrombes partiellement réversibles peuvent être créés. Les modèles photochimiques sont particulièrement utiles pour simuler la thrombose veineuse corticale, ou thrombose SSS, lorsqu’ils sont combinés à la thrombine, permettant ainsi une étude détaillée des altérations hémodynamiques localisées et des réponsesmicrovasculaires 13. Ce modèle ne peut être appliqué indépendamment qu’aux veines corticales et n’est pas adapté à l’induction de la thrombose dans les principaux sinus veineux. La lésion qui en résulte ne se limite pas strictement aux veines ciblées, car les vaisseaux environnants peuvent également être exposés à la lumière ou affectés par la diffusion d’espèces réactives de l’oxygène. La thrombose est principalement induite par une lésion endothéliale directe, qui ne récapitule pas entièrement la physiopathologie de la thrombose spontanée du sinus veineux.
Agents thrombogènes ou injection de caillots
Administration directe intraluminale de thrombine ou de thromboplastine dans le sinus veineux, provoquant la formation rapide de caillots caractérisée par une composition distincte de fibrine et deplaquettes 24,26. L’injection d’une suspension de kaolin-céphaline dans le SSS induit également la formation de thrombose chez les rats et leslapins 27,28. Cependant, l’injection d’agents thrombogéniques est rarement utilisée seule et est plus souvent combinée à d’autres méthodes, telles que la ligaturade, l’application de FeCl₃ ou la thrombosephotochimique 13,23,27. L’injection autologue ou préformée de caillots peut également être utilisée chez la souris et le porc15,29. Dans cette approche, des caillots préparés sont introduits directement dans la lumière des sinus, générant des thrombes très proches de caillots formés naturellement avec des régions riches en érythrocyteset fibrines 29. Le sinus transverse bilatéral ou la veine jugulaire a ensuite été ligaté. Les agents thrombogéniques ou l’injection de caillots sont particulièrement adaptés à l’évaluation des thérapies thrombolytiques, car la taille, la composition et la localisation des caillots peuvent être standardisées. Les limites incluent le risque d’embolisation distale et les difficultés techniques pour obtenir un placement précis des caillots.
Dispositifs implantables
Les modèles de rats à base d’implants représentent une catégorie importante mais jusque-là sous-estimée des modèles expérimentaux de thrombose veineuse. Ces modèles induisent généralement la thrombose en posant des implants intravasculaires, entraînant une perturbation localisée du flux et la formation de thrombus, plutôt que par ligature directe des vaisseaux ou une lésion endothéliale induite chimiquement. Les dispositifs conçus pour l’implantation ou l’expansion, y compris les greffes plastiques, les tiges de silicone, les cathéters ballonnets et les polymères gonflables par l’eau, induisent une obstruction veineuse en occupant la lumière sinusale et en exerçant un effet de masse mécanique 14,16,17,18. Mu et al.16 ont rapporté un modèle de rat reproductible et irréversible du CVST établi en insérant un dispositif en caoutchouc gonflant à l’eau dans le SSS. Après l’implantation, le polymère gonflable par l’eau se dilate progressivement dans la lumière sinusale, simulant ainsi une obstruction veineuse à apparition lente et progressive. Une tige en silicone d’un diamètre de 1,2 mm a été insérée dans le SSS jusqu’à ce que son bord postérieur soit en confluence avec les sinus, induisant ainsi une obstruction de l’écoulementveineux 17. De même, une greffe plastique composée d’un segment antérieur conique d’un diamètre maximum de 0,12 cm et d’un segment postérieur progressivement effilé et aplati d’une largeur de 0,2 cm et d’une longueur de 0,1 cm a été placée dans le SSS pour induire une obstruction de l’écoulementveineux 18. Les cathéters ballonnets peuvent être positionnés et gonflés dans les sinus veineux pour créer un rétrécissement luminal temporaire ou progressivement intensif. Ils sont souvent utilisés en combinaison avec la thrombine ou d’autres agents pro-thrombotiques pour favoriser la formation de thrombes chez les modèles porcinset canins 14,30. Ces modèles basés sur les implants doivent être distingués des modèles traditionnels de ligature ou induits parFeCl 3, car leurs mécanismes de thrombogenèse et leurs implications translationnelles diffèrent considérablement.
Considérations d’espèces
Modèles de souris
Chez la souris, les modèles CVST sont principalement créés dans le sinus sagittal supérieur (SSS), bien que les veines corticales puissent également être affectées. Plusieurs approches d’induction sont disponibles. Les lésions photochimiques avec Rose Bengal et la lumière verte induisent des thrombes enrichis en plaquettes dans les SSS ou veines superficielles, offrant une régulation spatiale précise et une réversibilitépartielle 31. L’application de FeCl3 génère une lésion endothéliale oxydative le long de la paroi sinusale, produisant des thrombes cohérentset reproductibles 32,33. Alternativement, l’injection de caillots préparés dans le SSS forme rapidement des blocages intraluminaux29. Le principal avantage du modèle murin est sa manipulabilité génétique et la large disponibilité de souches knockout, qui facilitent des investigations détaillées des processus immunitaires et inflammatoires. Cependant, la petite taille des sinus murins pose des difficultés techniques, compliquant la chirurgie et l’imagerie in vivo.
Modèles Rat
Chez les rats, le CVST affecte généralement le SSS, bien que les sinus transverses puissent également être impliqués. Il existe plusieurs stratégies d’induction. L’exposition à FeCl3 topique sur le SSS exposé entraîne des lésions endothéliales et unethrombose 11. L’injection directe d’agents thrombogéniques dans le SSS produit rapidement des thrombes riches en fibrine, permettant des résultatsreproductibles 34. La ligature partielle ou complète combinée à l’injection d’agents thrombogéniques, avec ou sans application adjointe de FeCl₃, induit une obstruction multi-sinusal plusétendue 23,35. La thrombose photochimique, seule ou associée à la thrombine, peut entraîner une occlusionSSS 13,36. De plus, l’insertion d’un dispositif polymère gonflant à l’eau ou d’un greffon plastique dans le SSS peut induire une obstruction prolongée de l’écoulement veineux, permettant l’étude des troubleschroniques 16,18. De plus, l’insertion et le retrait d’une tige de silicone peuvent provoquer une occlusion aiguë et une recanalisation ultérieure du SSS17. Comparés aux souris, les rats possèdent un diamètre de sinus plus important, ce qui améliore l’accessibilité chirurgicale et permet une imagerie détaillée comme l’IRM ou la VRM. Cependant, la disponibilité limitée des outils génétiques limite les études mécanistiques.
Modèles de gerbilles
Les gerbilles ont également été utilisées pour modéliser le CVST, offrant une plateforme complémentaire pour petits animaux. Dans ces modèles, la stase est généralement induite par la ligature du segment postérieur duSSS 22,37. Chez les animaux ayant moins de veines de pontage, l’occlusion SSS a entraîné une réduction marquée du flux sanguin cérébral régional et de la saturation en oxygène en hémoglobine, tandis que les individus ayant un plus grand nombre de veines de pontage ont maintenu un flux sanguin relativementmeilleur 22. Ces résultats suggèrent que les variations anatomiques interindividuelles peuvent influencer significativement l’hémodynamique cérébrale, réduisant potentiellement la reproductibilité et la stabilité des résultats expérimentaux dans ce modèle.
Modèles de lapins
Les modèles CVST de type lapin impliquent généralement le sinus transverse, bien que le sinus sigmoïde soit parfois ciblé. Les méthodes d’induction incluent l’application de FeCl3 sur la paroi sinusale, provoquant une perturbation endothéliale locale et la formation de caillots, ainsi qu’une injection directe de thrombine ou d’une suspension de kaoline-céphaline dans la lumière24,28. Le calibre veineux plus élevé chez les lapins comparé aux rongeurs soutient les interventions intravasculaires et l’administration de médicaments, les rendant adaptés à l’évaluation des thérapies anticoagulantes et thrombolytiques. Cependant, l’absence d’outils de modification génétique et la faible adéquation aux tests comportementaux ou neurologiques restreignent leur utilisation plus large.
Modèles de chats
Les chats ont parfois été utilisés comme modèles animaux de taille moyenne pour étudier les conséquences physiopathologiques du CVST. À ce jour, une seule étude a établi un modèle d’infarctus veineux cérébral par micro-chirurgie ligatuée de la partie postérieure du SSS chez les chats. Dans ce modèle, l’occlusion du SSS postérieur a entraîné une réduction significative et reproductible du flux sanguin cérébral régional, affectant environ 45 % du cerveau, et l’examen histologique a révélé un infarctus veineux subaigu, récapitulant ainsi des caractéristiques clés du drainage veineux altéré observées chez les patients atteints de TSVCsévères 21. Cependant, cette approche représente une obstruction mécanique plutôt qu’une formation spontanée de thrombus, ce qui limite son adéquation pour des études de thrombogenèse ou de thrombolyse. Les variations dans les veines de pontage peuvent également compromettre la reproductibilité et la stabilité de ce modèle.
Modèles porcins
Chez les porcs, les modèles CVST ciblent généralement le SSS, et parfois la veine jugulaireinterne 38. Plusieurs méthodes d’induction ont été proposées, notamment le gonflage par cathéter ballonnet combiné à l’administration endovasculaire de thrombine, thromboplastine ou collefibrine 14,26,30,39, ainsi qu’une approche combinée impliquant l’injection de caillots autologues dans le SSS et la ligature du sinus transverse bilatéral 15. Les porcs présentent une architecture veineuse et une hémodynamique qui ressemblent étroitement à celles des humains, ce qui les rend idéaux pour valider des modalités d’imagerie, tester des dispositifs médicaux et évaluer des interventions pharmacologiques translationnelles. Cependant, les coûts opérationnels élevés, les exigences périopératoires intensives et l’accessibilité limitée restreignent leur application généralisée.
Modèles canins
Chez les chiens, la thrombose SSS a été induite à l’aide de cathéters ballonnets à double lumen insérés par chaque veine jugulaire interne et positionnés au niveau des herophiles torculaires. Le gonflement des ballons provoquait une stase veineuse, qui était en outre favorisée par l’injection intraluminale de thrombine, menant à la formation de thrombus visualisée par le CT40.
Modèles de primates non humains
Bien que les primates non humains présentent une similitude anatomique remarquable avec l’humain dans les structures veineuses cérébrales, des contraintes éthiques freinent fortement le développement des modèles, et à ce jour, aucun modèle CVST chez des primates non humains n’a étérapporté 41. Les chercheurs doivent soigneusement évaluer la faisabilité, y compris les coûts expérimentaux élevés et la disponibilité limitée des primates non humains, l’approbation éthique et la justification scientifique lorsqu’ils considèrent des modèles de primates non humains.
Classifications des modèles
Modèles réversibles versus irréversibles
Les modèles expérimentaux CVST sont classés comme réversibles ou irréversibles, selon que l’occlusion thrombotique peut être atténuée naturellement ou mécaniquement. Les modèles réversibles permettent une restauration contrôlée du flux sanguin, ce qui les rend idéaux pour étudier la résolution du thrombus, la fibrinolyse et la reperfusion thérapeutique. Les thrombes induits par FeCl₃ ont montré une recanalisation partielle spontanée au jour7 11. Les thrombes induits par des agents thrombogéniques tels que la thromboplastine ont montré une recanalisation spontanée, avec un taux de recanalisation de 40 % à 4 semaines34. Bien que les déficits neurologiques aient montré une amélioration au 7e jour, il reste inconnu si l’occlusion sinusale subit une recanalisation spontanée dans le modèle13 du CVST induit photochimiquement. Puisque la thrombose photochimique a montré une réanalyse spontanée dans les artères cérébrales moyennes, un processus réversible similaire pourrait potentiellement se produire dans le modèle CVST, bien que cela n’ait pas encore été confirméexpérimentalement 42. De plus, la tige de silicone implantable et le greffon plastique peuvent être soit laissés dans le SSS pour générer un modèle irréversible, soit retirés pour créer un modèle réversible. Ces modèles réversibles sont précieux pour étudier le moment et l’efficacité des thérapies anticoagulantes et thrombolytiques, car ils permettent l’observation d’une recanalisation spontanée ou induite.
En revanche, les modèles irréversibles induisent une occlusion persistante du sinus veineux avec une recanalisation spontanée minimale ou pas nécessaire, ce qui les rend particulièrement adaptés à l’étude de l’obstruction thrombotique terminale, des lésions tissulaires secondaires et des séquelles à long terme. Des exemples courants incluent la ligature permanente, seule ou en combinaison avec la thrombine, et le FeCl3-23. L’application de FeCl₃ combinée à l’injection de thrombine a également montré une diminution marquée du taux derecanalisation 24. De plus, l’obstruction induite par des caillots injectés ou par des cathéters ballonnets combinés à la thrombine est généralement considérée comme irréversible, car aucune recanalisation spontanée n’a été observée durant les 7 premiersjours 14,29. Le caoutchouc à eau gonflable induit également une occlusion irréversible durant cette période16. Cependant, il convient de noter que l’irréversibilité de ces occlusions n’a pas encore été validée sur de longues périodes. Ces approches génèrent des thrombus stables et adhérents qui persistent pendant de longues périodes, offrant une plateforme fiable pour étudier la congestion veineuse chronique, l’infarctus et les altérations neuropathologiques en aval. Bien que ces modèles irréversibles soient très précieux pour évaluer les résultats pathophysiologiques à long terme de l’obstruction veineuse, ils sont moins adaptés aux études portant sur la recanalisation spontanée, la fibrinolyse ou les interventions thrombolytiques à court terme, car les throbes sont conçus pour rester en grande partie permanents. La réversibilité globale de ces modèles est illustrée à la Figure 2.
Modèles légers versus sévères
Les modèles expérimentaux de CVST peuvent également être classés selon la gravité de la charge thrombotique et l’étendue de la lésion parenchymateuse. Les modèles légers, tels que la thrombose photochimique, l’injection de caillot, la tige de silicone, le greffon plastique ou l’application localisée de FeCl3 , produisent une congestion veineuse limitée et une lésion parenchymatouse minimale. Ces modèles sont particulièrement utiles pour étudier les réponses inflammatoires subtiles, les altérations microvasculaires précoces ou les adaptations hémodynamiques compensatoires sans induire de déficits neurologiques sévères ni une forte mortalité.
En revanche, les modèles sévères impliquent une thrombose multi-sinusal et une occlusion veineuse plus étendue, souvent réalisées par une combinaison de gonflage par cathéter par ballon et d’injection de thrombine, de ligature complète combinée avec injection de thrombine, de thrombose photochimique combinée à injection de thrombine, ou de ligature partielle combinée à injection de thrombine et application de FeCl₃ 13,14,23,35. Ces approches entraînent un infarctus veineux généralisé, un œdème cérébral, des crises d’épilepsie et une mortalité accrue, offrant une base solide pour étudier la physiopathologie de la transformation hémorragique, des lésions cérébrales graves et des interventions thérapeutiques agressives. Des études récentes sur des rats ont démontré que de tels modèles combinés reproduisent systématiquement des phénotypes sévères, ce qui les rend très précieux pour les investigations translationnelles sur les CVST à haut risque et pour tester de nouvelles thérapies anticoagulantes ou thrombolytiques. La gravité globale de ces modèles est illustrée à la Figure 3.
Validation du modèle animal CVST
Le succès des modèles animaux CVST est principalement évalué dans deux domaines complémentaires : le flux veineux cérébral et les lésions parenchymateuses. Une évaluation complète du flux veineux et des altérations parenchymateuses garantit que les modèles CVST reproduisent avec précision les caractéristiques hémodynamiques et tissulaires des maladies humaines, fournissant ainsi une base solide pour la validation des modèles et la recherche translationnelle.
Évaluation de l’écoulement du sinus veineux
Confirmer l’occlusion sinusale et quantifier les altérations de l’hémodynamique veineuse cérébrale sont essentiels pour évaluer le succès du modèle. Les modalités d’imagerie non invasives, telles que la résonance magnétique (VRM) ou la micro-tomodensitométrie (CT) chez les rongeurs, permettent une visualisation directe de la présence de thrombus et du fluxrésiduel 43,44. L’imagerie par contraste de taches laser (LSCI) permet une évaluation en temps réel et haute résolution de la perfusion sanguine relative dans les régions corticales SSS et parasinuses, permettant un suivi dynamique des altérations du fluxveineux 45. L’échographie Doppler permet d’évaluer in vivo la taille du thrombus et la vitesse du flux sanguin dans la lumière résiduelle duSSS 46. Ensemble, ces méthodes déterminent l’étendue, l’exhaustivité et la stabilité des thrombes induits. L’établissement réussi du modèle CVST nécessite une preuve directe d’occlusion sinusale, caractérisée par des défauts de remplissage luminaux, une interruption du flux veineux ou des preuves histopathologiques de formation de thrombus intraluminaux.
Évaluation des lésions parenchymeuses cérébrales
Le CVST conduit fréquemment à une lésion parenchymatouse secondaire due à une congestion veineuse, à une ischémie et à une transformation hémorragique. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) permet la détection in vivo de l’œdème, des infarctus et des hémorragies, tandis que des techniques histopathologiques telles que la coloration à l’hématoxyline et à l’éosine (H&E), la coloration au chlorure 2,3,5-triphényltérazolium (TTC) et l’immunohistochimie des marqueurs neuronaux ou neurogliaux permettent une évaluation détaillée des lésionstissulaires 11,43,45 . Des analyses quantitatives, incluant des mesures du volume infarctique ou hémorragique et de la perte neuronale, caractérisent davantage l’étendue de la lésion. L’évaluation de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique peut être réalisée par extravasation bleue d’Evans, tandis que l’œdème cérébral peut être évalué à l’aide de la teneur en eaucérébrale 24,35. Les tests comportementaux tels que le score neurologique, le test en champ ouvert, le test à la poutre d’équilibre et le roto-odéminence fournissent des preuves de dysfonctionnement neurologique, compromission parenchymatose35,45. La lésion parenchymatose cérébrale représente une conséquence en aval du CVST et est donc considérée comme optionnelle pour l’établissement du modèle.
Les modèles de rongeurs offrent une excellente traitabilité génétique et sont bien adaptés aux études mécanistes des voies immunitaires etinflammatoires 47. Cependant, leurs petites structures veineuses posent des défis pour une manipulation chirurgicale précise et une évaluation hémodynamique. Les espèces plus grandes, comme les canines et les porcs, offrent une anatomie veineuse plus accessible, permettant l’induction de la thrombose dans plusieurs sinus veineux, ainsi que l’évaluation hémodynamique détaillée et les testspharmacologiques 15. Néanmoins, la complexité logistique, les coûts élevés et la disponibilité limitée des outils génétiques freinent leur utilisation généralisée. Bien que les primates non humains ressemblent davantage aux humains en termes de physiologie et de comportement, ils restent largement sous-utilisés en raison du manque de modèles reproductibles. L’absence de modèles standardisés de primates non humains limite les investigations sur les interactions hémodynamiques complexes et les interventions basées sur des dispositifs directement transférables à la CVST humaine. Le développement de modèles reproductibles chez des espèces plus grandes aiderait à combler cet écart et à renforcer considérablement la pertinence translationnelle de la recherche préclinique. La charge animale entre espèces doit être prise en compte, car les animaux plus petits présentent un stress physiologique plus faible mais des structures veineuses très petites, tandis que les animaux plus grands subissent un stress physiologique plus élevé et une complexité chirurgicale accrue malgré une anatomie veineuse plus volumineuse.
Les modèles réversibles conviennent à l’étude des mécanismes de phase aiguë, de la résolution du thrombus et de l’efficacité des médicaments, tandis que les modèles irréversibles sont plus adaptés à l’exploration des processus pathophysiologiques en aval après la TCV en phase aiguë ou chronique, car ils simulent une obstruction veineuse progressive ou persistante. La gravité de la thrombose affecte également l’utilité du modèle : les modèles légers induisent une occlusion parenchymatose partielle ou complète avec une lésion parenchymatose subtile, tandis que les modèles sévères entraînent un infarctus parenchymateux étendu et un œdème. Collectivement, ces modèles fournissent un cadre complet pour étudier l’évolution temporelle et les mécanismes physiopathologiques du CVST, ainsi que pour évaluer des interventions thérapeutiques ciblées. Des considérations éthiques et le bien-être animal doivent guider le choix du modèle CVST et le dessin expérimental. La gravité du modèle, incluant l’étendue de l’occlusion veineuse, la lésion parenchymatose secondaire et les déficits neurologiques, doit être prédéfinie afin de minimiser la souffrance animale. Les chercheurs doivent également prendre en compte des critères d’évaluation humains et prioriser le modèle valide le moins sévère, aligné sur la question scientifique afin d’éviter des blessures excessives. L’intégration de ces garanties éthiques au développement des modèles renforce la rigueur scientifique et la pertinence translationnelle.
Les modèles à haute valeur translationnelle incluent des modèles de grands animaux utilisant des cathéters ballonnets combinés à des agents thrombogéniques, ainsi que des modèles d’injection de caillots de rongeurs, car ils génèrent des thrombes intraluminaux riches en fibrine-érythrocytes, permettent une validation par imagerie et permettent de tester des thérapies pharmacologiques. Les modèles à valeur translationnelle modérée incluent les modèles induits parFeCl 3 et les modèles photochimiques, qui sont reproductibles et utiles pour les mécanismes en aval et le dépistage thérapeutique mais reposent sur des lésions endothéliales artificielles. Les modèles à faible valeur translationnelle incluent des approches basées sur la ligature permanente, qui surestiment la stase veineuse et sont donc déconseillées pour les études d’étiologie, d’anticoagulation ou de thrombolyse.
Tous ces modèles peuvent être appliqués à des études portant sur les conséquences physiopathologiques en aval du CVST. Les études de thrombolyse doivent privilégier des modèles d’injection de caillots ou des cathéters ballonniers combinés à des agents thrombogéniques, et éviter la ligature permanente, l’insertion de tige de silicone et la pose de greffes plastiques. Les investigations mécanistiques portant sur l’inflammation, les lésions endothéliales ou la recanalisation peuvent utiliser des modèles induits par leFeCl 3 ou basés sur des produits photochimiques. Les modèles à base de caoutchouc gonflable à l’eau sont particulièrement adaptés à l’étude des formes progressives de CVST, car l’expansion progressive de l’implant dans le sinus veineux imite un rétrécissement luminal progressif et une obstruction retardée de l’écoulement veineux. La validation des dispositifs intravasculaires et les études d’imagerie translationnelle doivent privilégier les modèles porcins utilisant des cathéters ballonnets en combinaison avec des agents thrombogéniques. Le tableau 1 résume les applications recommandées pour les techniques d’induction couramment utilisées.
Les modèles induits parFeCl 3, les modèles par injection de caillots, la ligature combinée à des agents thrombogéniques et l’insertion de tige en silicone sont généralement très réalisables en laboratoire de routine. En revanche, les modèles photochimiques et les cathéters à ballonnet combinés à des agents thrombogéniques dépendent davantage d’équipements spécialisés et d’infrastructures techniques. L’induction photochimique du CVST nécessite une source lumineuse stable d’une longueur d’onde spécifique, des systèmes optiques précis de focalisation et de positionnement, ainsi qu’une administration contrôlée d’agents photosensibilisants, ce qui rend cette approche fortement dépendante d’équipements optiques spécialisés et d’une expertise technique. De même, les modèles basés sur cathéter par ballon nécessitent des instruments endovasculaires et des indications fluoroscopiques pour un placement précis du cathéter, ainsi que des compétences avancées de l’opérateur en manipulation intravasculaire, limitant ainsi leur faisabilité aux laboratoires disposant d’installations interventionnelles dédiées et d’expertise. La faisabilité de ces méthodes d’induction est présentée dans le Tableau 1.
La reproductibilité varie considérablement selon les modèles CVST. Les modèles uniquement par ligature présentent une faible reproductibilité, principalement due à la variabilité anatomique du drainage veineux et de la circulation collatérale. Le cathéter ballonnet combiné à des agents thrombogéniques présente une reproductibilité modérée, car les résultats procéduraux dépendent fortement de l’opérateur, et les modèles photochimiques sont également sensibles à la portée d’éclairage et à la précision de ciblage. En revanche, les modèles induits parFeCl 3, les modèles d’injection de caillots et l’insertion de tige de silicone démontrent généralement une grande reproductibilité lorsque des protocoles standardisés sont appliqués. La reproductibilité de ces méthodes d’induction est résumée dans le tableau 1.
Cependant, plusieurs limites subsistent et limitent la pertinence clinique des approches actuelles. Les techniques actuelles d’induction produisent de manière fiable une occlusion veineuse mais capturent rarement les étiologies complexes et multifactorielles observées dans la CVST humaine, telles que la thrombophilie génétique, l’inflammation systémique, l’infection, les troubles auto-immuns ou la compression veineuse. Par conséquent, la plupart des modèles reflètent principalement les conséquences ultérieures de la formation du thrombus plutôt que les événements pathologiques initiaux. Cette limitation limite leur capacité à reproduire pleinement les mécanismes de la maladie19.
Le développement de modèles spécifiques à l’étiologie représente une orientation importante pour l’avenir. Des techniques telles que l’injection de thrombine ou de caillot, l’application de FeCl3 et les lésions photochimiques génèrent des thrombes de taille et de composition reproductibles mais ne reflètent pas les facteurs de risque ou les affections systémiques pertinentes pour le patient. L’intégration de facteurs tels que les états hypercoagulables, les stimuli inflammatoires, les influences hormonales ou les conditions multifactorielles combinées pourrait augmenter significativement la pertinence clinique des modèles précliniques, facilitant ainsi la recherche thérapeutique ciblée. Malgré ces limites, les modèles existants restent essentiels pour évaluer les thérapies pharmacologiques, telles que les anticoagulants et les thrombolytiques, ainsi que pour valider les techniques d’imagerie et les dispositifs d’intervention. Les études futures devraient intégrer des facteurs de risque génétiques et systémiques, des méthodes d’induction multimodale et des techniques d’imagerie avancées pour modéliser plus précisément la physiopathologie de la CVST humaine, améliorant ainsi le potentiel translationnel et soutenant le développement de thérapies ciblées basées sur des mécanismes.
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L’établissement réussi des modèles CVST est défini par des preuves directes d’occlusion sinusale, les lésions parenchymateuses étant considérées comme optionnelles. La thrombose induite par FeCl₃ ou par des méthodes photochimiques est généralement réversible, tandis que les modèles basés sur la ligature permanente, l’injection de caillot autologue, le cathéter ballonnet combiné à la thrombine ou le caoutchouc à enflement d’eau entraînent généralement une occlusion irréversible. La plupar...
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Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.
Ce travail a été soutenu par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (82401527).
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