Article de méthode

Développement et validation d’une méthode rapide LC-MS/MS pour la quantification du carfilzomib dans le plasma de patients atteints atteints de myélome multiple

DOI :

10.3791/70167

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12 mai 2026

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1College of Traditional Chinese Medicine, Yunnan University of Chinese Medicine, 2Department of Pharmacy, Second Affiliated Hospital of Naval Medical University, 3Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Naval Medical University, 4School of Pharmacy, Shanghai University of Medicine and Health Sciences

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

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Cette étude visait à développer et valider une méthode rapide et sensible de chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) pour la quantification du carfilzomib dans le plasma humain. La méthode entièrement validée soutient la surveillance thérapeutique des médicaments chez les patients atteints de myélome multiple, permettant ainsi une optimisation personnalisée de la dose.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le carfilzomib, un inhibiteur de protéasome de deuxième génération, nécessite une surveillance thérapeutique des médicaments (TDM). Cette étude visait à développer et valider une méthode sensible et robuste de chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) pour la quantification du carfilzomib dans le plasma humain. Les échantillons plasmatiques ont été traités par précipitation protéique avec acétonitrile (ACN). La séparation chromatographique a été réalisée sur une colonne C18 (2,1 mm × 100 mm, 3,5 μm) maintenue à 40 °C, avec une phase mobile composée de ACN et 10 mmol/L d’acétate d’ammonium dans de l’eau (80:20, v/v) délivrée à un débit de 0,35 mL/min. La méthode a démontré une excellente linéarité sur une plage de concentration de 2,00 à 1000,00 ng/mL. De plus, une grande précision et exactitude intrajournalière et inter-journée ont été observées, avec des taux de récupération pour le carfilzomib allant de 84,1 % à 93,0 %. Cette méthode validée de LC-MS/MS permet une détermination précise, efficace et sensible des concentrations de carfilzomib dans le plasma chez des patients atteints de myélome multiple, favorisant ainsi l’optimisation de la thérapie à base de carfilzomib.

Introduction

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Le myélome multiple (MM) est une malignité hématologique caractérisée par la prolifération clonale des plasmocytes dans la moelleosseuse 1. Il s’agit de la deuxième malignité hématologique la plus courante aumonde 2, représentant environ 10 % de tous les cancers hématologiques3. Au fil des années, les avancées en thérapie médicamenteuse, notamment l’introduction d’inhibiteurs de protéasomes, de médicaments immunomodulateurs et d’anticorps monoclonaux, ont conduit à de meilleurs résultats thérapeutiques. Cependant, une proportion significative (20 %-30 %) des patients atteints de MM continue de rencontrer des difficultés telles que la survie sans progression courte (PFS)4,5 réactions indésirables (ADR), la résistance aux médicaments et larechute 6.

Le bortézomib, l’inhibiteur du protéasome 7 de première génération, a transformé le paysage thérapeutique de la MM. Malgré son efficacité, la majorité des patients développent finalement une maladie récidivante ou réfractaire, souvent accompagnée d’une résistance au bortézomib 8,9 et d’une réduction des taux de réponse au traitement et de survie10,11. Ces défis soulignent le besoin pressant d’approches thérapeutiques innovantes pour améliorer les résultats dans le MM. Le Carfilzomib, un inhibiteur de protéasome de deuxième génération approuvé par la FDA, offre un profil pharmacocinétique plus stable, permettant une suppression soutenue de l’activité de type chymotrypsine et délivrant de puissants effets antimyélomes. Il est généralement indiqué pour les patients atteints de MM ayant suivi au moins deux lignes thérapeutiques antérieures, y compris un traitement par bortézomib et un médicamentimmunomodulateur 1,11. Des recherches ont montré que le carfilzomib obtient une inhibition du protéasome plus robuste dans les cellules myélomes que le bortézomib et possède la capacité de surpasser la résistance au bortézomib12,13.

Les méthodes les plus utilisées pour quantifier les concentrations de médicaments dans les matrices biologiques incluent la chromatographie liquide haute performance-détection ultraviolette (HPLC-UV), le test immunosorbent lié aux enzymes (ELISA) et la chromatographie liquide-spectrométrie de masse tandem (LC-MS/MS)14. Bien que HPLC-UV offre une simplicité opérationnelle et un faible coût, son utilité est limitée par une sensibilité et une sélectivité relativement faibles. Par conséquent, la quantification précise des analytes cibles, en particulier à faibles concentrations ou au sein de matrices biologiques complexes, reste un défide 15. ELISA démontre une grande sensibilité. Cependant, son application présente plusieurs limitations, notamment un long processus de développement, une dépendance à des anticorps de haute qualité et une susceptibilité à la réactivité croisée avec des composés structurellement similaires présents dans l’échantillon. Ces facteurs compromettent collectivement la spécificité dutest 16. En revanche, le LC-MS/MS offre une sélectivité exceptionnelle, une sensibilité supérieure et un débit analytique rapide. Ces avantages en font la méthode de référence pour la surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) et les étudespharmacocinétiques 17. Le carfilzomib présente des caractéristiques de liaison protéique plasmatiques étendue, une faible stabilité in vivo et un indice thérapeutique étroit. La technologie LC-MS/MS peut effectuer une analyse quantitative rapide du composé cible, réduire efficacement l’effet matriciel et fournir une base scientifique pour une administration clinique précise des médicaments.

Le niveau d’exposition au carfilzomib aux médicaments est étroitement lié à son effet thérapeutique et aux ADR18,19. Le carfilzomib a une propriété dépendant de ladose 20, et son niveau d’exposition augmente positivement avec la dose dans l’organisme, ce qui peut directement affecter son effet thérapeutique. Une étude a montré que le taux de réponse totale (RC) de carfilzomib dans le traitement de la MM était de 28 %, le taux de réponse partielle très favorable (VGPR) était de 73 %, et le taux de réponse global (ORR) était de 93 %21. De plus, comparé au groupe témoin, l’incidence de la cardiotoxicité chez les patients traités au carfilzomib a été significativement augmentée, tandis qu’il n’y a pas eu de changement significatif de neuropathie périphérique. Une autre étude a également mentionné l’efficacité et la sécurité du carfilzomib dans le traitement du MM et a confirmé que le carfilzomib peut augmenter le risque de cardiotoxicité tout en améliorant l’effetthérapeutique 22. Par conséquent, l’efficacité et les ADR du carfilzomib sont liées au niveau d’exposition. À ce jour, peu de méthodes validées de LC-MS/MS ont été rapportées pour la quantification du carfilzomib dans le plasma humain, en particulier celles répondant à des critères rigoureux de validation bioanalytique (par exemple, les directives de la FDA). Les études existantes se concentrent principalement sur des modèles animaux ou d’autres matricesbiologiques 23,24, mettant en évidence une lacune dans les tests cliniquement applicables pour la TDM chez les patients atteints de MM.

Il est donc urgent d’établir un test rapide, précis et sensible pour surveiller les concentrations de carfilzomib chez les patients atteints de MM afin d’optimiser son utilité thérapeutique et son profil de sécurité. Dans ce travail, nous avons développé et validé une méthode LC-MS/MS fiable capable de quantifier le carfilzomib dans le plasma humain en moins de 3 minutes, démontrant une excellente sensibilité et reproductibilité. Développée pour le TDM du carfilzomib dans le MM, cette méthode permet l’optimisation de la dose et l’évaluation de la réponse exposition. Les utilisateurs doivent être conscients de l’instabilité du médicament dans le plasma ; Une quantification précise nécessite un traitement de l’échantillon dans les 4 heures suivant la prise de sang.

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Protocole

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Ce protocole de recherche a été approuvé par le Comité d’éthique du Second Hôpital de l’Université Médicale Navale (Hôpital Changzheng de Shanghai). Tous les patients inscrits à l’étude ont signé le consentement éclairé.

1. Instrumentation LC-MS/MS

  1. Utilisez un système de chromatographie liquide ultra-haute performance (UHPLC) couplé à un spectromètre de masse triple quadrupôle équipé d’une source d’ionisation par électropulvérisation (ESI) pour réaliser le développement de méthodes et l’analyse d’échantillons.
  2. Configurez le système UHPLC pour inclure un dégradeur en ligne, une pompe binaire, un autoéchantillonneur et un four à colonne.
  3. Effectuer l’acquisition et le traitement des données à l’aide du logiciel d’acquisition de données du fabricant de l’instrument.

2. Conditions chromatographiques liquides

  1. Obtenir une séparation chromatographique à l’aide d’une colonne ZORBAX-SBC 18 (2,1 mm × 100 mm, 3,5 μm).
  2. Maintenez la température de la colonne à 40 °C.
  3. Effectuer une élution isocratique avec une phase mobile composée de 20 % d’acétate d’ammonium à 10 mmol/L dans l’eau et 80 % d’ACN.
  4. Réglez le débit à 0,35 mL/min.
  5. Assurez des formes de pic symétriques et des temps de rétention appropriés pour l’analyte et la norme interne (IS) dans ces conditions.
    REMARQUE : Le Carfilzomib-d8 a été sélectionné comme IS en raison de sa similarité structurelle avec le carfilzomib, qui garantit une récupération d’extraction, un comportement chromatographique et une efficacité d’ionisation comparables.
  6. Réglez la durée totale à 3,0 min.

3. Conditions de spectrométrie de masse

  1. Faites fonctionner le spectromètre de masse en mode ESI négatif.
  2. Réglez la tension capillaire à -6000 V.
  3. Utilisez de l’azote à la fois comme gaz de nébulisation et de séchage.
  4. Utiliser de l’azote de haute pureté comme gaz de collision à une pression de 0,2 MPa.
  5. Maintenez la pression du nébuliseur à 20 psi.
  6. Chauffez le gaz de séchage à 400 °C et livrez-le à un débit de 10 L/min.
  7. Réglez la température du gaz de gaine à 350 °C, avec un débit de 12 L/min.
  8. Acquérir les données en mode surveillance des réactions multiples (MRM).
  9. Acquérir les spectres d’ions produits du carfilzomib (Figure 1A) et de l’IS (Figure 1B) pour illustrer leurs schémas de fragmentation.
  10. Utilisez le mode MS2 Scan pour identifier l’ion parent.
  11. Utilisez le mode SIM MS2 pour optimiser la tension du fragmentateur.
  12. Utilisez le mode Ion produit pour déterminer l’énergie de collision (CE) optimale.
  13. Détaillez les paramètres optimisés de spectrométrie de masse pour le carfilzomib et l’IS (Tableau 1).

4. Échantillons d’étalonnage et de contrôle qualité

  1. Préparez une solution stock de carfilzomib (1,0 mg/mL) en pesant précisément 2,0 mg de carfilzomib dans une fiole volumétrique de 2 mL et en la dissolvant dans 2 mL de méthanol (MeOH).
    ATTENTION : Le MeOH est inflammable et toxique. Lors de l’exploitation, cela doit se faire dans une hotte à fumée afin d’éviter l’inhalation de vapeurs ou le contact cutané. Utilisez un équipement de protection individuelle approprié, y compris des gants et une protection pour les yeux et le visage.
  2. Conservez la solution d’origine à -80 °C.
  3. Générer des solutions de travail par dilution sérielle de la solution standard avec 10 % de MeOH afin d’atteindre des concentrations de 100,0 μg/mL, 10,0 μg/mL et 1,0 μg/mL.
  4. Établir des standards d’étalonnage en injectant des solutions de travail dans le plasma vierge.
  5. Diluez le plasma à pointes avec du plasma blanc dans un ratio de 1:9 (v/v) pour obtenir des concentrations finales de 2,0, 5,0, 50,0, 200,0, 500,0, 750,0 et 1000,0 ng/mL.
  6. Préparer indépendamment des échantillons de contrôle qualité (QC) en utilisant la même méthode à des concentrations de 5,0 ng/mL (faible), 200,0 ng/mL (moyen) et 750,0 ng/mL (élevé).

5. Préparation de l’échantillon

  1. Prétraiter les échantillons de plasma (100 μL) en ajoutant 20 μL d’une solution d’acide phosphorique à 4 %.
    ATTENTION : L’acide phosphorique est corrosif. Portez des gants, des lunettes de sécurité et une blouse de laboratoire pour éviter le contact visuel et de la peau. En cas de contact, rincez immédiatement avec de grandes quantités d’eau.
  2. Mélange vortex de l’échantillon pendant 2 minutes à vitesse maximale à l’aide d’un mélangeur de vortex standard de laboratoire.
  3. Ajoutez 200 μL d’ACN, en veillant à ce qu’elle contient une solution IS à une concentration de 200,0 ng/mL, aumélange de 25.
    ATTENTION : L’ACN est inflammable, volatile et toxique. Toutes les opérations doivent être effectuées dans une hotte à fumée et tenues à l’écart des sources de chaleur et des flammes. Utilisez un équipement de protection individuelle approprié, y compris des gants et une protection pour les yeux et le visage.
  4. Retournez le mélange combiné à nouveau.
  5. Centrifugez le mélange à 12 500 ×g pendant 10 minutes à 4 °C 25.
  6. Collectez 100 μL de surnageant.
  7. Combinez le surnageant de 100 μL avec 100 μL d’eau.
  8. Transférez la solution résultante dans un flacon HPLC équipé d’un insert en verre.
  9. Injecter 10 μL de la solution finale dans le système LC-MS/MS pour analyse.

6. Évaluation de la spécificité

  1. Évaluer la spécificité en comparant les réponses du carfilzomib et de l’IS dans six lots différents de plasma vierge, plasma à pointe IS, l’échantillon à limite inférieure de quantification (LLOQ) et les échantillons de plasma authentiques.
  2. Considérons l’interférence comme acceptable si la réponse est inférieure à 15 % du LLOQ pour l’analyte et inférieure à 5 % de la réponse IS.

7. Évaluation de la linéarité

  1. Évaluer la linéarité en analysant trois ensembles d’étalons d’étalonnage à différents jours (au moins deux jours).
  2. Utilisez un modèle de régression linéaire pondérée des moindres carrés pour générer des courbes d’étalonnage basées sur au moins six étalons d’étalonnage.
  3. Définissez la norme de concentration la plus basse comme le LLOQ.
  4. Exiger que les concentrations rétrocalculées pour chaque étalon soient inférieures à ± 15 % de leurs valeurs nominales, avec une tolérance de ± 20 % pour le LLOQ.

8. Détermination de la précision et de l’exactitude

  1. Déterminer la précision et la précision intra-jour et inter-jours en analysant cinq réplications d’échantillons QC à trois niveaux de concentration ainsi que l’échantillon LLOQ sur au moins deux jours différents.
  2. Exprimez la précision comme l’écart type relatif (RSD %), ce qui nécessite qu’elle soit ≤ 15 % pour les échantillons de contrôle qualité et ≤ 20 % pour le LLOQ.
  3. Exprimez la précision comme l’erreur relative (RE %), ce qui nécessite qu’elle soit inférieure à ± 15 % pour les échantillons de contrôle qualité et ± 20 % pour le LLOQ.

9. Récupération et détermination de l’effet matriciel

  1. Déterminer la récupération en comparant la surface maximale de carfilzomib injectée dans le plasma avant extraction avec la surface maximale de carfilzomib injectée dans la matrice extraite à la même concentration.
  2. Évaluez l’effet matriciel en comparant la surface maximale de carfilzomib intégrée dans la matrice extraite avec la surface maximale de carfilzomib dans une solution nette à la même concentration.
  3. Indiquer un impact constant de la matrice de plasma vierge sur le signal analyte si le RSD % du facteur d’effet matriciel est inférieur à 15 %.

10. Évaluation du report

  1. Évaluer le report en injectant un échantillon vierge immédiatement après la norme de calibration la plus élevée afin de détecter tout signal d’analyte résiduel de l’injection précédente.
  2. Considérons le report comme acceptable si la réponse du carfilzomib dans l’échantillon blanc est inférieure à 20 % du LLOQ et inférieure à 5 % de la réponse IS.

11. Évaluation de l’effet de dilution

  1. Évaluer l’effet de dilution en diluant des échantillons de plasma à pointes dont les concentrations dépassent la limite supérieure de quantification (ULOQ) avec du plasma blanc afin d’amener la concentration dans la plage d’étalonnage.
  2. Comparez la concentration mesurée à la concentration nominale.

12. Évaluation de la stabilité

  1. Évaluer la stabilité en analysant des échantillons de contrôle qualité à trois niveaux de concentration sous différentes conditions de stockage.
  2. Stockez des échantillons de contrôle qualité à température ambiante et analysez après 6 heures.
  3. Stockez les échantillons traités dans l’autoéchantillonneur et analysez à 0, 2, 4 et 6 heures.
  4. Soumettez les échantillons de contrôle qualité à trois cycles de gel-dégel en alternant le stockage à −20 °C et température ambiante, puis analysez.
  5. Conservez les échantillons de contrôle qualité à −80 °C pendant deux mois, puis analysez.
  6. Comparez les concentrations mesurées avec les valeurs nominales et confirmez que les écarts sont inférieurs à ±15 % (RE %).

13. Inscription des patients et collecte d’échantillons

  1. Obtenez le consentement éclairé écrit de tous les patients.
  2. Inscrivez les patients atteints de MM et traitez-les avec du carfilzomib.
  3. Prélève des échantillons de sang immédiatement après l’administration du médicament (perfusion intraveineuse sur 30 minutes).
  4. Prélever des échantillons de plasma en centrifugant des échantillons sanguins prélevés dans des tubes EDTA-3K à 4500 ×g pendant 10 minutes à 4 °C.

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Résultats

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Optimisation LC-MS/MS

Pour optimiser la détection du carfilzomib, les valeurs de réponse de l’analyte ont été comparées sous les modes d’ionisation positifs et négatifs. Le mode d’ionisation négative a donné une réponse plus élevée pour le carfilzomib que le mode d’ionisation positive et a donc été sélectionné pour une analyse ultérieure. Nous avons comparé les performances des colonnes C8, C18 et T3-C18 pour s...

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Discussion

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Contrairement aux méthodes traditionnelles HPLC-UV et ELISA, LC-MS/MS offre une sélectivité, une sensibilité et une rapidité exceptionnelles, répondant efficacement aux limites de ses prédécesseurs. Ces avantages consolident son rôle de technique d’excellence pour l’analyse de médicaments dans les biomatrices complexes, en particulier pour les études TDM etpharmacocinétiques 17. Nous avons développé et validé une méthode LC-MS/MS pour quantifier le carfilzomib dan...

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Déclarations de divulgation

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Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt financier concurrent connu ni autres conflits d’intérêts.

Remerciements

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Ce travail a été soutenu par la Fondation Caritative Bethune : Shining China - Financement de renforcement des capacités en recherche pharmaceutique (Z04JKM2023E040), Projets de coopération et d’échanges internationaux (n° 2014DFA33010), et le programme de talents leaders de Shanghai du Plan des talents de l’Est (SHSLJRC-TX)

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Acétonitrule (ACN)Société Merck (Darmstadt, Allemagne)34888Grade LC-MS
Acétate d’ammoniumSociété Merck (Darmstadt, Allemagne)9689Analyse de pureté : &ge ; 99.0%
Bilan de l’analyseSartorius (Allemagne))Précision : 0,01 mg
Colonne analytiqueAgilent Technologies (États-Unis)Agilent ZORBAX SB-C18, 2.1 et plusieurs fois ; 100 mm, 3,5 & micro ; m
CarfilzomibBiotechnologie yuanye de Shanghai (Shanghai, Chine)868540-17-4Analysez l’échantillon standard, pureté > 99 %
Carfilzomib-d8Biotechnologie yuanye de Shanghai (Shanghai, Chine)Analysez l’échantillon standard, pureté > 98 %
Logiciels d’acquisition de donnéesAgilent Technologies (États-Unis)Logiciel de traitement de données Agilent Masshunter (version 6.0)
Logiciels d’analyse de donnéesAgilent Technologies (États-Unis)Logiciel d’analyse quantitative Agilent MassHunter (version 10.1)
Eau distilléeShenzhen Watsons Distilled Water Co., Ltd (Shenzhen, Chine)Grade LC-MS
Fioles et flacons HPLC InsertsShanghai Titan Technology Co., Ltd. ((Shanghai, Chine))-
Système de chromatographie liquideAgilent Technologies (États-Unis)La série Agilent 1200 comprend des pompes binaires, un dégradeur en ligne, un échantillonneur automatique et une boîte de température de colonne.
Méthanol (MeOH)Société Merck (Darmstadt, Allemagne)1.06035Grade LC-MS
MicropipettesEppendorf (Allemagne)Plages de mesure multiples (par exemple, 10 & micro ; L, 100 & micro ; L, 200 & micro ; L, 1000 & micro ; L)
Bureau & Logiciels statistiques-Microsoft Office 365 ; GraphPad Prism 9.5
Acide phosphoriqueSociété Merck (Darmstadt, Allemagne)49685Pureté de l’analyse, 85 % en pondus
Centrifugeuse réfrigéréeEppendorf (Allemagne)Pour les échantillons centrifugés à 4°rés ; C
Spectromètre de masse quadrupôle tripleAgilent Technologies (États-Unis)G6475AASérie Agilent 1200, équipée d’une source d’ionisation par électropulvérisation (ESI)
Mélangeur vortexLabnet  ; (États-Unis)S0200Vitesse réglable

Références

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