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Article de revue

Produits naturels inhibant la nécroptose : mécanismes moléculaires et opportunités thérapeutiques

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DOI :

10.3791/70315

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24 mars 2026

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1College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2TCM Prevention and Treatment of Metabolic and Chronic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3Institute of High Altitude Multimorbidity and TCM-Integrated High-Altitude Medicine Center, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

Dans cet article

Résumé

La nécroptose, une mort cellulaire programmée immunogène, provoque des maladies inflammatoires, la neurodégénérescence, les lésions ischémie-reperfusion et les cancers. Les produits naturels régulent la voie RIPK1/3-MLKL, le stress oxydatif et les dysfonctionnements mitochondriaux afin d’exercer des potentiels thérapeutiques contre les maladies associées à la nécroptose. Cette revue explore leurs mécanismes et leur potentiel clinique pour développer des thérapies liées à la nécroptose.

Résumé

La nécroptose est une forme génétiquement régulée de mort cellulaire nécrotique, initiée par divers signaux, dont les ligands récepteurs de la mort, qui activent les kinases protéiques interagissant récepteur 1/3 (RIPK1/3) et la voie de la pseudokinase à domaine de lignée mixte (MLKL). La nécroptose joue un rôle central dans la physiopathologie des maladies inflammatoires, des lésions ischémiques/de reperfusion et des troubles neurodégénératifs.

La nécroptose inhibitrice thérapeutique promet ces conditions, suscitant un intérêt interdisciplinaire important, notamment de la part des chercheurs en biologie et chimie médicinale. En plus des inhibiteurs synthétiques de la nécroptose, de nombreux produits naturels ont été identifiés comme inhibiteurs de la nécroptose, démontrant un potentiel thérapeutique prometteur dans diverses maladies.

Cette revue vise à éclaircir les mécanismes moléculaires établis et émergents sous-jacents à la nécroptose ainsi que sa contribution aux maladies humaines. Les effets thérapeutiques et les connaissances mécanistiques des produits naturels dans l’inhibition de la nécroptose et des maladies associées sont résumés en détail, avec un accent particulier sur leur rôle régulateur dans la voie de signalisation RIPK1/3-MLKL, la modulation du stress oxydatif et leur dysfonctionnement mitochondrial. Ces progrès devraient non seulement faciliter la conception et le développement de modulateurs de nécroptose à base de produits naturels, mais aussi promouvoir l’application clinique de thérapies dérivées de produits naturels pour les maladies associées à la nécroptose.

Introduction

La mort cellulaire est essentielle pour maintenir l’homéostasie de l’organisme. La mort cellulaire programmée (PCD) est un processus activement déclenché régulé par de multiples mécanismes génétiques, servant non seulement d’étape essentielle à la différenciation et au développement des tissus, mais aussi de stratégie principale pour les hôtes afin d’éliminer les cellules endommagées, infectées ou redondantes. Bien que l’apoptose ait longtemps été considérée comme la principale voie de la DCP, les recherches émergentes ont révélé d’autres mécanismes régulés de la mort cellulaire, notamment la nécroptose, la pyroptose et la ferroptose, toutes classées comme formes de nécroserégulée 1. Laster et al. on a d’abord découvert que le facteur de nécrose tumeur-α (TNF-α) induit non seulement l’apoptose, mais déclenche aussi une nécrose caractérisée par un blebbling de membraneplasmique « en forme de ballon » 2. En 2000, Holler et al. ont identifié que Fas, une glycoprotéine transmembranaire de la superfamille des récepteurs TNF (TNFR), déclenche la mort cellulaire indépendante de la caspase-8 par la sérine/protéine kinase 1 (RIPK1)3 interagissant avec les récepteurs. En 2005, Yuan et ses collègues ont établi le terme nécroptose pour la mort cellulaire déficiente en caspase 8 induite par TNF-α. Morphologiquement, la nécroptose se caractérise par un gonflement des organites, une rupture de la membrane plasmique, une lyse cellulaire et une perte de contenu intracellulaire, présentant des changements nécrotiques1. La rupture de membrane qui en résulte entraîne la libération de contenus intracellulaires, provoquant de puissantes réponses inflammatoires. Ce mécanisme immunogène de mort cellulaire fonctionne comme une arme à double tranchant dans la défense de l’hôte : tout en neutralisant efficacement les agents pathogènes, il risque simultanément de dommages collatéraux aux tissus. Pathologiquement, la nécroptose participe à divers processus pathologiques tels que les lésions ischémiales-réperfusion (I/R), l’inflammation infectieuse et non infectieuse, ainsi que les maladiesneurodégénératives 1,3,5. Compte tenu de son rôle central dans la pathogenèse des maladies, la modulation de la nécroptose représente une approche thérapeutique cliniquementprometteuse 1,3,5,6.

Les produits naturels sont considérés comme une pierre angulaire de la découverte de médicaments, fournissant d’abondantes molécules thérapeutiques vitales depuisplus d’un siècle. Actuellement, environ 50 % des médicaments approuvés proviennent directement ou indirectement de produitsnaturels 7,8, et cet avantage traditionnel reste présent dans la recherche sur les régulateurs de la nécroptose. Malgré le développement de divers inhibiteurs synthétiques de petites molécules de la nécroptose9, les produits naturels et leurs dérivés restent un sujet très important dans les études de régulation de la nécroptose en raison de leur diversité structurelle et de leur grandebiocompatibilité 8. Récemment, une série de petites molécules d’origine naturelle a été identifiée comme inhibiteurs de la nécroptose, démontrant un potentiel thérapeutique unique dans des processus pathologiques complexes incluant l’inflammation infectieuse, l’inflammation non infectieuse, les maladies neurodégénératives et les lésions I/R. Plus important encore, la découverte de ces inhibiteurs naturels de la nécroptose fournit non seulement de nouveaux composés principaux pour le traitement des maladies, mais révèle aussi de nouvelles cibles pour l’inhibition de la nécroptose, proposant des approches innovantes pour surmonter les limites thérapeutiques existantes. Bien que plusieurs inducteurs naturels de nécroptose aient été développés, la nécroptose présente des effets doubles pro- et anti-tumoraux dans le développement du cancer, qui dépendent en grande partie de l’hétérogénéité tumorale et de la complexité microenvironnementale6. Par conséquent, cette revue se concentre principalement sur les effets anti-nécroptotiques des composés naturels. Cependant, des revues systématiques complètes délimitant les avancées thérapeutiques des produits naturels dans la prise en charge des maladies associées à la nécroptose restent manifestement absentes dans la littérature actuelle. Dans cet article, cet article s’est concentré sur trois aspects fondamentaux : (1) les mécanismes moléculaires de la nécroptose et son rôle dans la pathogenèse des maladies ; (2) les effets inhibiteurs des composés naturels sur la nécroptose et leurs mécanismes moléculaires et cibles fonctionnelles ; et (3) le potentiel thérapeutique de ces produits naturels pour les maladies apparentées. En intégrant les avancées récentes dans les modulateurs de nécroptose d’origine naturelle, cette revue établit non seulement les bases théoriques pour le développement et l’utilisation de produits naturels, mais fournit également des perspectives translationnelles essentielles pour concevoir de nouvelles thérapies ciblant la nécroptose.

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Revue et perspective

Mécanismes moléculaires de la nécroptose
D’un point de vue génétique, la nécrose programmée est régulée par un réseau multi-gènes, dont le phénotype est façonné par le fond génétique, la lignée cellulaire et le microenvironnementpathologique 1,3. En l’absence de signaux apoptotiques, la stimulation des récepteurs de mort par des ligands homologues peut déclencher une nécroptose, telle que le TNF-α/TNFR, le ligand/FAS Fas, et le ligand/récepteur de mort induit l’apoptose (TRAIL)/récepteur de la mort 4/5 (DR4/5)1,6 lié au TNF. La nécroptose médiée par TNFα/TNFR est la pluscaractérisée 10. La liaison au TNF-α induit l’homotrimérisation du TNFR1, qui recrute la protéine du domaine de mort associée au TNFR1 (TRADD), le facteur associé au récepteur du TNF 2 (TRAF2), l’inhibiteur cellulaire des protéines d’apoptose 1/2 (cIAP1/2) et RIPK1 pour former le complexe I11 lié à la membrane. Ce complexe active la kinase activée par facteur de croissance 1 (TAK1), la kinase liante TANK 1 (TBK1) et l’inhibiteur des kinases du facteur nucléaire kappa-B (IKK), ce qui entraîne l’activation de la voie du facteur nucléaire kappa-B (NF-κB). L’ubiquitination de RIPK1 par les ligases E3 et cIAP1/2 favorise finalement l’activation de NF-κB et la survie cellulaire11,12. Lors de l’inhibition médiée par un second activateur des caspases dérivé des mitochondries (SMAC) de cIAP1/2, RIPK1 reste non ubiquitinée. Cela déclenche la dissociation de RIPK1 de la membrane, permettant son recrutement de la protéine du domaine de mort associé à Fas (FADD) et de la caspase-8 pour assembler le complexe cytoplasmique IIa. Le complexe initie ensuite l’activation dépendante de la caspase-8 de la caspase-3, aboutissant à la mort cellulaireapoptotique 13. Après inhibition de la caspase-8, RIPK1 activé recrute RIPK3 pour former le Complexe IIb, connu sous le nom de nécrosome14. Le nécrosome déclenche alors la phosphorylation médiée par RIPK3 de la protéine de type type domaine kinase (MLKL) de lignée mixte, favorisant l’oligomérisation MLKL et la translocation de la membraneplasmaque 15. La perméabilisation membranaire résultante initie la mort cellulaire nécroptotique (Figure 1). Notamment, la nécroptose présente une double amplification inflammatoire : RIPK3 active directement l’inflammasome16 de la protéine réceptrice de liaison aux nucléotides, la protéine réceptrice similaire au domaine 3 (NLRP3), tandis que la perturbation membranaire médiée par MLKL fournit des signaux d’assemblage supplémentaires de NLRP3 et libère de l’ADN mitochondrial pour activer la voie STING (cGAS) stimulatrice cyclique des gènes d’interféron monophosphate-adénosine (cGAS), aggravant ainsi les réponses inflammatoires.

Outre les voies canoniques de nécroptose, des voies de signalisation alternatives peuvent déclencher cette modalité de mort cellulaireprogrammée 19. Dans les cellules carentes en caspase, l’ARN bibrin viral (dsRNA) active le récepteur Toll-like 3 (TLR3) ou le lipopolysaccharide bactérien (LPS) engage TLR4, favorisant l’association TRIF (IFNβ induisant l’adaptateur contenant le domaine TIR) avec RIPK3 pour induire la nécroptose20. De plus, le Z-DNA/Z-RNA viral est reconnu et activé par la protéine de liaison à l’ADN Z 1 (ZBP1), facilitant son interaction avec RIPK3 pour induire lanécroptose 21. De plus, l’interféron-γ favorise la formation de nécrosomes et l’activation de MLKL via la régulation transcriptionnelle22 médiée par l’interféron alpha/récepteur bêta 1 (IFNAR1). Récemment, plusieurs études ont démontré que des stimuli extracellulaires, notamment la surcharge calcique, le stress osmotique, le choc thermique et l’exposition à des drogues, peuvent induire la nécroptose. Plus précisément, l’accumulation cytoplasmique de calcium initie la nécroptose en favorisant la phosphorylation de RIP1 via la kinase II dépendante de Ca²⁺/calmoduline (CaMKII)23. Le stress osmotique active directement la kinase RIPK3 via l’élévation du pH cytoplasmique24 médiée par la famille des porteurs de solutés 9 (SLC9A1), tandis que le choc thermique induit l’activation de ZBP1 via le facteur de transcription par choc thermique 1 (HSF1)25, déclenchant ainsi la phosphorylation de RIPK3 et le recrutement et la phosphorylation ultérieurs de MLKL (Figure 1). De plus, la mitochondrie joue également un rôle clé dans la nécroptose grâce à trois mécanismes clés : (1) RIPK3 peut favoriser l’activation de la nécroptose en stimulant la génération26 des espèces réactives mitochondriales de l’oxygène (ROS) ; (2) RIPK3 peut induire un stress oxydatif et un dysfonctionnement mitochondrial dans les cellules épithéliales tubulaires rénales (TEC) via la régulation à la hausse de la NADPH oxydase 4 (NOX4) et l’inhibition des complexes mitochondriaux I/III, déclenchant ainsi la nécroptose27 ; (3) le phosphoglycérat mutase 5 (PGAM5) régule la nécroptose via l’hyper-fissionmitochondriale 28 médiée par la protéine 1 liée à la dynamine (Drp1).

Nécroptose et maladies humaines :
En général, l’apoptose se manifeste par un processus immunologiquement silencieuxde mort cellulaire 29, en net contraste avec la nature fortement immunogène de la nécroptose caractérisée par la rupture de la membraneplasmique 6. Cette rupture catastrophique de la membrane déclenche la libération incontrôlée de motifs moléculaires associés aux dommages cytoplasmiques (DAMP), y compris la boîte de groupe à haute mobilité 1 (HMGB1), l’ATP et les acides nucléiques, qui servent de puissants médiateurs pro-inflammatoires. Bien que ce mécanisme facilite le recrutement des cellules immunitaires sur les sites d’infection ou de blessure, favorisant l’élimination des agents pathogènes et la régénération tissulaire, la signalisation nécroptotique non régulée peut entraîner de graves conséquences pathologiques. Un déversement excessif de DAMPs entraîne une hyperactivation des cellules myéloïdes (en particulier les macrophages et microglies), initiant un cycle auto-perpétuant de production de cytokines pro-inflammatoires et de mort cellulaireprogressive 30. Cette cascade inflammatoire entraîne finalement des dommages importants aux organes, avec une implication documentée dans divers états pathologiques allant des troubles inflammatoires/auto-immuns aux troubles neurodégénératifs et aux blessures I/R 1,3,5,6,30,31 (Figure 2).

Maladies neurodégénératives
La maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP) sont deux troubles neurodégénératifs courants caractérisés par une mort neuronale significative et une signalisation RIPK1/3-MLKL surélevée dans les régions cérébralestouchées 32,33. L’ablation génétique de MLKL a été trouvée pour atténuer la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans les modèles34 de MP, tandis que l’inhibition pharmacologique de RIPK1 ou MLKL protège également contre la nécroptose neuronale dans les modèles35 de la MA. De plus, chez les souris transgéniques mutantes de la superoxyde dismutase 1 (SOD1) glycine 93-alanine (G93A) et chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophe (SLA) humaine, la dégénérescence axonale médiée par RIPK1/RIPK3 apparaît comme une caractéristique pathologique commune, impliquant fortement la nécroptose comme un moteur clé de la progression de laSLA 36. De plus, les mutations ou la perte d’optineurine (OPTN) activent la voie de signalisation RIPK1/3-MLKL, favorisant ainsi la pathogenèse de la SLA. Notamment, l’inhibition de l’activité de la kinase RIPK1 a montré qu’elle atténue les symptômes de la maladie dans les modèles murinsde SLA 36. De même, la nécroptose a été impliquée comme un facteur important dans la pathogenèse de la maladiede Huntington 37. Collectivement, la voie nécroptose médiée par RIPK1/RIPK3/MLKL aggrave la mort et les lésions neuronales, positionnant cet axe de signalisation comme une cible thérapeutique convaincante pour les troublesneurodégénératifs 33.

Maladies cardio-cérébrovasculaires
Les protéines associées à la nécroptose sont apparues comme cibles thérapeutiques pour diverses maladies cardio-cérébrovasculaires, notamment les lésions du myocarde, l’athérosclérose, l’AVC et l’anévrisme de l’aorte abdominale (AA). Les observations cliniques montrent des niveaux élevés de RIPK3 et MLKL chez les patients atteints d’athérosclérose carotide instable, ainsi qu’une détection phosphorylée de MLKL dans des plaques athéroscléreusesavancées 38. De plus, il a été démontré que la lipoprotéine de basse densité (LDL) favorise la transcription et la phosphorylation de RIPK3 et MLKL, tandis que l’inhibiteur de RIPK1, la nécrostatine-1, atténue l’instabilité de la plaque chez l’apolipoprotéine E (ApoE)-/- chezla souris 38. De plus, le knockout RIPK3 réduit significativement la zone d’infarctus du myocarde et l’inflammation chez les souris I/R, présentant des effets cardioprotecteurs à longterme 23,39. De même, dans la pathogenèse de l’AA abdominale, l’expression à la hausse de RIPK3 est observée principalement dans les cellules musculaires lisses médiales (CMS). La surexpression de RIPK3 induit la nécroptose SMC, tandis que la déficience en RIPK3 supprime l’expression des gènes pro-inflammatoires et le progrès del’AA 40. De plus, Degterev et al. ont constaté que la nécroptose retarde les lésions cérébrales après un AVC, la nécrostatine-1 réduisant le volume4 de l’infarctus. Notamment, l’activation de RIPK1/3 déclenche une inflammation cérébrale, tandis que le knockout RIPK3/MLKL favorise le passage microglial du pro-inflammatoire M1 aux phénotypesprotecteurs M2 41. Ces preuves présentent la nécroptose comme un moteur pathologique fondamental des troubles cardio-cérébrovasculaires, fournissant ainsi une base pour de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Maladies respiratoires
La lésion pulmonaire aiguë (LI) est un trouble pulmonaire diffus aigu causé par une infection, un traumatisme ou un choc, caractérisé par des lésions capillaires alvéolaires, un œdème pulmonaire et une hypoxie sévère, pouvant évoluer vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)42. Les preuves émergentes démontrent que la nécroptose joue un rôle central dans la pathogenèse de l’ALI. Les facteurs de virulence de Staphylococcus aureus, y compris la α-hémolysine, activent la signalisation RIPK1/3-MLKL pour induire la nécroptose alvéolaire des macrophages, tandis que l’inhibition RIPK1 ou le knockout RIPK3 atténuent l’inflammation pulmonaire dans les modèlesmurins 43. De même, le LPS déclenche la nécroptose des macrophages via l’activation44 de ZBP1. Le virus de la grippe A induit la nécroptose des macrophages alvéolaires via la voie RIPK1/3-MLKL, corrélée à une expression élevée d’ARNm de RIPK1/3 et MLKL chezles patients grippaux 45. Au-delà des macrophages, les cellules épithéliales alvéolaires (CEA) sont également sensibles à la nécroptose. L’exposition au LPS favorise l’accumulation de citrate mitochondrial, facilitant la mitophagie induite par l’interaction de la protéine contenant le domaine FUN14 1/Drp1 tout en activant de manière anormale la voie RIPK1/3-MLKL, tous deux contribuant à la nécroptose46,47 de l’AEC. Chez les souris atteintes de septicémie induite par ligature cecal et ponction (CLP), la carence en RIPK3 réduit la libération de DAMPs et de cytokines pro-inflammatoires, soulageant ainsi l’ALI48. Au-delà de l’ALI, la nécroptose contribue aux maladies pulmonaires chroniques. Une phosphorylation élevée de RIPK3 et MLKL est observée chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), tandis que la carence en RIPK3 ou MLKL prévient l’inflammation des voies respiratoires induite par la fumée de cigarette (SC) et réduit le remodelage lié au SC ainsi que l’emphysème49. Ces résultats suggèrent que les dommages pathologiques des macrophages et des CEA causés par la nécroptose constituent un mécanisme de régulation clé dans les troubles pulmonaires, mettant en lumière son potentiel thérapeutique.

Maladies du foie
Les maladies hépatiques, notamment l’hépatite infectieuse, la maladie hépatique alcoolique (ALD), la maladie du foie adipeux associée à un dysfonctionnement métabolique (MAFLD), les lésions induites par des médicaments et la fibrose hépatique, représentent d’importants défis mondiaux en matière de santé. Malgré leurs étiologies diverses, ces affections partagent des caractéristiques pathogènes communes : mort cellulaire soutenue et inflammation50. Bien que les hépatocytes ne possèdent naturellement pas RIPK3 et soient théoriquement résistants à la nécroptose51, les preuves cliniques et précliniques suggèrent leur implication pathologique dans les maladies hépatiques. Chez les patients atteints de MAFLD, les niveaux hépatiques de TNF-α, RIPK3 et p-MLKL sont significativement élevés. De même, les souris nourries au régime régime (HFD) ou carence en méthionine choline (MCD) présentent une expression hepatique surrégulée de RIPK3 et MLKL, tandis que le knockout RIPK3 atténue les lésions hépatiques induites par le régime MCD, la stéatose et le stressoxydatif 52. Paradoxalement, la carence en RIPK3 aggrave la stéatose et l’inflammation chez les sourisMAFLD 53. Chez la ALE, les patients comme les souris nourries chroniquement à l’éthanol présentent une expression hépatique élevée de RIPK3 sans altérations de RIPK1. Bien que le knockout RIPK3 atténue la stéatose et les dommages induits par l’éthanol, l’inhibiteur RIPK1 nécrostatine-1 ne montre pas d’effetprotecteur 54. Chez les souris causées par une lésion hépatique induite par l’acétaminophène (APAP), malgré l’observation de la phosphorylation de RIPK1 et de la nécrostatine-1 réduisant la production de ROS, l’effet protecteur de l’inhibition de RIPK1 pourrait reposer davantage sur des mécanismes anti-inflammatoires que sur la suppression de la mort cellulaire55. Ramachandran et al. a identifié RIPK3 comme un médiateur précoce de la nécrose hépatocytaire induite par APAP chez la souris, son inhibition ou son élimination réduisant potentiellement la mort nécrotique par suppression de l’activation ultérieure de l’inflammasomeNLRP3 56. De plus, le foie comprend des populations cellulaires diverses, telles que les hépatocytes, les cellules endothéliales sinusoïdes hépatiques, les cellules de Kupffer et les cellules étoilées hépatiques, chacune jouant des rôles distincts, voire opposés, dans la pathogenèse de différentes maladies hépatiques. Par conséquent, l’utilisation d’une stratégie globale de knockout RIPK3, par opposition à l’ablation conditionnelle dans certains types cellulaires, peut obscurcir ses contributions fonctionnelles précises dans certains contextes pathologiques. Cette limitation contribue probablement à des résultats contradictoires observés à travers des modèles disparates de maladies du foie. Compte tenu de ces constatations contradictoires, la question de savoir si la nécroptose se produit dans le foie et sa contribution à la pathogenèse des maladies hépatiques reste controversée.

Maladies intestinales
La maladie inflammatoire de l’intestin (MII), incluant la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (CU), est un trouble inflammatoire chronique de l’intestin caractérisé par la mort des cellules épithéliales intestinales et une infiltration inflammatoiredes cellules 57. Des études cliniques montrent des niveaux élevés de RIPK3 et p-MLKL avec une expression réduite d’E-cadherine chez les patients pédiatriques atteints deMII 58. La lésion de la barrière muqueuse intestinale facilite la translocation bactérienne, déclenchant l’activation des macrophages et l’inflammation59. L’inhibition pharmacologique de RIPK1 améliore l’expression d’E-cadherine, d’occludine et de Zonula occludens-1 dans la colite induite par le sulfate de sodium dextrane (DSS), restaurant ainsi l’homéostasieépithéliale 60. Notamment, Lee et ses collègues ont constaté une expression élevée de molécules liées à la nécroptose chez les cellules T CD4+ chez des patients atteints de CU. L’inhibition de RIPK3 bloque non seulement la nécroptose, mais supprime également la différenciation de Th17, réduisant ainsi les niveaux de cytokines pro-inflammatoires chez les monocytes sanguins périphériques des patients atteints de CU et chez les souris61 de colite induite par le DSS. En plus de la MII, l’entérocolite nécrosante et les lésions intestinales associées au coup de chaleur sont également liées à la nécroptose. Les tissus des patients atteints d’entérocolite nécrosante ainsi que les souris avec lésions intestinales liées au coup de chaleur présentent une régulation à la hausse significative des protéines de la voie de la nécroptose. La nécrostatine-1 inhibe efficacement la nécroptose et soulage les dommagesintestinaux 62. Ces résultats indiquent que la nécroptose favorise la progression pathologique dans des maladies comme la MII en perturbant l’intégrité épithéliale intestinale et l’homéostasie immunitaire, fournissant une base théorique pour de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Maladies rénales
L’insuffisance rénale aiguë (AK), un syndrome de dysfonction rénale à apparition rapide causé par la septicémie, les néphrotoxines, les hémorragies, l’I/R et l’obstruction urinaire, est principalement définie par une augmentation de la créatinine sérique ou uneoligurie 63. Les preuves émergentes démontrent que la nécroptose est étroitement liée à la physiopathologie de l’AK. Dans les modèles d’AKI induits par I/R, l’activation de la nécroptose dépendante de RIPK3/MLKL se produit dans les TEC proximaux. Le knockout RIPK3 ou inhibition RIPK1 prévient efficacement la mort des TEC, l’infiltration inflammatoire et lafibrose 64. Au-delà de la lésion I/R, la nécroptose contribue également à l’AKI induite par la cisplatine. L’AKI induit par le cisplatine est atténuée par le knockout RIPK3 chez la souris, et Xu et al. a montré une diminution des lésions des tubules proximaux chez des souris knockoutMLKL 65. Dans l’AKI induit par le folate, malgré l’élévation du RIPK3 et du MLKL dans le tissu rénal, l’AKI à un stade précoce n’est pas efficacement protégée par le knockout RIPK3 ou MLKL. Cependant, l’AKI à un stade avancé implique une nécroptose dépendante de l’inducteur faible de l’apoptose (TWEAK)/Fn14 liée au TNF, qui est atténuée par une déficience en RIPK3 ou MLKL ou une inhibition66 de RIPK1. Notamment, dans l’AKI induite par septicémie, RIPK3 provoque des dommages tubulaires par induction de NOX4, dysfonctionnement mitochondrial et stress oxydatif, indépendamment de MLKL67. À l’instar de l’IRA, la nécroptose a également été identifiée dans les maladies rénales chroniques (MRC). Par exemple, la néphrectomie subtotale chez la souris induit une nécroptose caractérisée par une expression surrégulée de RIPK1/3 à 8 semaines post-opératoire, significativement atténuée par la nécrostatine-168. Par conséquent, la nécroptose entraîne des lésions tubulaires et une inflammation, agissant comme un mécanisme pathogène crucial dans les lésions rénales aiguës et chroniques induites par l’ischémie ou les médicaments néphrotoxiques.

Cancers
Le rôle de la nécroptose dans le cancer est dualiste, exerçant à la fois des effets suppressifs et favorisants tumoraux. D’une part, en tant que forme immunogène de mort cellulaire, la nécroptose peut éliminer les cellules tumorales et activer l’immunité anti-tumorale, offrant une stratégie thérapeutique potentielle contre les tumeurs résistantes à l’apoptose. En revanche, la nécroptose peut altuer l’immunité antitumorale en tuant les cellules immunitaires, facilitant ainsi la progression ducancer 3,6. De même, la nécroptose joue également un double rôle dans la métastasetumorale 69. Aux premiers stades, la nécroptose des cellules endothéliales induite par les cellules tumorales favorise l’extravasation vasculaire, tandis que l’inhibition du knockout MLKL ou RIPK1 supprime efficacement les métastases dans le carcinome nasopharyngé70, le cancer du poumon et le mélanome71. Paradoxalement, plusieurs chimiothérapeutes déclenchent la nécroptose des cellules tumorales et la mort immunogène, inhibant la progression du cancer dupancréas. Notamment, l’expression moléculaire liée à la nécroptose montre une hétérogénéité spécifique à la tumeur : RIPK1 est surélevée dans le glioblastome et le cancer du poumon, en corrélation avec un mauvais pronostic, tandis que RIPK3 et MLKL sont fréquemment régulés à la baisse dans le cancer du sein et le cancercolorectal 75,76. Par conséquent, l’hétérogénéité tumorale confère à la nécroptose des effets à la fois suppressifs et favorisants tumoraux, offrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques pour l’oncologie de précision à travers divers types de tumeurs.

Autres maladies
Au-delà des maladies mentionnées précédemment, la nécroptose est également impliquée dans la pathogenèse de multiples troubles. Par exemple, l’inhibition pharmacologique de RIPK1 a réduit la mort des cellules pancréatiques chez les souris de pancréatite induite par lacéruléine 77. Cependant, Boonchan et al. a démontré que les souris déficientes en RIPK3 ou MLKL présentaient un œdème pancréatique aggravé etune inflammation 78. Dans le psoriasis, une maladie auto-immune de la peau, MLKL et RIPK1/3 ont montré une expression significative dans les tissus épidermiques des patients. L’inhibition de la RIPK1 ou MLKL a atténué la nécroptose tant in vitro qu’in vivo, réduisant nettement l’inflammation dans les modèles79 de dermatite psoriasiforme induite par l’imiquimod (IMQ). Ces résultats suggèrent que cibler la nécroptose pourrait offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la pancréatite aiguë et le psoriasis.

Inhibiteurs de nécroptose d’origine naturelle :
La nécroptose, une forme régulée de mort cellulaire, ne se contente pas de maintenir l’homéostasie, elle joue également un rôle clé dans diverses pathogènes de maladies. Elle présente des effets à la face de Janus dans diverses maladies : inhiber la nécroptose contribue à la préservation de l’homéostasie et atténue les dommages organiques dus à l’inflammation, à la I/R, et à latoxicité 3,5,6. Actuellement, de nombreux inhibiteurs de la nécroptose synthétique ont été identifiés, notamment des inhibiteurs de RIPK1 (comme la nécrostatine-1, GSK2982772 et GSK3145095), des inhibiteurs de la kinase RIPK3 (comme GSK872, carfilzomib et dabrafenib), et la nécrosulfonamide9 ciblant MLKL. De manière significative, un nombre croissant de produits naturels ont été identifiés comme inhibiteurs de la nécroptose, démontrant un potentiel thérapeutique prometteur dans les modèles précliniques de maladies. Cette revue résume et discute systématiquement des avancées actuelles dans les rôles inhibiteurs et les mécanismes moléculaires d’un total de 31 composés naturels dans la régulation de la nécroptose, tout en explorant leurs bienfaits pour la santé dans les maladies liées à la nécroptose. Parmi eux, on trouve 9 flavonoïdes (1-9) : baïcaléine (1), cardadonine (2), hespérétine (3), lutéoline (4), lutéoline-7-O-β-D-glucuronide (5), morin hydrate (6), oroxyloside (7), wogonine (8) et quercétine (9) ; 9 terpénoïdes (10-18) : Paeoniflorin (10), Aucubine (11), Genipin (12), Artésunate (13), Tanshinone I (14), Kongensin A (15), Celastrol (16), Pristimerine (17) et acide ursolique (18) ; 4 alcaloïdes (19-22) : Alopérine (19), Aurantiamide (20), Néférine (21) et Piperlongumine (22) ; 5 phénols (23-27) : Curcumine (23), acide gaulois (24), Resvératrol (25), Ptérostilbène (26) et Théaflavine (27) ; et 4 composés supplémentaires : arctiine (28, lignine), éléuthéroside B (29, phénylpropanoïde), acide gambogique (30, xanthone) et indole-3-carbinol (31, indole). La figure 3 illustre la structure chimique des produits naturels mentionnés précédemment.

Flavonoïdes
La baïcaline (1), le principal composant actif de Scutellaria baicalensis, a démontré des propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et cytoprotectrices. Huang et al. a également démontré que la baïcaline inhibait significativement le LPS plus l’inhibiteur pan-caspase IDN-6556 ou TNF-α combiné à la nécroptose induite par le Smac mimétique (LCL-161) et l’IDN-6556 (TSI), la dysfonction mitochondriale et la production de ROS dans les macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris (BMDM) ou les lignées cellulaires J774A.1, tout en améliorant efficacement la pancréatite aiguë induite par la céruléine chez la souris. Des études mécanistes ont révélé que la baïcaline ne supprimait pas la phosphorylation de RIPK1/3-MLKL induite par le TSI mais inhibait nettement l’oligomérisation MLKL, contribuant ainsi à son inhibition de la nécroptose81. Outre la pancréatite aiguë, il a été démontré que la baicaline soulage l’avortement récurrent inexpliqué induit par la dydrogéstérone (URSA) chez la souris, son mécanisme étant lié à la suppression de la fission mitochondriale médiée par la protéine Drp1 (Fis1) et la nécroptose des cellules stromales endométriales (CE)82. De plus, Bai et al. a constaté que l’effet cardioprotecteur de la baicaline était associé à l’inhibition de la nécroptose dans les cellules endothéliales microvasculaires cardiaques (CMEC) stimulées par la réoxygénation cardiaque (H/R), principalement médiée par l’activation de phosphatidylinositol 3-kinase/protéine kinase B (PI3K-AKT) et la suppression ultérieure de la signalisation RIPK1/3-MLKL83. Sur la base des résultats ci-dessus, il est proposé que l’effet anti-nécroptotique de la baïcaline constitue l’un des mécanismes fondamentaux sous-jacents à ses propriétés anti-inflammatoires et cytoprotectrices. Auparavant, la cardamonine (2), une chalcône active dérivée d’Alpinia katsumadai, inhibait significativement le TNF-α ainsi que la nécroptose induite par SM-164 et z-VAD-FMK (TSZ) dans les cellules adénocarcinomes du côlon humain HT29 et les cellules de fibroblastes de souris L929. Les études mécanistes ont également démontré que la cardamonine se liait aux kinases RIPK1/3, supprimant la phosphorylation de RIPK1/3 induite par TSZ, l’assemblage des nécrosomes et la phosphorylation de MLKL, atténuant ainsi la perturbation de la barrière épithéliale et la nécroinflammation chez la colite induite par leDSS chez la souris 84 induite par le DSS. Fait intriguant, la cardamonine a été identifiée pour supprimer l’activation de l’inflammasome de laNLRP3 85. Étant donné que la nécroptose induit l’activation de la NLRP3 via un efflux depotassium 17, il est suggéré que l’inhibition de la NLRP3 médiée par la cardamonine pourrait être partiellement attribuable à son inhibition de la nécroptose. De plus, l’hespérétine (3), un flavonoïde bioactif présent dans les agrumes, a démontré qu’elle soulageait la colite induite par le DSS en inhibant la phosphorylation de RIPK3 et MLKL86. Cependant, sa cible moléculaire précise reste à élucider.

La lutéoline (4) est un composé flavonoïde abondamment présent dans des plantes médicinales telles que le chrysanthème indicum et le céleri, présentant des propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes. Une étude récente a confirmé que la lutéoline atténuait la nécroptose induite par la dexaméthasone dans les cellules endothéliales microvasculaires osseuses (BMEC) en supprimant la phosphorylation de la signalisation RIPK1/3-MLKL 87. De plus, son analogue, la lutéoline-7-O-β-D-glucuronide (5), un flavonoïde glycoside dérivé d’Ixeris sonchifolia (Bge.) Il a été démontré que Hance atténue les lésions neuronales corticales primaires induites par la privation d’oxygène-glucose (OGD) et l’obstruction de l’artère cérébrale moyenne (MCAO) chez les rats en inhibant l’expression des protéines RIPK3 etMLKL 88. L’oroxyloside (6) est un flavonoïde glycoside isolé de Scutellaria baicalensis, qui a significativement atténué les lésions hépatiques aiguës induites par APAP chez la souris, potentiellement via une inhibition partielle de la régulation à la hausse médiée par la kinase N-terminale c-Jun (JNK) de RIPK3 et MLKL89. L’hydrate de morin (7), un flavonoïde naturel principalement isolé de la familledes Moraceae 90, a démontré son efficacité dans l’atténuation de la maladie de Huntington induite par l’acide 3-nitropropionique chez les rats. Cet effet a été obtenu par l’inhibition de l’expression du TNF-α striatal et la phosphorylation de RIPK1/3 et MLKL, contribuant ainsi à ses propriétés anti-inflammatoires etchimioprotectrices 37. De plus, la wogonine (8), un autre composant actif de Scutellaria baicalensis, a pu atténuer la nécroptose induite par le cisplatine chez les TECs humains HK2 et l’AKI chez la souris en se liant à RIPK1, supprimant ainsi l’expression de RIPK1/3 et la phosphorylationde MLKL 91. De plus, la flavonoïde largement répartie quercétine (9) a évidemment atténué la nécroptose induite par H/R dans les cardiomyocytes primaires de souris et les lésions I/R myocardiques chez la souris en activant l’activité de la déacétylase de la Sirtuine 5 (SIRT5), conduisant à une régulation à la baisse de la sous-unité catalytique de la protéine kinase activée par l’ADN (ADN-PKcs) et de l’expression deMLKL 92. En plus des cardiomyocytes, les oligodendrocytes sont sensibles à la nécroptose, qui contribue au déficit neurologique dans les lésions de la moelle épinière (LME). La quercétine a été trouvée pour inhiber la nécroptose d’oligodendrocytes induite par la microglie M1 en réduisant l’expression de RIPK3 et la phosphorylation MLKL, améliorant ainsi la récupération fonctionnelle après SCI93. Par ailleurs, l’effet anti-inflammatoire de la quercétine94, largement rapporté, pourrait également être étroitement lié à son rôle dans l’inhibition de la nécroptose. Ces résultats mettent collectivement en avant les flavonoïdes comme des inhibiteurs prometteurs de la nécroptose, bien que leurs mécanismes tissulaires spécifiques et leur adaptabilité clinique nécessitent une exploration plus approfondie. De plus, les effets biologiques rapportés et les mécanismes moléculaires de ces inhibiteurs de nécroptose issus de flavonoïdes naturels sont résumés dans le tableau 1.

Terpénoïdes
La pathogenèse de la néphropathie diabétique est également associée à l’activation de la nécroptose. La paeoniflorine (10), le principal composant actif des monoterpènes de Paeonia lactiflora, a soulagé la nécroptose du podocyte de souris induite par un taux élevé de glucose en se liant à TNFR1 et en favorisant sa dégradation, inhibant ainsi l’activation en aval de RIPK1/3-MLKL, protégeant ainsi contre la néphropathie diabétique induite par la streptozotocine (STZ) chezla souris 95. De plus, il a été démontré que la paeoniflorine interagissait avec la protéine inductrice de nécrose tumorale α(TNFAIP3), une enzyme qui modifie l’ubiquitine, favorisant ainsi l’interaction TNFAIP3-RIPK3. Cette interaction favorise la formation du complexe TNFAIP3-RIPK3, inhibe la phosphorylation de RIPK3 et MLKL, et atténue finalement l’AKI induite par le cisplatine/lansoprazole chezla souris 96. Par ailleurs, l’aucubine (11), un iridoïde actif isolé d’Eucommia ulmoides et Plantago asiatica, a supprimé la nécroptose neuronale en inhibant l’expression des protéines RIPK1 et MLKL, contribuant à l’atténuation du statut d’épileptique induit par le lithium-pilocarpine chezles rats 97. Genipin (12), un autre iridoïde principalement issu de Gardenia jasminoides, a été rapporté comme présentant un effet hépatoprotecteur, bien que son mécanisme soit resté flou. Seo et al. a révélé que la genipine exerçait des effets protecteurs contre les lésions inflammatoires hépatiques induites par LPS/D-galactosamine (GalN) en régulant à la baisse l’expression de la protéine RIPK3, en inhibant l’assemblage des nécrosomes RIPK1/3 et en supprimant la phosphorylation de MLKL, atténuant ainsi l’activation de l’inflammasomeNLRP3 98. L’artésunate (13), un dérivé lactone sesquiterpène de l’artémisinine, a été approuvé pour le traitement dupaludisme 99. Lei et al. a révélé que l’artesunate atténuait l’AKI induite par le cisplatine chez la souris en inhibant la phosphorylation de la voie pro-nécroptotique RIPK1/3-MLKL et de la voie pro-inflammatoire NF-κB p65. Notamment, les modèles de co-culture de TEC de souris et de BMDM exposés au LPS ont confirmé que l’effet inhibiteur de l’artesunate sur la nécroptose et l’inflammation des TEC était médié par la suppression de la protéine Mincle dans les BMDM100.

Tanshinone I (14), un composé diterpénoïde dérivé de Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen), a été identifié comme un agent cardioprotecteur. Zhou et al. ont également montré que le tanshinone I supprimait efficacement la nécroptose induite par le tert-butyl hydroperoxyde (t-BHP) dans les cellules myocardes H9c2 du rat en inhibant l’activation de l’axe RIPK1/3-MLKL, atténuant ainsi la lésion myocardique I/R chezles rats 101. De plus, le Tanshinone I a atténué le stress oxydatif et le dysfonctionnement mitochondrial en activant la voie antioxydante antioxydante de la quinone oxygénase-1 (Nrf2) médiée par AKT, facteur néthroïde 2 (Nrf2)-hémique oxygénase-1 (HMOX1)/NAD(P)H : quinone oxydoréductase-1 (NQO1), contribuant ainsi à ses effets anti-nécroptotiques etcardioprotecteurs 101. De plus, un dépistage phénotypique a identifié la congensine A (15) diterpénoïde de Croton kongensis comme un puissant inhibiteur de la nécroptose. Fait intéressant, la kongensine A s’est liée de façon covalente à la cystéine 542/420 (Cys542/420) de la protéine de choc thermique 90 (HSP90), perturbant sélectivement sa fonction chaperonne sans affecter l’activité de l’ATPase. Ce mécanisme covalent a spécifiquement inhibé l’activation de la kinase cliente RIPK3 et la phosphorylation ultérieure de MLKL, supprimant ainsi la nécroptose induite par TSZ dans les cellulesHT29 102.

Sur la base du rôle central de la HSP90 dans la régulation de la nécroptose, plusieurs inhibiteurs naturels connus de la HSP90 peuvent également présenter une activité anti-nécroptotique. Par exemple, le celastrol (16), le triterpénoïde pentacyclique bioactif de Tripterygium wilfordii , a été identifié pour inhiber l’expression protéique de RIPK3 et MLKL, soulageant ainsi la nécroptose et atténuant la colite induite par le DSS chezla souris 103. De plus, il a été démontré que le célastrol inhibe la nécroptose induite par le TSI chez les cellules J774A.1 et les BMDM en bloquant la dysfonction mitochondriale et la phosphorylation de RIPK1/3 et MLKL, réduisant ainsi la pancréatite aiguë induitepar la céruléine 104. Une étude antérieure a révélé que le célastrol perturbe la formation du complexe105 de l’homologue du cycle de division 37 des cellules HSP90 (CDC37), inhibant ainsi son activité ATPase et bloquant sa fonction de chaperone pour des kinases telles que RIPK3 et MLKL. Fait intriguant, la pristimerine (17), un analogue du célastrol, a également montré qu’elle supprime la nécroptose induite par TSZ dans les cellules HT29 en inhibant l’activation de la signalisation RIPK1/3-MLKL, atténuant ainsi la colite aiguë induite par le DSS chezla souris 106. On a raisonnablement supposé que la pristimerine pourrait exercer un effet anti-nécroptotique en ciblant HSP90. De plus, l’acide ursolique (18), un triterpénoïde omniprésentement réparti, a été identifié comme inhibant la nécroptose en supprimant l’expression de RIPK1 et la phosphorylation de RIPK3 et MLKL. L’acide ursolique atténuait également la nécroinflammation en inhibant la voie HMGB1-TLR4-NF-κB, réduisant ainsi la nécroptose induite par l’OGD/la réperfusion (OGD/R) dans les cellules épithéliales intestinales (CEI) et les lésions intestinales induites par les I/R. De manière critique, l’activité anti-nécroptotique médiée par l’acide ursolique était associée à son inhibition de la phosphorylation du transducteur de signal et de l’activateur de la transcription 3 (STAT3) 107. Pris ensemble, ces terpénoïdes naturels démontrent une puissante activité anti-nécroptotique en inhibant directement ou indirectement la voie RIPK1/3-MLKL, en supprimant le stress oxydatif et en bloquant la signalisation STAT3, comme résumé dans le tableau 2.

Alcaloïdes
Les alcaloïdes sont une classe de composés organiques basiques contenant de l’azote principalement présents dans la nature, dont la plupart possèdent des activités anti-inflammatoires et antitumorales. L’alopérine (19) est un alcaloïde anti-inflammatoire isolé de Sophora alopecuroides, présentant un effet protecteur évident chez les souris induites par LPS. Cui et al. ont constaté que l’alopérine supprimait la phosphorylation induite par LPS de RIPK1/3 et MLKL et inhibait la liaison de RIPK3 au complexe pyruvate déshydrogénase (PDC) dans les CEA de souris MLE-12, bloquant ainsi la nécroptose, l’activation de NF-κB et la production de ROS, soulageant finalement ALI108. L’aurantiamide (20), un composé amidique dérivé de Portulaca oleracea, a montré une inhibition significative de la nécroptose dans les cellules HK2 stimulées par H/R et LPS, atténuant ainsi l’AKI induite par I/R et septicémie. Sur le plan mécanistique, l’aurantiamide exerçait sa fonction en se liant et en inhibant le récepteur peptidique libérateur de gastrines (GRPR), supprimant ainsi à la fois la voie nécroptotique RIPK1/3-MLKL et la cascade pro-inflammatoireNF-κB 109. La néférine (21), un alcaloïde bisbenzylisoquinolinique issu de Nelumbo nucifera, protège les souris contre la colite induite par le DSS. Wu et al. il a également révélé que son effet anticolite était lié à l’inhibition de la phosphorylation de RIPK3 et MLKL ainsi qu’à la nécroptose110. De plus, la piperlongumine (22), l’alcaloïde actif de Piper longum, a efficacement inhibé la nécroptose induite par TSZ chez les cellules HT29 et les cellules de Jurkat déficientes en FADD en bloquant la phosphorylation de RIPK1, atténuant ainsi le syndrome de réponse inflammatoire systémique induit par le α TNF (SIRS) chezla souris 111. Puisque la piperlongumine présente une amélioration de la colite expérimentale, de l’ALI et de la lésion I/R 112, associées à la nécroptose, il est supposé que son activité anti-nécroptotique pourrait contribuer à son efficacité thérapeutique dans ces maladies. Les activités biologiques et les mécanismes moléculaires sous-jacents de ces inhibiteurs naturels de la nécroptose dérivés des alcaloïdes sont compilés dans le tableau 3.

Phénols
Les phénols sont caractérisés comme des composés organiques contenant un ou plusieurs groupes hydroxyles directement liés à une structure de cycle benzène (anneau aromatique). Curcumine (23) est un polyphénol naturel extrait du curcuma, connu pour ses propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et anticancéreuses, ainsi que pour son application comme colorant alimentaire113. L’équipe de Zhang a découvert que la curcumine inhibait la nécroptose induite par le TSZ dans les cellules HT29 et soulageait les symptômes du SIRS chez les souris induits par le TNF-α plus le z-VAD-FMK, ainsi que la colite induite par le DSS. L’analyse mécaniste a révélé que la curcumine s’est directement liée à RIPK3, supprimant sa phosphorylation, sa formation de nécrosomes et sa phosphorylation MLKL114. Cette découverte offre un nouvel éclairage mécaniste sur les effets anti-inflammatoires de la curcumine. Acide gaulois (24), un polyphénol actif majeur présent dans Phyllanthus emblica et Chinese gallnuts, est reconnu pour ses effets protecteurs contre les lésions hépatiques induites par divers stimuli115. Zhou et al. ont montré que l’acide gaulique protégeait efficacement les hépatocytes humains immortalisés LO2 des dommages induits par l’éthanol en activant Nrf2 et en inhibant la signalisation nécroptotique médiée par RIPK1/3116. De même, Liu et al. ont constaté que l’acide gaulois présentait également des effets neuroprotecteurs en supprimant l’expression de RIPK1/3 et la nécroptose dans un modèle de rat induit par injection intracérébrale de LPS117. Resvératrol (25), un autre polyphénol naturel renommé présent dans les raisins, les baies et les noix, est réputé pour ses bienfaits antioxydants, anti-inflammatoires et cardiovasculaires118,119. L’équipe de Zhong a révélé que les mécanismes anti-nécroptotiques contribuaient aux effets cardioprotecteurs médiés par le resvératrol. Mécaniquement, le resvératrol a supprimé l’expression du TNF-α, de RIPK1/3 et de la phosphorylation MLKL dans les cellules H9c2 difficiles à H/R, inhibant ainsi la nécroptose dans les lésions myocardiques induites par I/R120. De plus, une action anti-nécroptotique médiée par le resvératrol a contribué à son activation de SIRT1, inhibant ainsi l’acétylation de RIPK1 et la phosphorylation ultérieure de MLKL, empêchant finalement la fibrillation auriculaire liée à l’âge chez les rats121. Pterostilbène (26), un analogue du resvératrol diméthylé que l’on trouve dans les raisins et les baies, présente à la fois une activité antioxydante et des effets hépatoprotecteurs. Shao et al. La nécroptose proposée a participé à un effet protecteur médié par le pterostilbène contre la maladie du foie alcoolique. Mécaniquement, le ptérostilbène inhibait la nécroptose en augmentant l’expression de SIRT2, ce qui a supprimé l’expression et la translocation nucléaire du facteur nucléaire des lymphocytes T 4 activés (NFATc4) et l’expression subséquente de RIPK3 dans les cellules LO2 traitées à l’éthanol. De plus, l’inhibition de RIPK3 médiée par le ptérosstilbène a également contribué à son action antioxydante en activant la voie Nrf2-HMOX1/NQO1122. Théaflavine (27), un composé polyphénolique formé lors de la fermentation du thé noir, sert non seulement d’indicateur clé de qualité du thé noir, mais a également été démontré pour générer de nombreux bienfaits pour la santé, notamment des propriétés antioxydantes, hypolipidémiques et protectrices cardiovasculaires123. Zhou et al., ont révélé que la théaflavine supprimait efficacement la nécroptose induite par le TSI dans les podocytes MPC5 et la nécroptose induite par LPS/IDN-6556 chez les BMDM, atténuant ainsi l’AKI induite par le cisplatine chez la souris. La suppression de la nécroptose médiée par la théaflavine était associée non seulement à son inhibition de l’ubiquitination de RIPK1/3 et de la phosphorylation de RIPK1/3-MLKL, mais aussi à l’atténuation de dysfonctionnements mitochondriaux et à l’accumulation de ROS124. De plus, cette activité anti-nécroptotique peut également être à l’origine des effets protecteurs cardiovasculaires de la théaflavine. Pris ensemble, ces phénols naturels présentent des effets anti-nécroptotiques en supprimant la signalisation RIPK1/3-MLKL et en activant la voie Nrf2, qui sont résumés dans Tableau 3.

Autres
En plus des grandes catégories de produits naturels mentionnées ci-dessus, plusieurs autres types de petites molécules naturelles ont également été signalés comme présentant des effets anti-nécroptotiques. Par exemple, l’arctiine (28), un composé lignan abondant dans la bardanne, a été observé pour exercer des effets anti-inflammatoires et antioxydants en inhibant la voieNF-κB 125. Une étude récente a révélé que l’arctiin protégeait significativement contre les lésions myocardiques induites par les I/R, qui étaient associées à son inhibition de la nécroptose cardiomyocytivale. Des études mécanistes suggèrent en outre que l’arctiin pourrait se lier à RIPK1 et MLKL, supprimant ainsi l’activation de la cascade RIPK1/3-MLKL induite par I/R 126. Au-delà des lésions myocardiques induites par l’I/R, l’hypoxie en haute altitude peut également déclencher de graves lésions myocardiques, étroitement associées à la nécroptose. Le dérivé phénylpropanoïde éléuthéroside B (29), isolé d’Acanthopanax senticosus, a été identifié comme activant la voie antioxydante Nrf2-HMOX1, réduisant ainsi l’expression de la protéine RIPK1/3 et la phosphorylation de MLKL, soulageant ainsi la nécroptose chez les cellules H9c2 exposées à l’hypoxie et chez les rats à lésions myocardiques induites en hautealtitude 127. De plus, similaire au célastrol, l’acide gambogique (30), dérivé principal de la xanthone de Garcinia hanburyi, est également capable d’inhiber l’ATPase de HSP90 et de bloquer nettement la nécroptose induite par la TSZ dans les cellules HT29 ainsi que la colite induite par la DSS chez la souris. Mécaniquement, l’acide gambogique n’a pas affecté l’activité kinase de RIPK1/3 et MLKL mais a bloqué leur phosphorylation en ciblant HSP90128. De plus, l’indole-3-carbinol (31), un composé indole dérivé de légumes crucifères tels que le chou, le brocoli et le chou-fleur, a prouvé qu’il atténue la colite en inhibant la nécroptose et les réponses inflammatoires chez les IE humains NCM460 incubés par TSZ. Contrairement aux inhibiteurs de HSP90, l’indole-3-carbinol a activé le récepteur des hydrocarbures aryliques (AhR) pour induire l’expression protéique de cIAP1 et de l’inhibiteur lié à l’X de l’apoptose (XIAP), favorisant l’ubiquitination de RIPK1 et empêchant la formationde nécrosomes 129. Les preuves collectives démontrent que ces composés naturels exercent leurs effets anti-nécroptotiques par l’inhibition de la voie de signalisation RIPK1/3-MLKL et l’activation de la voie antioxydante Nrf2, comme documenté dans le tableau 3.

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Conclusions

Au cours des deux dernières décennies, les avancées soutenues dans la recherche sur la nécroptose ont révélé de nombreux composés naturels qui démontrent des effets inhibiteurs sur la nécroptose à travers divers modèles expérimentaux. Puisque la nécroptose est principalement médiée par l’axe de signalisation RIPK1/3-MLKL, un dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif, la plupart des inhibiteurs naturels de la nécroptose identifiés influencent cette voie par une régulation dire...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts. Les auteurs divulguent l’utilisation d’un modèle de langage d’intelligence artificielle (ChatGPT) uniquement pour le polissage du langage lors de la préparation de ce manuscrit de revue. Tous les textes ont été minutieusement examinés et édités par les auteurs. ChatGPT se limitait strictement à l’amélioration de la clarté et de l’expression linguistiques, sans implication dans la génération d’idées, l’analyse des données, l’interprétation ou la rédaction des conclusions. Les auteurs ont réalisé toutes les citations de la littérature, la synthèse des preuves et les conclusions de manière indépendante, en se basant sur les études référencées, garantissant à la fois l’exactitude et la conformité aux normes académiques. Ainsi, l’utilisation de ChatGPT se limitait uniquement à l’optimisation du langage, tandis que le contenu scientifique et la contribution intellectuelle restaient entièrement sous la responsabilité des auteurs.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par la Fondation des sciences naturelles de la province du Sichuan par le Département des sciences et technologies de la province du Sichuan (2024NSFSC0698) et le Fonds conjoint d’innovation de la Commission de la santé de Chengdu et de l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Chengdu (WXLH20243022 et WXLH202403103).

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