Ce protocole décrit un flux de travail reproductible de randomisation mendélienne à deux échantillons permettant d'évaluer l'association causale potentielle entre l'accident vasculaire cérébral ischémique et la démence vasculaire, en utilisant des statistiques sommaires d'études d'association pangénomiques disponibles publiquement.
Article de méthode
Relation causale entre l'accident vasculaire cérébral ischémique et la démence vasculaire : une étude de randomisation mendélienne
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11 septembre 2026
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Résumé
Résumé
L'accident vasculaire cérébral ischémique (AVCI) est une cause majeure d'incapacité et de mortalité dans le monde entier, et la démence vasculaire (DVa) est un sous-type fréquent de démence associé à une lésion cérébrovasculaire. Des études observationnelles ont suggéré une relation entre l'AVCI et la DVa, mais ces études sont sensibles aux facteurs de confusion et à la causalité inverse. Ce protocole décrit un flux de travail reproductible de randomisation mendélienne (RM) en deux échantillons pour évaluer l'association causale potentielle entre l'AVCI et la DVa à l'aide de statistiques sommaires issues d'études d'association pangénomiques (GWAS) publiquement accessibles. Des instruments génétiques associés à l'AVCI ont été extraits d'un jeu de données GWAS public, et les associations avec l'issue de la DVa ont été obtenues à partir d'un jeu de données GWAS public sur la DVa. Les identifiants correspondants des jeux de données sont fournis dans la section Protocole. Après l'appariement des issues et l'harmonisation des allèles, 51 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) ont été conservés pour l'analyse finale de RM. Le flux de travail comprend la sélection de variables instrumentales, le regroupement par déséquilibre de liaison, l'harmonisation des allèles, l'évaluation de la puissance des instruments, l'analyse pondérée par la variance inverse (IVW), l'analyse par médiane pondérée, l'analyse RM-Egger, les tests d'hétérogénéité, l'évaluation de la pléiotropie horizontale et l'analyse de sensibilité en laissant un élément de côté. Dans l'analyse représentative, la méthode IVW a montré une association positive entre l'AVCI prédit génétiquement et le risque de DVa, et la méthode de la médiane pondérée a donné un résultat concordant en direction. L'estimation RM-Egger était directionnellement cohérente mais n'a pas atteint une signification statistique. Par conséquent, ces résultats doivent être interprétés comme une preuve suggestive d'un effet causal possible, et non comme une preuve définitive de causalité. Ce protocole pourrait aider les chercheurs à appliquer un flux de travail de RM transparent et reproductible pour étudier des issues liées aux maladies cérébrovasculaires à l'aide de données GWAS publiques.
Introduction
L'accident vasculaire cérébral ischémique (AVC) est l'une des principales causes de handicap grave et de décès dans le monde entier1. Selon les données les plus récentes de l'étude Global Burden of Disease, l'incidence mondiale de l'AVC a diminué, mais elle reste une charge importante, en particulier en Europe de l'Est, en Asie de l'Est, en Asie centrale et en Afrique subsaharienne2,3. De plus, l'incidence de l'AVC est en augmentation dans les pays présentant un faible indice de développement socio-démographique (SDI), et elle devrait continuer d'augmenter entre 2020 et 2030.
De nombreuses études épidémiologiques ont suggéré un lien potentiel entre les maladies cérébrovasculaires et la démence vasculaire (VaD)4,5. En particulier en Chine, la VaD est l'un des types de démence les plus fréquents chez les personnes âgées, et la forte prévalence de l'AVC est étroitement associée à l'apparition de la VaD. Toutefois, la plupart des études existantes sont observationnelles, et des facteurs de confusion résiduels, une causalité inverse ainsi que des différences dans la définition des maladies peuvent limiter l'interprétation causale. Par conséquent, des approches analytiques supplémentaires sont nécessaires pour évaluer si l'AVC pourrait être impliqué dans le développement de la VaD.
L'IA peut influencer l'apparition de la DAV par plusieurs mécanismes. Les lésions cérébrovasculaires provoquées par l'IA peuvent entraîner une perfusion cérébrale insuffisante et des modifications neurodégénératives ultérieures6. De plus, la DAV pourrait être liée à une atteinte cérébrovasculaire chronique, à des dommages microvasculaires et à des réponses inflammatoires après l'IA7,8. Par conséquent, l'étude de la relation entre l'IA et la DAV est importante pour comprendre les liens possibles entre les maladies et orienter les stratégies futures de prévention.
La randomisation mendélienne (RM) est une méthode analytique qui utilise des variants génétiques comme variables instrumentales afin d'évaluer d'éventuelles associations causales entre une exposition et un résultat9. Par rapport aux études observationnelles classiques, la RM peut réduire les biais de confusion et de causalité inverse sous réserve que les hypothèses relatives aux variables instrumentales soient valides. Comparée aux essais contrôlés randomisés ou aux modèles expérimentaux, la RM peut exploiter des statistiques sommaires issues d'études d'association pangénomiques (GWAS) existantes pour évaluer des associations cliniquement pertinentes lorsque des études d'intervention directe sont irréalisables, contraires à l'éthique ou difficiles à mener. De récentes études génétiques utilisant des approches de randomisation mendélienne ont examiné l'association entre l'AVC ischémique (IS) et la démence vasculaire (VaD)10. Toutefois, des descriptions détaillées au niveau du protocole concernant la sélection des instruments d'exposition, l'extraction des données sur le résultat, l'harmonisation des allèles, l'évaluation de la puissance des instruments, les tests d'hétérogénéité, l'évaluation de la pléiotropie et les analyses de sensibilité restent essentielles pour une mise en œuvre reproductible.
Ce protocole est approprié lorsque des statistiques sommaires de GWAS accessibles au public sont disponibles à la fois pour l'exposition et pour le résultat d'intérêt, que des instruments génétiques valides peuvent être sélectionnés pour l'exposition, et que la question de recherche vise à évaluer une association causale potentielle plutôt qu'à établir directement des mécanismes biologiques. Cette étude présente donc un protocole de MR à deux échantillons pour évaluer l'association causale potentielle entre l'AVC ischémique (IS) et la démence vasculaire (VaD), en utilisant des statistiques sommaires de GWAS accessibles au public. L'objectif est de fournir un flux de travail analytique reproductible plutôt que d'établir des mécanismes biologiques définitifs. Ce protocole décrit la sélection des instruments génétiques, l'appariement des résultats, l'harmonisation des allèles, l'estimation de la MR et les analyses de sensibilité, en utilisant l'association IS-VaD comme exemple représentatif.
Protocole
Cette étude a utilisé des statistiques sommaires de GWAS accessibles publiquement. Les études originales avaient obtenu l'approbation du comité d'éthique et le consentement éclairé des participants. Aucune approbation éthique supplémentaire n'était requise pour cette analyse secondaire.
1. Conception de l'étude et déclaration éthique
- Utiliser un plan d'étude de randomisation mendélienne à deux échantillons pour évaluer l'association causale potentielle entre l'AVC et la DVA.
- Utiliser uniquement des statistiques sommaires de GWAS accessibles au public. Étant donné que toutes les études initiales incluses dans les jeux de données de GWAS avaient obtenu l'approbation du comité d'éthique et le consentement éclairé des participants, aucune approbation éthique supplémentaire n'est requise pour cette analyse secondaire.
- Définir l'AVC comme exposition et la DVA comme critère de jugement avant l'extraction des données.
2. Préparation du logiciel
- Effectuez toutes les analyses à l'aide du logiciel statistique R.
- Chargez le package TwoSampleMR pour l'extraction des instruments, l'extraction des données de résultat, l'harmonisation des allèles, l'estimation de la randomisation mendélienne, les tests d'hétérogénéité et les analyses de sensibilité. Chargez le package MRPRESSO afin d'évaluer la pléiotropie horizontale globale et les variants aberrants potentiels.
- Utilisez les fonctions principales suivantes dans le flux de travail : extract_instruments, extract_outcome_data, harmonise_data, mr, generate_odds_ratios, mr_heterogeneity, mr_pleiotropy_test, mr_singlesnp, mr_leaveoneout, mr_scatter_plot, mr_forest_plot, mr_funnel_plot et mr_leaveoneout_plot. Utilisez MRPRESSO::mr_presso pour effectuer le test global MR-PRESSO et, le cas échéant, les tests de détection des valeurs aberrantes et des distorsions.
3. Sélection du jeu de données d'exposition et criblage de la variable instrumentale
- Extraire les polymorphismes de nucléotide unique (SNP) associés à l'AVC à partir du jeu de données IEU OpenGWAS ebi-a-GCST90018864. Ce jeu de données comprend 11 929 cas d'AVC et 472 192 témoins, pour une taille totale d'échantillon de 484 121 participants.
- Sélectionner les SNP candidats associés à l'IS en utilisant un seuil de significativité de p < 5 × 10-6.
- Le p < 5 × 10-6 le seuil est utilisé dans ce protocole représentatif afin de conserver un nombre suffisant d'instruments indépendants pour les analyses de sensibilité. Étant donné que ce seuil est moins strict que le seuil conventionnel de significativité au niveau du génome, les résultats obtenus à partir de ces instruments doivent être interprétés comme exploratoires et suggérés, et non définitifs.
- Effectuer un regroupement par déséquilibre de liaison pour conserver les SNP indépendants. Utiliser un r2 seuil de 0,001 et une fenêtre de regroupement de 10 000 kb.
- Utilisez la commande R suivante pour extraire les instruments candidats :
extract_instruments(résultats = "ebi-a-GCST90018864", p1 = 5e-06, regroupement = VRAI) - Calculer la statistique F pour chaque SNP conservé en utilisant la formule F = (β/SE)2, où β et SE sont respectivement l'estimation de l'effet du SNP sur l'exposition et l'erreur-type.
- Exclure les SNP ayant une statistique F < 10 afin de réduire le risque de biais dû à un instrument faible. Résumer la distribution des statistiques F à l'aide du minimum, du maximum, de la médiane et de l'intervalle interquartile (IIQ).
4. Extraction du jeu de données des résultats
- Extraire les associations entre le résultat de la DAV et les données du jeu de données FinnGen GWAS finn-b-F5_VASCDEM. Ce jeu de données comprend 881 cas de DAV et 211 508 témoins.
- Extraire les associations de résultat pour tous les SNPs associés à l’AI sélectionnés à l’aide de la fonction extract_outcome_data.
- Rechercher des SNPs proxy lorsque les SNPs cibles ne sont pas directement disponibles dans le jeu de données de résultat. Conserver les variants appariés par proxy lorsque des informations proxy valides et une correspondance d’allèles sont disponibles.
- Utiliser la commande R suivante pour extraire le jeu de données de résultat :
extract_outcome_data(snps = exp_dat$SNP, outcomes = "finn-b-F5_VASCDEM", access_token = NULL)
5. Harmonisation des allèles et conservation des SNP
- Harmonisez les jeux de données d'exposition et de résultat avant l'analyse MR.
- Alignez l'allèle d'effet et l'autre allèle de manière à ce que les estimations d'effet SNP–exposition et SNP–résultat correspondent au même allèle d'effet.
- Examinez les SNP lors de l'harmonisation afin d'identifier les incompatibilités alléliques, les associations au résultat indisponibles et les alignements alléliques ambigus. Conservez les SNP possédant des estimations d'effet disponibles pour l'exposition et le résultat après harmonisation.
- Utilisez la commande R suivante pour l'harmonisation allélique : harmonise_data(exposure_dat = exp_dat, outcome_dat = out_dat, action = 1)
- Enregistrez le nombre de SNP initialement extraits du jeu de données d'exposition, le nombre de SNP possédant des associations au résultat disponibles, le nombre de variants appariés par proxy et le nombre de SNP conservés pour l'analyse MR finale.
6. Analyse MR primaire et analyses de sensibilité
- Réaliser l'analyse MR primaire en utilisant la méthode pondérée par l'inverse de la variance (IVW).
- Effectuer des analyses MR complémentaires à l'aide des méthodes médiane pondérée et MR-Egger afin d'évaluer la cohérence de l'estimation causale sous différentes hypothèses.
- Générer les rapports de cotes (OR) et les intervalles de confiance à 95 % (IC) à partir des estimations MR.
- Utiliser les commandes R suivantes pour exécuter l'analyse MR et calculer les rapports de cotes :
res <- mr(dat)
res <- generate_odds_ratios(res) - Étant donné qu'une association exposition-résultat primaire préspecifiée est évaluée, définir le seuil corrigé selon Bonferroni pour l'inférence MR primaire comme étant 0,05/1 = 0,05. Utiliser une valeur p bilatérale < 0,05 comme seuil de significativité statistique pour l'analyse IVW primaire.
- Afin de contextualiser la précision statistique de l'analyse primaire compte tenu du nombre limité de cas de DAV, effectuer un calcul post hoc de puissance par test de Wald bilatéral basé sur l'estimation IVW observée et son erreur-type. Calculer la puissance à l'aide du paramètre de non-centralité βIVW/SEIVW à un niveau α bilatéral de 0,05. Calculer l'effet minimalement détectable correspondant à une puissance de 80 % selon la formule exp[(z0,975 + z0,80) × SE]. Étant donné que l'IS est une exposition binaire et que les associations SNP-exposition sont exprimées sur l'échelle du log-odds, présenter cette analyse comme une évaluation descriptive conditionnelle à l'effet de la précision plutôt que comme un calcul préspecifié de taille d'échantillon11.
7. Analyses de l'hétérogénéité, de la pléiotropie horizontale et d'exclusion un par un
- Évaluer l'hétérogénéité entre SNPs à l'aide de la statistique Q de Cochran.
- Utiliser la commande R suivante pour calculer les statistiques d'hétérogénéité :
mr_heterogeneity(dat) - Évaluer la pléiotropie horizontale directionnelle à l'aide du test d'interception MR-Egger.
- Utiliser la commande R suivante pour calculer l'interception MR-Egger :
mr_pleiotropy_test(dat) - Évaluer la pléiotropie horizontale globale et les variants aberrants potentiels à l'aide de MR-PRESSO avec 10 000 simulations, un seuil de significativité de 0,05, et les tests d'aberrance et de distorsion activés12.
- Utiliser la commande R suivante pour l'analyse MR-PRESSO :
set.seed(20260729)
mr_presso(
BetaOutcome = "beta.outcome",
BetaExposure = "beta.exposure",
SdOutcome = "se.outcome",
SdExposure = "se.exposure",
OUTLIERtest = TRUE,
DISTORTIONtest = TRUE,
data = dat,
NbDistribution = 10000,
SignifThreshold = 0.05
) - Réaliser une analyse à SNP unique pour estimer l'effet de chaque SNP séparément.
- Utiliser la commande R suivante pour l'analyse à SNP unique :
res_single <- mr_singlesnp(dat) - Réaliser une analyse en laissant un SNP de côté à la fois, en supprimant séquentiellement un SNP à la fois et en répétant l'analyse IVW.
- Utiliser la commande R suivante pour l'analyse en laissant un SNP de côté à la fois :
res_loo <- mr_leaveoneout(dat)
8. Visualisation et résultats
- Générez un graphique de dispersion pour montrer les estimations MR obtenues par différentes méthodes.
- Générez un graphique en forêt pour présenter les estimations individuelles par SNP et l'estimation globale de MR.
- Générez un graphique en entonnoir pour évaluer visuellement la symétrie des estimations spécifiques à chaque SNP.
- Générez un graphique d'analyse en laissant un SNP de côté à chaque fois pour vérifier si l'estimation globale est influencée par un seul SNP.
- Utilisez les commandes R suivantes pour générer les graphiques :
mr_scatter_plot(res, dat)
mr_forest_plot(res_single)
mr_funnel_plot(res_single)
mr_leaveoneout_plot(res_loo) - Exportez les résultats de MR, le tableau des variables instrumentales, le tableau des associations avec l'issue et les sorties de l'analyse de sensibilité afin de garantir la communication et la reproductibilité des résultats.
Résultats
Figure 1 résume le flux de travail global du protocole de randomisation mendélienne à deux échantillons, depuis la sélection des jeux de données et le criblage des instruments jusqu'aux analyses de sensibilité et à la visualisation des résultats. Les sorties représentatives de chaque étape sont présentées ci-dessous.
Variables instrumentales génétiques et contrôle qualité de l'harmonisation
Un total de 52 SNP associés à l'IS ont été initialement extraits du jeu de données GWAS d'exposition en utilisant un seuil de significativité de p < 5 × 10-6. Les associations concernant le résultat ont ensuite été extraites du jeu de données GWAS de la DAV. Après l'appariement des résultats, la recherche de substituts et l'harmonisation des allèles, 51 SNP ont été conservés pour l'analyse finale de MR. Deux variants ont été appariés à l'aide de SNP substituts. Les instruments génétiques conservés sont énumérés dans le Tableau 1. Les statistiques F des 51 instruments conservés variaient de 20,91 à 46,06, avec une médiane de 25,08 et un écart interquartile (IQR) de 22,95 à 30,71. Aucun SNP conservé n'avait une statistique F inférieure à 10, indiquant une faible probabilité de biais dû à un instrument faible.
Estimations par MR pour l'AI et la DaV
Le graphique de dispersion montrait la direction et l'amplitude des estimations spécifiques aux SNP obtenues par différentes méthodes de régression multivariée (Figure 2). Les méthodes IVW et médiane pondérée montraient des associations positives, tandis que l'estimation par MR-Egger était cohérente en termes de direction mais n'atteignait pas la significativité statistique.
La représentation graphique en forêt des estimations individuelles des SNP a montré les associations spécifiques aux SNP avec le risque de démence vasculaire (Figure 3). Les estimations globales de la randomisation mendélienne sont résumées dans la Figure 4. La méthode IVW a révélé une association positive statistiquement significative entre l'AVC génétiquement prédit et le risque de démence vasculaire (OR = 1,63, IC à 95 % : 1,21–2,21, p = 0,0013). La méthode de la médiane pondérée a fourni une estimation significative concordante (OR = 1,60, IC à 95 % : 1,06–2,42, p = 0,0240). L'estimation par MR-Egger était cohérente en termes de direction, mais n'a pas atteint la signification statistique (OR = 2,21, IC à 95 % : 0,97–5,01, p = 0,0645).
L'étude d'association génome entier sur le critère de jugement de la maladie vasculaire (VaD) dans FinnGen comprenait 881 cas et 211 508 témoins. Dans un calcul post hoc du test de Wald bilatéral conditionnel à l'estimation IVW observée, la puissance estimée pour l'analyse IVW principale était de 89,5 % pour α = 0,05. L'effet minimal détectable correspondant pour une puissance de 80 % était un OR de 1,54. En revanche, l'effet minimal détectable pour l'analyse MR-Egger était un OR de 3,23, ce qui dépassait l'estimation MR-Egger directionnellement cohérente observée (OR = 2,21). Par conséquent, le résultat non significatif de l'analyse MR-Egger doit être interprété comme reflétant la précision limitée de cet estimateur de sensibilité moins efficace, plutôt que, en soi, comme une preuve allant à l'encontre du sens de l'estimation principale IVW.
Étant donné qu'une seule association prédéfinie entre exposition et issue a été évaluée, le seuil corrigé selon Bonferroni pour l'inférence principale en MR était de 0,05/1 = 0,05. Par conséquent, le résultat de la méthode IVW a atteint le seuil de significativité corrigé. Dans leur ensemble, ces résultats fournissent des indices suggérant un effet positif possible de l'IS prédit génétiquement sur le risque de DAV, principalement fondé sur l'estimation IVW et appuyé par l'analyse de sensibilité par médiane pondérée. Toutefois, l'estimation obtenue par MR-Egger était concordante en termes de direction, mais n'a pas atteint la significativité statistique ; les résultats ne doivent donc pas être interprétés comme une preuve définitive de causalité.
Analyses de l'hétérogénéité et de la pléiotropie horizontale
L'hétérogénéité entre SNPs a été évaluée à l'aide de la statistique Q de Cochran. Le test d'hétérogénéité IVW a donné une valeur Q = 57,46 avec 50 degrés de liberté (p = 0,218), et le test d'hétérogénéité MR-Egger a donné une valeur Q = 56,77 avec 49 degrés de liberté (p = 0,208). Ces résultats n'ont pas indiqué d'hétérogénéité importante entre les estimations spécifiques aux SNPs. La pléiotropie horizontale directionnelle a été évaluée à l'aide du test de l'ordonnée à l'origine de MR-Egger. L'ordonnée à l'origine MR-Egger était de -0,0195 (ER = 0,0253, p = 0,444), indiquant l'absence de preuve statistique de pléiotropie horizontale directionnelle. L'analyse MR-PRESSO a été réalisée à partir des 51 SNPs harmonisés retenus, avec 10 000 simulations. Le test global MR-PRESSO n'a montré aucune preuve de pléiotropie horizontale globale (RSSobs = 59,61 ; p empirique = 0,2388). Étant donné que le test global n'était pas statistiquement significatif, les tests individuels de valeurs aberrantes et de distorsion n'étaient pas applicables, et aucune estimation corrigée pour les valeurs aberrantes n'a été produite. Le graphique en entonnoir a permis une évaluation visuelle de la symétrie des estimations spécifiques aux SNPs (Figure 5). Les paramètres et résultats détaillés de MR-PRESSO sont indiqués dans le tableau supplémentaire 1.
Analyse de sensibilité par validation croisée leave-one-out et validation des résultats du protocole
Une analyse en laissant-un-de-côté a été réalisée afin d'évaluer si l'estimation globale de la MR était influencée par un SNP unique. Le graphique en laissant-un-de-côté a montré que la suppression séquentielle de chaque SNP individuel ne modifiait pas de manière significative l'estimation globale (Figure 6), suggérant ainsi qu'aucun instrument génétique unique ne dominait l'association. Ensemble, ces résultats représentatifs illustrent le rendement pratique du flux de travail de MR à deux échantillons décrit dans ce protocole. Tableau 1 présente les instruments génétiques conservés après la sélection et l'harmonisation des SNP. Figure 2 illustre le sens des estimations de MR selon les différentes méthodes, Figure 3 présente les estimations spécifiques à chaque SNP, Figure 4 résume les estimations globales de MR, Figure 5 permet l'évaluation visuelle de la pléiotropie ou d'une asymétrie, et Figure 6 évalue l'influence de chaque SNP individuel. Tableau supplémentaire 2 relie chaque étape majeure du protocole à sa sortie de validation correspondante.
Toutes les statistiques sommaires brutes de GWAS analysées dans cette étude sont accessibles publiquement. Le jeu de données relatif à l'exposition à l'accident vasculaire cérébral ischémique a été obtenu à partir de la base de données IEU OpenGWAS sous l'identifiant de jeu de données ebi-a-GCST90018864. Le jeu de données relatif au résultat démence vasculaire a été obtenu à partir du jeu de données GWAS de FinnGen sous l'identifiant de jeu de données finn-b-F5_VASCDEM. Le tableau des variables instrumentales extraites, le jeu de données d'analyse harmonisé, les tableaux des résultats de MR et les fichiers de sortie pertinents sont fournis en tant que fichiers supplémentaires.
Figure 1. Flux de travail du protocole de MR à deux échantillons. Cette figure résume les principales étapes du protocole, notamment la sélection du jeu de données d'exposition, le criblage des variables instrumentales, l'extraction des données de l'issue, l'harmonisation des allèles, l'estimation par MR, les tests d'hétérogénéité, l'évaluation de la pléiotropie horizontale, l'analyse en excluant un élément à la fois (leave-one-out) et la visualisation. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 2. Graphique de dispersion des estimations de la RM pour l'association entre l'AVC et la DaV. Chaque point représente une estimation spécifique à un SNP. Les droites ajustées représentent l'association estimée obtenue à l'aide de différentes méthodes de RM. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 3. Tracé en forêt des estimations MR uniques par SNP. Cette figure présente les estimations spécifiques à chaque SNP concernant l'association entre les variants génétiques liés à l'AVC et le risque de démence vasculaire (VaD). Les lignes horizontales représentent les intervalles de confiance à 95 %. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 4. Diagramme en forêt des estimations globales de la MR obtenues par différentes méthodes. Cette figure résume les estimations globales de la MR obtenues à l’aide des méthodes IVW, médiane pondérée et MR-Egger. Les lignes horizontales représentent les intervalles de confiance à 95 %. MR, randomisation mendélienne ; IVW, pondération inverse de la variance. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 5. Graphique en entonnoir des estimations spécifiques aux SNP pour la randomisation mendélienne. Cette figure montre la distribution des estimations spécifiques aux SNP et permet d’évaluer visuellement la symétrie entre les instruments génétiques. MR, randomisation mendélienne ; IVW, pondéré par la variance inverse. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 6. Analyse de sensibilité leave-one-out. Cette figure présente l'estimation MR après suppression séquentielle de chaque SNP. Ce graphique a été utilisé pour évaluer si l'estimation globale était influencée par un instrument génétique unique. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
| Non. | SNP | Gène | Chr. | EA | AO | EAF.IS | EAF.VD | IS β (ER) | VD β (EE) | statistique F | R² |
| 1 | rs10886430 | GRK5 | 10 | G | A | 0.118244 | 0.09536 | 0.1147 (0.0220) | -0.0172 (0.0852) | 27.18 | 5,61E-05 |
| 2 | rs10936572 | LOC107986051 | 3 | T | C | 0.179643 | 0.1235 | -0.0512 (0.0104) | 0.1444 (0.0743) | 24.24 | 5,01E-05 |
| 3 | rs11045239 | PDE3A | 12 | A | G | 0.492943 | 0.4629 | 0.0604 (0.0089) | 0.0303 (0.0494) | 46.06 | 9,51E-05 |
| 4 | rs11047532 | LOC105369698 | 12 | G | C | 0.305214 | 0.1513 | 0.0499 (0.0105) | 0.0159 (0.0689) | 22.59 | 4,66E-05 |
| 5 | rs11065836 | CUX2 | 12 | A | G | 0.159123 | 0.07442 | -0.0608 (0.0103) | 0.0245 (0.0929) | 34.84 | 7,20E-05 |
| 6 | rs11105378 | ATP2B1 | 12 | T | C | 0.203466 | 0.07522 | -0.0540 (0.0098) | -0.1174 (0.0916) | 30.36 | 6,27E-05 |
| 7 | rs117140252 | - | 14 | A | G | 0.041216 | 0.06988 | 0.1568 (0.0311) | 0.1498 (0.0967) | 25.42 | 5,25E-05 |
| 8 | rs117343276 | - | 10 | G | A | 0.030533 | 0.0431 | -0.0905 (0.0196) | -0.1449 (0.1233) | 21.32 | 4,40E-05 |
| 9 | rs11831940 | HDAC7 | 12 | A | G | 0.251914 | 0.3526 | 0.0631 (0.0130) | 0.1226 (0.0513) | 23.56 | 4,87E-05 |
| 10 | rs11880613 | DNM2 | 19 | A | G | 0.184857 | 0.1804 | -0.0613 (0.0110) | 0.1499 (0.0640) | 31.06 | 6,41E-05 |
| 11 | rs12445022 | LOC124903748 | 16 | A | G | 0.271667 | 0.3193 | 0.0605 (0.0112) | 0.0218 (0.0527) | 29.18 | 6,03E-05 |
| 12 | rs12509595 | - | 4 | C | T | 0.297929 | 0.3124 | 0.0577 (0.0091) | 0.1462 (0.0533) | 40.2 | 8,30E-05 |
| 13 | rs12633109 | - | 3 | T | G | 0.360897 | 0.3263 | 0.0436 (0.0089) | 0.0395 (0.0526) | 24 | 4,96E-05 |
| 14 | rs1275980 | KCNK3 | 2 | T | C | 0.498545 | 0.5481 | -0.0582 (0.0094) | -0.0128 (0.0495) | 38.33 | 7,92E-05 |
| 15 | rs13123551 | - | 4 | A | T | 0.616442 | 0.5065 | 0.0552 (0.0097) | 0.0818 (0.0493) | 32.38 | 6,69E-05 |
| 16 | rs147871383 | MIR99AHG | 21 | A | G | 0.02368 | 0.01925 | 0.2259 (0.0494) | 0.2534 (0.1903) | 20.91 | 4,32E-05 |
| 17 | rs16918175 | - | 10 | C | T | 0.104037 | 0.0811 | -0.0649 (0.0131) | 0.0332 (0.0895) | 24.54 | 5,07E-05 |
| 18 | rs17182166 | ACVR1 | 2 | T | G | 0.12494 | 0.137 | 0.0751 (0.0156) | -0.0046 (0.0703) | 23.18 | 4,79E-05 |
| 19 | rs1906779 | - | 15 | A | G | 0.211386 | 0.1239 | 0.0438 (0.0095) | -0.0342 (0.0758) | 21.26 | 4,39E-05 |
| 20 | rs1948696 | ITGB5 | 3 | C | T | 0.650138 | 0.6041 | -0.0459 (0.0091) | 0.0219 (0.0501) | 25.44 | 5,25E-05 |
| 21 | rs1973765 | LSP1 | 11 | C | T | 0.486717 | 0.4124 | 0.0441 (0.0092) | -0.0229 (0.0505) | 22.98 | 4,75E-05 |
| 22 | rs2429123 | CACNA1C, DCP1B | 12 | C | T | 0.729926 | 0.725 | 0.0473 (0.0098) | 0.0190 (0.0549) | 23.3 | 4,81E-05 |
| 23 | rs2447561 | - | 8 | T | A | 0.873442 | 0.8382 | -0.0589 (0.0116) | -0.0570 (0.0674) | 25.78 | 5,33E-05 |
| 24 | rs245015 | MSH3 | 5 | A | G | 0.685061 | 0.6562 | -0.0456 (0.0089) | 0.0065 (0.0519) | 26.25 | 5,42E-05 |
| 25 | rs2501968 | CENPQ | 6 | G | A | 0.465302 | 0.4229 | -0.0490 (0.0086) | -0.0879 (0.0498) | 32.46 | 6,71E-05 |
| 26 | rs2526620 | - | 7 | G | A | 0.252144 | 0.2459 | 0.0500 (0.0092) | 0.0505 (0.0576) | 29.54 | 6,10E-05 |
| 27 | rs284160 | TGFBR3 | 1 | A | G | 0.192644 | 0.1186 | 0.0572 (0.0096) | 0.1573 (0.0768) | 35.5 | 7,33E-05 |
| 28 | rs2842870 | PMF1, PMF1-BGLAP | 1 | C | T | 0.360398 | 0.3434 | -0.0446 (0.0087) | -0.0727 (0.0518) | 26.28 | 5,43E-05 |
| 29 | rs2880492 | NCOR2 | 12 | C | T | 0.035841 | 0.01984 | -0.1293 (0.0266) | -0.1917 (0.1781) | 23.63 | 4,88E-05 |
| 30 | rs35790371 | RBFOX1 | 16 | A | G | 0.005125 | 0.001903 | 0.5587 (0.1176) | 0.1447 (0.5420) | 22.57 | 4,66E-05 |
| 31 | rs5752720 | TTC28 | 22 | T | C | 0.28441 | 0.1844 | 0.0422 (0.0091) | -0.0311 (0.0635) | 21.51 | 4,44E-05 |
| 32 | rs57694670 | SH3PXD2A | 10 | G | A | 0.433638 | 0.3834 | -0.0507 (0.0086) | 0.0080 (0.0507) | 34.76 | 7,18E-05 |
| 33 | rs6462001 | - | 7 | T | G | 0.881494 | 0.8329 | -0.0765 (0.0151) | -0.0567 (0.0662) | 25.67 | 5,30E-05 |
| 34 | rs6843082 | - | 4 | A | G | 0.65294 | 0.6907 | -0.0438 (0.0092) | -0.0568 (0.0534) | 22.67 | 4,68E-05 |
| 35 | rs7091346 | SH3PXD2A | 10 | T | C | 0.45273 | 0.2664 | -0.0582 (0.0098) | -0.0143 (0.0552) | 35.27 | 7,28E-05 |
| 36 | rs7194129 | CFDP1 | 16 | T | C | 0.573691 | 0.5538 | 0.0399 (0.0084) | 0.0293 (0.0495) | 22.56 | 4,66E-05 |
| 37 | rs7341574 | ZFPM2 | 8 | T | C | 0.313243 | 0.3895 | 0.0463 (0.0094) | -0.0774 (0.0505) | 24.26 | 5,01E-05 |
| 38 | rs7451833 | - | 6 | G | A | 0.103042 | 0.1166 | 0.1280 (0.0220) | 0.1253 (0.0777) | 33.85 | 6,99E-05 |
| 39 | rs74617384 | LPA | 6 | T | A | 0.070999 | 0.04573 | 0.1415 (0.0281) | -0.0532 (0.1162) | 25.36 | 5,24E-05 |
| 40 | rs74849463 | PIK3C2B | 1 | T | C | 0.240949 | 0.2043 | 0.0445 (0.0092) | -0.0319 (0.0616) | 23.4 | 4,83E-05 |
| 41 | rs757241 | AFAP1-AS1 | 4 | C | G | 0.673377 | 0.6704 | -0.0681 (0.0145) | -0.0274 (0.0523) | 22.06 | 4,56E-05 |
| 42 | rs76099321 | CNNM2 | 10 | A | G | 0.052085 | 0.02979 | -0.0691 (0.0150) | -0.2215 (0.1464) | 21.22 | 4,38E-05 |
| 43 | rs7670136 | - | 4 | C | T | 0.571088 | 0.6269 | -0.0473 (0.0101) | 0.0391 (0.0509) | 21.93 | 4,53E-05 |
| 44 | rs77455924 | MPT | 11 | T | C | 0.056457 | 0.02996 | 0.1632 (0.0331) | 0.0444 (0.1477) | 24.31 | 5,02E-05 |
| 45 | rs7820334 | - | 8 | T | C | 0.246549 | 0.2949 | -0.0643 (0.0127) | -0.1327 (0.0648) | 25.63 | 5,29E-05 |
| 46 | rs7859727 | CDKN2B-AS1 | 9 | T | C | 0.518845 | 0.4151 | 0.0569 (0.0087) | 0.0281 (0.0498) | 42.77 | 8,83E-05 |
| 47 | rs7989823 | COL4A1, COL4A2 | 13 | C | A | 0.591615 | 0.6188 | 0.0527 (0.0089) | 0.0693 (0.0518) | 35.06 | 7,24E-05 |
| 48 | rs79960344 | - | 17 | G | T | 0.102808 | 0.1031 | 0.0651 (0.0130) | -0.1596 (0.0805) | 25.08 | 5,18E-05 |
| 49 | rs880315 | CASZ1 | 1 | C | T | 0.445525 | 0.4139 | 0.0416 (0.0089) | 0.0444 (0.0501) | 21.85 | 4,51E-05 |
| 50 | rs9112 | LOC100505841 | 5 | A | G | 0.436595 | 0.3573 | 0.0407 (0.0085) | -0.0274 (0.0523) | 22.93 | 4,74E-05 |
| 51 | rs979380 | - | 17 | A | G | 0.531844 | 0.6197 | -0.0417 (0.0084) | -0.0196 (0.0506) | 24.64 | 5,09E-05 |
| EAF.IS et EAF.VD désignent respectivement les fréquences de l'allèle d'effet dans les jeux de données relatifs à l'exposition à l'accident vasculaire cérébral ischémique et à l'issue démence vasculaire. Statistique F = (β/SE)². R² par SNP = F/(F + N − 2), où N = 484 121. Les SNP ont été sélectionnés en utilisant un seuil de p < 5 × 10-6 et analyse de liaison en déséquilibre avec r² < 0,001 dans une fenêtre de 10 000 kb. | |||||||||||
Tableau 1 : Instruments génétiques pour l'accident vasculaire cérébral ischémique et associations SNP–résultat correspondantes pour la démence vasculaire. Le tableau répertorie les 51 SNP finaux, incluant l'identifiant du SNP, le gène cartographié, le chromosome, les allèles, la fréquence de l'allèle d'effet (EAF), les estimations SNP–caractère, les statistiques F et la valeur R2 par SNP. Les SNP ont été sélectionnés avec un seuil de p < 5 × 10-6 et regroupés avec un r2 < 0,001 dans un intervalle de 10 000 kb. EAF.IS et EAF.VD désignent respectivement les fréquences de l'allèle d'effet dans les jeux de données d'accident vasculaire cérébral ischémique (IS) et de démence vasculaire (VD). Chr. : chromosome ; EA : allèle d'effet ; OA : autre allèle ; EAF : fréquence de l'allèle d'effet ; IS : accident vasculaire cérébral ischémique ; VD : démence vasculaire. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.
Tableau supplémentaire 1. Évaluation par MR-PRESSO de la pléiotropie horizontale pour l'analyse entre l'accident vasculaire cérébral ischémique et la démence vasculaire. Ce tableau résume l'analyse MR-PRESSO effectuée pour évaluer la pléiotropie horizontale globale et les variants aberrants potentiels à l'aide du jeu de données final harmonisé comprenant 51 SNP.Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Tableau supplémentaire 2. Étapes du protocole et résultats de validation correspondants. Ce tableau relie chaque étape majeure du protocole à son résultat représentatif correspondant et à l'emplacement indiqué dans le manuscrit, démontrant la mise en œuvre et la validation du flux analytique.Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Discussion
Cette étude présente un protocole de MR à deux échantillons permettant d'évaluer l'association causale potentielle entre l'AVC et la DVA à l'aide de statistiques sommaires GWAS disponibles publiquement. Dans l'analyse représentative, les méthodes IVW et médiane pondérée ont soutenu une association positive entre l'AVC prédit génétiquement et le risque de DVA, tandis que l'estimation MR-Egger était concordante en direction mais n'atteignait pas la signification statistique. Ces résultats fournissent donc des indices en faveur d'un effet causal possible, plutôt qu'une preuve définitive de causalité.
L'association observée est biologiquement plausible dans le contexte d'une lésion cérébrovasculaire. L'AVC peut entraîner une lésion neuronale régionale, une perfusion cérébrale altérée et des modifications neurodégénératives ultérieures. Des études antérieures ont montré que la démence vasculaire survient souvent dans un contexte de débit sanguin cérébral réduit ou de dommages cérébrovasculaires13,14. Les modifications cérébrovasculaires chroniques après un AVC pourraient également contribuer au déclin cognitif et au risque de démence vasculaire15. De plus, les lésions microvasculaires post-AVC, les réponses inflammatoires et la dysfonction neurovasculaire chronique pourraient constituer des liens biologiques potentiels entre l'AVC et la démence vasculaire. Toutefois, le protocole d'IRM actuel ne permet pas d'établir directement ces mécanismes, et les résultats doivent être interprétés conjointement avec des études futures de validation mécanique et clinique.
L'estimation par MR-Egger n'a pas atteint une signification statistique. Ce résultat doit être interprété avec prudence, plutôt que comme une contradiction directe des résultats obtenus par IVW et par la médiane pondérée. La méthode MR-Egger peut fournir des estimations plus robustes face à certaines formes de pléiotropie directionnelle, mais elle possède généralement une puissance statistique plus faible, particulièrement lorsque les effets des instruments sont modestes. Dans cette analyse, l'ordonnée à l'origine de MR-Egger n'indiquait pas une pléiotropie horizontale directionnelle statistiquement significative, et les tests d'hétérogénéité n'ont pas révélé d'hétérogénéité importante entre les SNP. De plus, le test global MR-PRESSO n'a montré aucune preuve de pléiotropie horizontale globale. Ces analyses de sensibilité réduisent les inquiétudes concernant une pléiotropie horizontale directionnelle ou globale mesurable, mais elles n'excluent pas toutes les sources possibles de biais ni n'établissent de relation de causalité.
Le nombre modeste de cas de DAV doit néanmoins être pris en compte lors de l'interprétation de ces résultats. Bien que l'analyse primaire IVW ait eu une puissance post hoc estimée à 89,5 % conditionnellement à la taille de l'effet observée, ce résultat est descriptif et ne doit pas être interprété comme une justification préspecifiée de la taille de l'échantillon. Le faible nombre de cas a particulièrement réduit la précision des estimateurs de sensibilité moins efficaces ; l'effet détectable minimal de 80 % pour MR-Egger était une OR de 3,23, valeur supérieure à l'estimation observée. Par conséquent, le résultat non significatif de MR-Egger n'élimine pas l'incertitude concernant l'ampleur de l'association. Ces calculs de puissance ne prennent pas non plus en compte les biais potentiels liés à la validité des instruments, au chevauchement des échantillons, à l'hétérogénéité des phénotypes ou à la pléiotropie horizontale résiduelle.
Plusieurs étapes analytiques sont essentielles pour la fiabilité de ce flux de travail en MR. Premièrement, les jeux de données GWAS pour l'exposition et le résultat doivent être clairement identifiés à l'aide d'identifiants de jeu de données ou d'informations d'accès. Deuxièmement, la sélection des SNP et le regroupement par déséquilibre de liaison doivent être effectués selon des seuils prédéfinis afin d'obtenir des instruments génétiques indépendants. Troisièmement, la puissance des instruments doit être évaluée à l'aide de statistiques F afin de réduire le risque de biais dû à des instruments faibles. Quatrièmement, l'harmonisation allélique est essentielle pour s'assurer que les estimations SNP–exposition et SNP–résultat correspondent au même allèle d'effet. Enfin, des analyses d'hétérogénéité, de pléiotropie horizontale et d'élimination un par un doivent être utilisées pour déterminer si l'estimation principale est influencée par des effets incohérents des SNP, une pléiotropie directionnelle ou un seul instrument génétique prédominant.
Les sources courantes d'échec ou de biais dans ce protocole comprennent un nombre insuffisant de SNPs associés à l'exposition, des instruments faibles, l'indisponibilité des SNPs pour le critère de jugement, un alignement allélique ambigu, des variants palindromiques, une inadéquation entre les SNPs proxy, une hétérogénéité entre les estimations spécifiques aux SNPs, une pléiotropie horizontale, un désappariement des populations, une hétérogénéité phénotypique et un chevauchement échantillonnal possible. Ces problèmes peuvent être résolus en vérifiant les identifiants des jeux de données GWAS, en appliquant des seuils cohérents de sélection des SNPs et d'élagage (clumping), en documentant l'utilisation de SNPs proxy, en examinant les sorties de l'harmonisation, en résumant les statistiques F, et en interprétant les estimations de la randomisation mendélienne conjointement avec les résultats d'hétérogénéité, de pléiotropie et d'analyse en laissant un SNP de côté (leave-one-out). En cas de détection d'une hétérogénéité ou d'une pléiotropie importante, l'estimation principale par la méthode IVW doit être interprétée avec prudence, et des analyses de sensibilité supplémentaires ou des jeux de données alternatifs doivent être envisagés.
La superposition potentielle des échantillons doit également être prise en compte. Les études d'association génomique (GWAS) sur l'exposition et les GWAS sur les résultats de FinnGen ont toutes deux été obtenues à partir de ressources issues de populations d'ascendance européenne, et l'ampleur d'un éventuel chevauchement entre les participants ne pouvait être quantifiée à partir des statistiques sommaires disponibles. Un tel chevauchement pourrait biaiser les estimations de la méthode MR à deux échantillons vers des associations observationnelles, particulièrement lorsque les instruments ne sont pas fortement associés à l'exposition. Cette limitation doit être prise en compte lors de l'interprétation du résultat représentatif.
Contrairement aux études de cohorte observationnelles classiques ou aux études cas-témoins, la randomisation mendélienne (MR) peut réduire les biais de confusion et de causalité inverse sous réserve de validité des hypothèses relatives à la variable instrumentale. Toutefois, les études observationnelles restent utiles pour estimer l'incidence des maladies, les profils temporels et le pronostic clinique. Par rapport aux essais contrôlés randomisés ou aux modèles expérimentaux, la MR permet d'évaluer des associations causales potentielles à l'aide de données génétiques existantes lorsque des études d'intervention directe sont irréalisables ou contraires à l'éthique. Néanmoins, la MR ne peut pas révéler directement les mécanismes cellulaires ni remplacer la validation mécanistique. Ce protocole doit donc être considéré comme un complément aux études de cohorte, aux analyses transversales, aux modèles animaux et aux expériences cellulaires, et non comme un substitut à ceux-ci.
Des études antérieures ont exploré les facteurs de risque vasculaires et les résultats liés à la démence en utilisant des approches épidémiologiques et génétiques. Par exemple, le diabète et l'hypertension ont été associés au risque de démence dans des recherches cliniques et basées sur des populations antérieures16. Des études existantes fondées sur la randomisation mendélienne (MR) ont également examiné l'ischémie cérébrale (IS), la démence vasculaire (VaD) et les mécanismes sous-jacents aux comorbidités. Le présent manuscrit se distingue de ces études par son objectif principal. Plutôt que de chercher à identifier de nouvelles cibles moléculaires ou à valider expérimentalement les mécanismes de la maladie, cet article met l'accent sur la présentation d'un protocole reproductible pour réaliser une analyse de randomisation mendélienne à deux échantillons en utilisant des statistiques sommaires de GWAS disponibles publiquement.
Ce protocole présente plusieurs limites. Premièrement, l'analyse était basée sur des statistiques sommaires de GWAS disponibles publiquement, et les résultats pourraient ne pas être entièrement généralisables aux populations non européennes ou aux jeux de données utilisant des définitions différentes des cas. Deuxièmement, un seuil de sélection des SNP plus permissif (p < 5 × 10-6) a été utilisé afin de conserver un nombre adéquat d'instruments indépendants pour les analyses de sensibilité. Bien que tous les instruments retenus aient présenté des statistiques F >10, ce seuil est moins strict que le seuil conventionnel de significativité au niveau du génome entier et peut inclure des variants présentant des associations avec l'exposition plus faibles ou moins robustes. Par conséquent, les résultats représentatifs doivent être interprétés comme exploratoires et suggérant une association plutôt que comme une preuve définitive de causalité. Troisièmement, bien que la MR permette de réduire les biais de confusion et de causalité inverse, elle ne peut pas exclure complètement la pléiotropie horizontale, une mauvaise classification du phénotype, un chevauchement des échantillons ou les biais introduits par des instruments invalides. Quatrièmement, l'estimation non significative par MR-Egger indique que l'interprétation causale doit rester prudente. Cinquièmement, ce protocole ne comprend pas d'expériences cellulaires, de modèles animaux ou de validation dans une cohorte indépendante ; ces approches seraient utiles pour préciser les mécanismes biologiques et la pertinence clinique.
En outre, l'IS a été modélisé comme un phénotype global. Ce protocole représentatif n'a pas été conçu pour déterminer si une association peut être attribuée à un accident vasculaire cérébral dû à une athérosclérose des grosses artères, à une occlusion des petits vaisseaux, à un accident vasculaire cérébral cardio-embolique ou à un autre sous-type. Par conséquent, le résultat ne doit pas être interprété comme une preuve d'un effet spécifique à un sous-type. De futures études devraient appliquer le même flux de travail à des jeux de données GWAS bien dimensionnés et spécifiques aux sous-types, en utilisant un plan d'analyse prédéfini et harmonisé.
Les applications futures de ce protocole pourraient aller au-delà de l’ischémie cérébrale et de la démence vasculaire. Le même flux de travail peut être adapté pour évaluer d'autres relations exposition-effet dans les domaines vasculaire cérébral, neurodégénératif, métabolique, inflammatoire ou cardiovasculaire, dès lors que des statistiques sommaires GWAS appropriées sont disponibles. De futures études pourraient également étendre ce flux de travail en intégrant une validation GWAS indépendante, une MR bidirectionnelle, une MR multivariée, une MR de médiation, ou une intégration avec des données probantes issues de cohortes et d'expériences.
En résumé, ce protocole fournit un flux de travail reproductible pour réaliser une analyse de randomisation mendélienne à deux échantillons à l’aide de statistiques sommaires de GWAS publiques. Les résultats représentatifs apportent des indices suggérant une association positive possible entre l’IS prédit génétiquement et le risque de DAV, principalement soutenue par les méthodes IVW et médiane pondérée, tandis que l’estimation MR-Egger n’a pas atteint une signification statistique. Toutefois, ces résultats ne doivent pas être interprétés comme une preuve mécanique définitive. Des études de validation indépendantes basées sur des populations ainsi que des investigations expérimentales sont nécessaires pour préciser davantage les mécanismes biologiques et la pertinence clinique de cette association.
Déclarations de divulgation
Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt financier concurrent. Aucun outil d’intelligence artificielle (IA) ou modèle de langage volumineux (LLM) n’a été utilisé pour la rédaction, la correction ou la préparation de ce manuscrit.
Remerciements
Les auteurs n'ont reçu aucun financement spécifique pour cette étude.
Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Ensemble de données GWAS FinnGen | FinnGen | finn-b-F5_VASCDEM | Ensemble de données GWAS public utilisé comme source de résultat pour la démence vasculaire |
| Base de données IEU OpenGWAS | Unité d'épidémiologie intégrative du MRC, Université de Bristol | ebi-a-GCST90018864 | Ensemble de données GWAS public utilisé comme source d'exposition pour l'accident vasculaire cérébral ischémique |
| Logiciel R | Fondation R pour l'informatique statistique | Non applicable | Logiciel statistique utilisé pour l'analyse MR |
| RStudio | Posit Software, PBC | Non applicable | Environnement de développement intégré utilisé pour exécuter les scripts R |
| Pack TwoSampleMR | Unité d'épidémiologie intégrative du MRC, Université de Bristol | Non applicable | Pack R utilisé pour l'extraction des instruments, l'harmonisation, l'analyse MR et les analyses de sensibilité |
| Pack MRPRESSO | CRAN | Version 1.0 | Pack R utilisé pour évaluer la pléiotropie horizontale globale et les instruments aberrants potentiels |
| Pack writexl | CRAN | Non applicable | Pack R utilisé pour exporter les tableaux de résultats en fichiers xlsx |
Références
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