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Article de méthode

Résultats cliniques de la monothérapie anti-VEGF versus thérapie combinée dans l’œdème maculaire diabétique : une étude de cohorte rétrospective

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DOI :

10.3791/70675

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30 avril 2026

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1Department of Ophthalmology, Guangdong Provincial People's Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Southern Medical University, 2Department of Ophthalmology, Huizhou Third People's Hospital, Guangzhou Medical University, 3Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen University, (State Key Laboratory of Ophthalmology), (Guangdong Provincial Key Laboratory of Ophthalmology and Visual Science)

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Ici, nous présentons une étude rétrospective (n=200) comparant l’anti-VEGF à la thérapie combinée, qui a montré des gains précoces plus rapides avec la thérapie combinée, mais aucun bénéfice durable à 6 mois et des risques accrus d’augmentation de la pression intraoculaire et de la progression de la cataracte.

Résumé

L’œdème maculaire diabétique (EMD) est une cause majeure de cécité liée à la fuite du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) et à l’inflammation. Cette étude de cohorte rétrospective et monocentrique a évalué l’efficacité et la sécurité de la monothérapie anti-VEGF intravitréenne par rapport à la thérapie combinée avec implant anti-VEGF plus dexaméthasone dans le DME. Un total de 200 patients (un œil par patient) traités entre janvier 2021 et décembre 2024 ont été inclus, dont 100 ont reçu une monothérapie anti-VEGF et 100 une thérapie combinée. L’acuité visuelle au mieux corrigée (BCVA), l’épaisseur maculaire centrale (CMT), les événements indésirables et la qualité de vie (NEI-VFQ-25) ont été évalués au départ et à 1, 3 et 6 mois. À 1 et 3 mois, le groupe de thérapie combinée a montré une amélioration plus rapide du BCVA (0,53±0,14 contre 0,61±0,14 à 1 mois ; 0,46±0,13 vs. 0,53±0,12 à 3 mois) et de la CMT (342±52 μm vs. 380±55 μm à 1 mois ; 315±48 μm vs. 345±50 μm à 3 mois) comparé au groupe monothérapie (tous P < 0,05), ainsi qu’un taux de réponse rapide plus élevé (68,0 % contre 42,0 %, P < 0,001). Cependant, ces différences n’étaient plus significatives à 6 mois. Le groupe de thérapie combinée présentait des taux plus élevés de pression intraoculaire élevée (18 % contre 6 %, P < 0,05) et de progression de la cataracte (12 % contre 3 %, P < 0,05). En conclusion, la thérapie combinée a été associée à une amélioration précoce plus rapide de l’acuité visuelle et de la résolution de l’œdème maculaire au cours des trois premiers mois, mais cet avantage précoce n’a pas été maintenu à 6 mois et s’accompagnait d’un risque accru d’augmentation de la pression intraoculaire et d’une progression de la cataracte.

Introduction

L’œdème maculaire diabétique (EMD), l’une des complications microvasculaires les plus graves de la rétinopathie diabétique (RD), est devenu la principale cause de perte de vision irréversible et de cécité légale chez les adultes en âge de travailler dans lemonde entier. La hausse persistante de la prévalence mondiale du diabète a entraîné une augmentation du fardeau de la DME, posant de graves défis à la qualité de vie individuelle et aux systèmes de santé publique. Les données épidémiologiques confirment que la prévalence du DME atteint 10 % chez les individus ayant un historique de diabète de 20 ans. Le risque de cette affection est directement corrélé au niveau de contrôle glycémique, de la pression artérielle et des lipides, rendant la gestion systématiquecruciale 2.

La physiopathologie de la DME implique un processus inflammatoire chronique de faible grade avec plusieurs voies de signalisation. Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) joue un rôle central dans la pathogenèse de la DME, principalement en induisant une augmentation marquée de la perméabilité vasculaire et en compromettant la barrière hémato-rétinienne par la perturbation des jonctions étroitesinter-endothéliales 3. Dans ce cas, les injections intravitréennes de médicaments anti-VEGF (tels que le ranibizumab, l’aflibercept ou le bévacizumab) réduisent rapidement les fuites vasculaires en neutralisant spécifiquement le VEGF. Au cours de la dernière décennie, ils ont été établis comme le traitement standard de première intention pour la DME avec atteinte fovéale. Leur efficacité dans l’amélioration de l’acuité visuelle a été démontrée dans de nombreux grands essais cliniques randomiséscontrôlés 4,5,6.

Cependant, les limites de la monothérapie anti-VEGF sont progressivement apparues. Premièrement, environ 30 à 40 % des patients continuent de présenter un œdème maculaire persistant ou récurrent malgré un traitement anti-VEGF adéquat, un phénomène souvent appelé « résistance autraitement 7 ». Cela suggère que des mécanismes au-delà de la voie VEGF, en particulier l’inflammation, contribuent à la maladie. Des niveaux élevés de médiateurs inflammatoires tels que l’interleukine-6 (IL-6), l’interleukine-8 (IL-8) et la protéine chimioattractrice monocytaire-1 (MCP-1) ont été observés dans l’humeur vitrée et aqueuse des patients atteints de DME, et ces facteurs peuvent compromettre la fonction de la barrière hémato-rétine. Par conséquent, pour les sous-types de DME présentant une composante inflammatoire proéminente, l’inhibition du VEGF seule peut être insuffisante. Deuxièmement, le traitement anti-VEGF nécessite des injections fréquentes et un suivi étroit, imposant des charges importantes en temps et en finances aux patients et aux systèmes de santé, ce qui peut réduire l’adhésion au traitement et affecter les résultats visuels à long terme.

Pour surmonter ces défis, les chercheurs se sont tournés vers les corticostéroïdes (SC), qui offrent des effets anti-inflammatoires à large spectre et aident à stabiliser la barrièrehémato-rétinienne 8. Les implants intravitréens de dexaméthasone permettent une libération soutenue du médicament jusqu’à six mois, réduisant potentiellement la fréquence des traitements. Malgré leur efficacité marquée dans la réduction de l’épaisseur maculaire centrale (CMT) et leur inclusion dans plusieurs recommandations de traitement pour la DME, leur application clinique reste limitée par deux effets indésirables principaux : l’élévation secondaire de la pression intraoculaire 9,10.

Dans ce contexte, le concept de « thérapie combinée » a émergé comme une stratégie potentielle dans le traitement de la DME. La justification théorique est que les agents anti-VEGF ciblent la voie VEGF pour contrôler les fuites aiguës, tandis que les corticostéroïdes offrent des effets anti-inflammatoires plus larges pouvant traiter les voies non dépendantes duVEGF 11,12. Cette approche a été émise pour offrir une résolution anatomique plus rapide et potentiellement réduire la fréquencedes traitements 13. Cependant, elle introduit également des risques bien connus liés aux corticostéroïdes, notamment une pression intraoculaire élevée et une progression de la cataracte. Compte tenu de ces compromis, la valeur clinique de la thérapie combinée reste à l’étude. Cette étude de cohorte rétrospective visait donc à comparer l’efficacité et la sécurité de la monothérapie anti-VEGF à la thérapie combinée avec l’implant anti-VEGF plus dexaméthasone chez les patients atteints de DME, en mettant l’accent sur les résultats précoces versus intermédiaires et sur le compromis entre bénéfices thérapeutiques et risques liés aux corticostéroïdes.

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Protocole

Cette étude a été approuvée par le Conseil d’Éthique Institutionnelle (IRB) de l’Hôpital Populaire Provincial du Guangdong (Approbation n° : GY--20200618). Cette étude clinique respecte les réglementations éthiques pertinentes, telles que la Déclarationd’Helsinki 14 et les normes internationales d’éthique de la recherche. Le consentement éclairé a été levé pour cette analyse rétrospective des données cliniques anonymisées, tous les identifiants ayant été retirés pour garantir la confidentialité.

1. Sélection du patient et évaluation préopératoire (Figure 1)

Les patients potentiels ont été dépistés pour un diagnostic de DME impliquant le centre, confirmé par tomographie de cohérence optique (OCT) et défini comme une CMT > 300 μm. Le diagnostic de diabète de type 2 a été confirmé, et le BCVA a été vérifié entre 0,05 et 0,5 sur le tableau de Snellen (environ 1,3 à 0,3 logarithme de l’angle minimum de résolution (LogMAR)). À des fins d’étude, le BCVA a été mesuré à l’aide du tableau Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) et converti en unités LogMAR pour analyse, les équivalents Snellen étant fournis pour référence clinique.

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Figure 1 : Organigramme de recherche. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

La cohorte d’étude a été établie en appliquant les critères d’inclusionprédéfinis 15. Seuls les patients présentant un œdème maculaire central (CMT > 300 μm) confirmés par OCT ont été inclus. Les patients devaient avoir un diabète de type 2 et un taux de BCVA de base compris entre 0,05 et 0,5 sur le dossier de Snellen. De plus, seuls les patients disposant de données cliniques complètes et d’une durée de suivi prévue de ≥6 mois ont été inclus.

Des critères d’exclusion ont été appliqués pour assurer la sécurité des patients et la validité duprotocole 16,17. Les patients ayant des antécédents de chirurgie intraoculaire ou de traitement au laser de l’œil étudié au cours des six derniers mois ont été exclus. Les patients présentant des pathologies oculaires coexistantes telles que le glaucome, la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l’âge ou l’occlusion vasculaire rétinienne dans l’œil étudié ont également été exclus. Les personnes présentant une hypersensibilité connue à un composant quelconque du ranibizumab, de l’aflibercept ou de la dexaméthasone ont été exclues, tout comme les femmes enceintes ou allaitantes.

Une estimation post-hoc de la taille de l’échantillon a été réalisée afin d’évaluer l’adéquation statistique de l’ensemble de données rétrospective. Le logiciel statistique18 a été utilisé pour le calcul, basé sur la mesure principale d’efficacité (variation du BCVA de la base à 6 mois), avec un niveau de signification (α) de 0,05 (à deux côtés) et une puissance statistique (1 – β) de 0,8, et en supposant une grande taille d’effet (d=0,8) selon la littératurepertinente 19. La taille minimale estimée de l’échantillon était de 58 patients par groupe (total 116). Pour tenir compte d’un taux potentiel d’abandon d’environ 20 % et permettre des analyses exploratoires de sous-groupes, nous avons recruté 100 patients par groupe. Cette taille d’échantillon fournit une puissance statistique suffisante pour les analyses primaires et secondaires.

Au total, 200 patients ont été inscrits dans cette étude, avec 100 patients répartis dans chaque groupe de traitement. Pour les patients atteints de DME bilatérale, seul l’œil d’étude répondant aux critères d’inclusion a été sélectionné pour l’analyse. Si les deux yeux étaient éligibles, l’œil avec la BCVA de base la plus faible était désigné comme œil d’étude afin d’éviter le biais de corrélation interne au patient.

Suivi et exhaustivité des données. Les 200 patients inscrits ont tous terminé la période de suivi de 6 mois. Aucun patient n’a été perdu lors du suivi, et aucune donnée ne manquait pour les critères principaux d’efficacité et de sécurité. Par conséquent, aucune méthode d’imputation n’était requise.

Affectation de groupe de traitement
Le choix du traitement a été déterminé par l’ophtalmologiste traitant sur la base d’une évaluation clinique complète, incluant la gravité de la maladie, les caractéristiques inflammatoires (par exemple, la présence d’exsudats durs ou d’œdème cystoïde lors de l’OCT), la préférence du patient et les considérations économiques. Les patients présentant des antécédents de glaucome ou une opacité significative du cristallin étaient plus susceptibles de recevoir une monothérapie anti-VEGF afin d’éviter des événements indésirables liés aux corticostéroïdes. Toutes les décisions de traitement ont été prises avant et indépendamment du plan de l’étude.

Distribution d’agents anti-VEGF. Ranibizumab et aflibercept étaient utilisés dans les deux groupes. La répartition de ces agents entre groupes est indiquée dans la section Résultats (Données supplémentaires d’exposition au traitement). Le choix de l’agent anti-VEGF n’a pas été contrôlé dans l’analyse, et cette hétérogénéité est reconnue comme une limitation.

Administration du traitement
Toutes les injections intravitréennes ont été réalisées dans un bloc opératoire stérile. Les interventions ont été réalisées par un ophtalmologiste expérimenté. Une anesthésie topique préopératoire a été administrée, et une antisepsisation de routine du sac conjonctival a été pratiquée. Des gouttes ophtalmiques antibiotiques topiques postopératoires ont été prescrites pour prévenir l’infection.

Pour les patients affectés au groupe de thérapie combinée, le traitement initial consistait en l’administration le jour même de l’agent anti-VEGF (ranibizumab 0,5 mg ou aflibercept 2 mg) et de l’implant intravitréen de dexaméthasone (0,7 mg). L’agent anti-VEGF a d’abord été administré par injection intravitréenne, suivi de l’administration de l’implant de dexaméthasone dans un quadrant séparé à l’aide de son système d’injecteur dédié. Les patients ont été classés comme recevant une thérapie combinée s’ils avaient reçu au moins un implant de dexaméthasone pendant la période de suivi de 6 mois. Dans cette étude, tous les patients du groupe combiné ont reçu l’implant au départ, 32 patients (32,0 %) recevant un second implant au troisième mois en raison d’un œdème récurrent. Contrairement au groupe de monothérapie, le groupe de thérapie combinée n’a pas reçu de phase de charge d’injections anti-VEGF toutes les trois mois, car l’implant de dexaméthasone devait offrir une couverture anti-inflammatoire durable durant la période initiale du traitement. Pour les traitements ultérieurs, la réinjection anti-VEGF suivait soit un traitement et prolongation (T&E), soit un traitement Pro Re Nata (PRN) (critères détaillés décrits ci-dessous). La réimplantation de l’implant de dexaméthasone a été envisagée en fonction de sa durée d’efficacité (généralement tous les 4 à 6 mois) et des preuves cliniques d’œdèmerécurrent 20.

Concernant la faisabilité de ce schéma combiné, en Chine, l’administration simultanée d’agents anti-VEGF intravitréens et d’implant de dexaméthasone le même jour est remboursée par le système national d’assurance santé pour les patients répondant à des critères cliniques spécifiques, y compris les DME impliquant un centre avec une réponse inadéquate documentée à la monothérapie ou la présence de caractéristiques inflammatoires significatives.

Dans le groupe anti-VEGF monothérapie, seules des injections intravitréennes anti-VEGF (ranibizumab ou aflibercept) ont été administrées. Le traitement a été initié par une phase de charge d’injections trimestrielles. Par la suite, la réinjection anti-VEGF a suivi les mêmes critères T&E ou PRN que ceux décrits pour le groupe de thérapie combinée. Plus précisément, dans le traitement et traitement, l’intervalle d’injection a été prolongé de 2 semaines en l’absence d’activité de la maladie (CMT stable ou diminuée, pas de nouveau liquide à l’OCT, et BCVA stable), jusqu’à un maximum de 12 semaines. Dans le schéma PRN, la réinjection a été effectuée en atteignant l’un des critères suivants : (1) augmentation de la CMT de ≥50 μm par rapport à la valeur la plus basse enregistrée, (2) liquide intrarétinien ou sous-rétinien nouveau ou persistant sur l’OCT, ou (3) baisse du BCVA de ≥5 lettres par rapport à la visiteprécédente 21.

Procédures d’observation et de mesure
Les critères principaux d’efficacité ont été évalués au départ, 1, 3 et 6 mois après le traitement. Le BCVA a été mesuré à l’aide d’un tableau ETDRS standard ou équivalent dans des conditions d’éclairage standardisées, et les résultats ont été convertis en unités LogMAR pour l’enregistrement etl’analyse 22. La CMT a été mesurée à l’aide d’OCT dans le domaine spectral, le logiciel intégré de l’appareil étant utilisé pour calculer l’épaisseur moyenne de la rétine dans un sous-champ central de 1 mm de diamètre centré sur la fovéa. La réponse au traitement a été définie et évaluée comme suit : la « Réponse Rapide » a été définie comme une réduction de la CMT de ≥100 μm lors de la visite d’un mois par rapport à la référence initiale, tandis que la « Réponse efficace » a été définie comme une amélioration de la BCVA de ≥5 lettres (≈0,1 LogMAR) et une réduction de la CMT de ≥20 % lors de la visite de 6 mois par rapport àla référence initiale 23. Les modifications du cristallin ont été quantifiées à l’aide de la tomographie de cohérence optique du segment antérieur (AS-OCT) pour mesurer l’épaisseur du cristallin (LT) et la densité du cristallin (LD) à chaque visitede suivi 24. Les résultats de la cataracte n’ont été analysés que dans les yeux phakiques au départ (c’est-à-dire que les patients ayant une chirurgie de la cataracte ou une aphakie antérieure ont été exclus des analyses spécifiques au cristallin). Le statut de référence des lentilles était comparable entre les groupes (Tableau 1), et aucun ajustement n’a été effectué pour le statut des lentilles au-delà de cette exclusion.

Les indicateurs de sécurité ont été surveillés à chaque visite de suivi. La pression intraoculaire (PIO) a été mesurée à l’aide d’un tonometeur calibré, et toute élévation définie comme une PIO > 25 mmHg ou une augmentation de >10 mmHg par rapport à la ligne de départ a étéenregistrée à 25. La lentille a été évaluée à l’aide de biomicroscopie à lampe à fente, et toute nouvelle apparition ou progression de la cataracte a été documentée et classée selon le Système de classification des opacités des lentilles III (LOCS III)26. Tous les événements indésirables, y compris les réactions graves telles que l’endophtalmite, le décollement de la rétine ou la kératite infectieuse, ont étédocumentés 27. La qualité de vie a été évaluée à l’aide de la version chinoise validée du Questionnaire de Fonction Visuelle de l’Institut National de l’Œil, 25 (NEI-VFQ-25)27. Le questionnaire a été administré par du personnel de recherche formé au départ et à chaque visite de suivi (1, 3 et 6 mois) de manière standardisée.

Gestion des données et analyse statistique
L’analyse statistique a été réalisée à l’aide d’un logiciel approprié. Les données quantitatives normalement distribuées étaient présentées en moyenne ± écart-type (x̄ ± s). Les variables continues entre les deux groupes de traitement à chaque moment ont été comparées à l’aide d’échantillons indépendants de tests t. Pour évaluer l’effet global du traitement sur le long terme et évaluer l’interaction entre le groupe de traitement et le temps, une analyse à deux sens de la variance par mesures répétées (ANOVA) avec le groupe (thérapie combinée vs. monothérapie) comme facteur intersujets et le temps (référence, 1 mois, 3 mois, 6 mois) comme facteur intra-sujets a été réalisée. Ce modèle permettait de tester formellement le groupe × interaction temporelle, ce qui est essentiel pour déterminer si l’effet du traitement diffère entre les groupes au cours de la période de suivi. Les données catégorielles ont été présentées sous forme de comptages et de pourcentages (n, %), et des comparaisons entre groupes ont été réalisées à l’aide du test du Chi-carré ou du test exact de Fisher, selon le cas.

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Résultats

Caractéristiques de base
Comme indiqué dans le tableau 1, les caractéristiques de base pour le groupe de thérapie combinée et le groupe anti-VEGF en monothérapie (n = 100 chacun) sont les suivantes. Les deux groupes n’ont montré aucune différence significative dans les caractéristiques démographiques et cliniques évaluées, notamment l’âge, le sexe, la durée du diabète, le BCVA et CMT de base, l’état du cristallin, et les scores NEI-VFQ-25 (tous P<...

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Discussion

Cette analyse rétrospective de 200 patients atteints de DME sur 6 mois fournit des preuves concrètes pour comprendre la valeur clinique de la thérapie combinée anti-VEGF et corticostéroïdes. La stratégie de thérapie combinée a été associée à une amélioration précoce plus rapide de l’acuité visuelle et de l’épaisseur maculaire au cours des trois premiers mois. Cependant, cet avantage précoce n’a pas été maintenu à 6 mois et s’est accompagné de taux plus élevés d’effets indésirables liés a...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à divulguer.

Remerciements

L’étude a reçu un financement des fonds de recherche du Laboratoire clé d’ophtalmologie de l’État (n°2025QNJS13) et des projets clés des sciences et technologies de Huizhou (n°2023CZ010009).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
AfliberceptRegeneron Pharmaceuticals / Bayer2 mg/0,05 mLAgent anti-VEGF utilisé dans les injections intravitréales.
Segment antérieur OCT (AS-OCT)ZeissVisante OCT / AnterionUtilisé pour mesurer l’épaisseur et la densité de la lentille.
Implant intravitréen de dexaméthasone (Ozurdex® ;)Allergan (AbbVie)0,7 mgImplant de corticostéroïdes biodégradable à libération prolongée.
Questionnaire de fonction visuelle de l’Institut national de l’œil, 25 (NEI-VFQ-25)N/AN/AOutil d’évaluation de la qualité de vie rapporté par le patient.
Tonomètre sans contactSuzhou Liuliu Vision Technology Co., Ltd.YZ30Tonomètre pneumatique pour la surveillance de la pression intraoculaire (PIO).
Tomographie par cohérence optique (OCT)Shenzhen Moting Medical Technology Co., Ltd.Série IOL de ColomboUtilisé pour mesurer l’épaisseur maculaire centrale (CMT).
Solution ophtalmique à 5 % Povidone-IodeAlconSolution stérile à 5 % en vaisseauLa référence en référence pour l’antisepsis pré-injection intravitréale. Utilisé pour la désinfection du sac conjonctif et de la peau des paupières. Temps de contact & gée ; 30 secondes, suivies d’une irrigation avec du BSS stérile pour minimiser le risque d’endophtalmite.
RanibizumabNovartis0,5 mg/0,05 mLAgent anti-VEGF utilisé dans les injections intravitréales.
Logiciel de calcul de taille d’échantillonG*PowerVersion 3.1Utilisé pour l’analyse de puissance a priori.
Microscope à lampe à fenteWuhan Yijiexun' an Trading Co., Ltd. / Shanghai Yimu Medical Equipment Co., Ltd.YZ5GPour l’évaluation de la cataracte en utilisant la classification LOCS III.
Logiciels d’analyse statistiqueIBM SPSS StatistiquesVersion 25.0Utilisé pour toute analyse de données.
Gouttes antibiotiques topiques pour les yeuxAlcon0,5 % de MoxifloxacineFluoroquinolone à large spectre, choix courant pour la prophylaxie post-opératoire. Fréquemment spécifié dans les protocoles d’essais cliniques, il est généralement utilisé QID pendant 3 à 7 jours après l’injection.
Gouttes ophtalmiques anesthésiques topiquesAkorn0,5 % de proparacaïne HClL’anesthésique topique le plus couramment utilisé. Apparition rapide (~20 secondes). 1 à 2 gouttes sont administrées avant l’injection pour une anesthésie cornéenne et conjonctive adéquate.
Tableau de l’acuité visuelleWenzhou Xingkang Medical Technology Co., Ltd.XK100Tableau de basse vision pour le test BCVA, converti en LogMAR.

Références

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