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Article de recherche

Modulation pharmacologique de l’axe de stress du réticulum endoplasmique ALDH2-SIRT1 dans la dégénérescence rétinienne induite par le MNU chez des souris C57BL/6 : une étude in vivo

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DOI :

10.3791/70755

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23 juin 2026

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1Fuzong Clinical Medical College of Fujian Medical University, Dongfang Hospital Affiliated to Xiamen University, 2The Third Hospital of Zhangzhou, 3The General Hospital of Western Theatre Command, 4Xijing Hospital, Air Force Medical University

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

L’étude consistait à administrer de la méthyl-nitrosourèe à des souris C57BL/6 pour induire des lésions rétiniennes, suivie d’un traitement par des activateurs et inhibiteurs d’ALDH2 accompagnés de SIRT1 et de modulateurs de stress du réticulum endoplasmique (ERS). Le protocole visait à étudier les effets protecteurs de ces traitements sur la dégénérescence rétinienne et leur influence sur le métabolisme des aldéhydes.

Résumé

Cette étude a étudié les effets protecteurs de l’activation de l’aldéhyde déshydrogénase 2 (ALDH2) (via Alda-1), de l’inhibition d’ALDH2 (via Daidzin), ainsi que de la modulation de la sirtuine 1 (SIRT1) et du stress du réticulum endoplasmique (ERS) sur les lésions rétiniennes induites par la méthyl-nitrosourèe (MNU) chez les souris C57BL/6. Soixante-douze souris ont été réparties au hasard dans huit groupes, dont un groupe témoin, un groupe MNU seul, et divers groupes combinés de traitements. Les souris ont été administrées par injections intrapéritonéales d’agonistes et d’inhibiteurs ciblant respectivement l’axe ALDH2-SIRT1-ERS. Le poids corporel, l’épaisseur de la couche rétinienne et les biomarqueurs du métabolisme des aldéhydes ont été évalués aux deuxième et quatrième jours après le traitement. L’administration de MNU a provoqué une dégénérescence rétinienne, entraînant une perte de poids corporelle significative dans tous les groupes sauf le témoin. Le traitement avec Alda-1 atténuait les dommages rétiniens, tandis que Daidzin les aggravait. L’inhibition pharmacologique de SIRT1 (via EX-527) a diminué les effets protecteurs d’Alda-1, et l’induction par ERS (via TUN) a failli en abolir les bénéfices. Inversement, l’activation de SIRT1 (via SRT1720) atténuait les effets indésirables de Daidzin, tandis que l’inhibition de ERS (via 4-PBA) atténuait partiellement l’impact de Daidzin. De plus, le MNU a augmenté les niveaux de marqueurs du métabolisme de l’aldéhyde (malondiadéhyde [MDA] et 4-hydroxy-2-nonenal [4-HNE]), avec Alda-1 qui a réduit et Daidzin a élevé ces niveaux. De plus, la modulation pharmacologique des voies SIRT1/ERS a intervint dans les effets régulateurs d’Alda-1 et Daidzin sur le métabolisme des aldéhydes. Dans l’ensemble, l’activation d’ALDH2 a protégé la structure rétinienne et régulé le métabolisme des aldéhydes, soulignant le rôle crucial de l’axe de signalisation ALDH2-SIRT1/ERS dans la mitigation de la dégénérescence rétinienne.

Introduction

La dégénérescence rétinienne, une cause majeure de cécité dans le monde, inclut des affections telles que la rétinite pigmentaire (RP), la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et la rétinopathie diabétique (DR), qui touchent collectivement des millions de personnes et imposent d’importants fardeauxsocio-économiques 1,2,3. Cependant, il existe actuellement un manque de thérapies pharmacologiques très efficaces pour stopper la progression de ces maladies rétiniennes aveuglantes en pratique clinique. La pathogenèse de la dégénérescence rétinienne est multifactorielle, impliquant le stress oxydatif, l’inflammation chronique et le stress du réticulum endoplasmique (ERS), qui perturbe l’homéostasie des cellules rétiniennes. Ces facteurs de stress sont souvent déclenchés par une dysrégulation métabolique interne (par exemple, dysfonctionnement mitochondrial), conduisant finalement à une apoptose et à des lésions rétiniennesirréversibles 4. La méthyl-nitrosourèe (MNU), un puissant agent alkylant de l’ADN, est apparue comme un inducteur chimique largement utilisé pour modéliser la dégénérescencerétinienne 5. Le modèle de maladie rétinienne induite par la MNU constitue un outil précieux pour étudier les mécanismes de la maladie et évaluer les interventions thérapeutiques potentielles. Sur le plan mécanistique, le MNU induit un stress oxydatif en générant des espèces réactives de l’oxygène (ROS) et en perturbant l’équilibre redox, endommageant ainsi les membranes et organites des photorécepteurs. Cela pourrait également affecter le métabolisme des aldéhydes, en compromettant la détoxification de la peroxydation lipidique. L’accumulation ultérieure d’aldéhydes toxiques pourrait aggraver les dommages oxydatifs, amplifiant l’apoptose desphotorécepteurs 6.

L’aldéhyde déshydrogénase 2 (ALDH2), une enzyme mitochondriale dépendante du NAD+, joue un rôle crucial dans la détoxifiation des aldéhydes toxiques tels que le 4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE) et le malondiadéhyde (MDA) en les convertissant en acides carboxyliques moins réactifs, évitant ainsi les dommagesoxydatifs 7. Une activité robuste de l’ALDH2 est cruciale pour maintenir l’homéostasie redox, et la fonction altération de l’ALDH2 a été associée à un vieillissement accéléré et à des pathologiesneurodégénératives 8. L’activation pharmacologique d’ALDH2, notamment via l’agoniste de petite molécule Alda-1, a démontré des effets cytoprotecteurs dans diversmodèles 9,10. La sirtuine 1 (SIRT1), une déacétylase dépendante du dinucléotide d’adénine + (NAD+), régule les réponses au stress et le métabolisme énergétique en modulant les facteurs de transcription, dont p53 et le facteur nucléaire kappa B (NF-κB)11. L’activation de SIRT1 a montré des promesses pour promouvoir la fonction mitochondriale et la survie cellulaire, des études reliant sa régulation à la hausse à la réduction des dommages oxydatifs et à l’inflammation dans la dégénérescencerétinienne 12. Le stress du réticulum endoplasmique (ERS), déclenché par l’accumulation de protéines mal repliées (RU), active la réponse protéique non repliée (UPR), qui peut devenir une cascade pro-apoptotique sous stress chronique. Le RES a été impliqué dans la dégénérescence rétinienne, contribuant à l’apoptose desphotorécepteurs 13. Malgré ces résultats, l’interaction spécifique entre ALDH2, SIRT1 et ERS dans le contexte du modèle de dégénérescence rétinienne induite par le MNU reste peu comprise. De plus, les rôles coordonnés de ces voies interconnectées nécessitent une investigation systématique supplémentaire.

Par conséquent, l’étude actuelle visait à étudier les effets des composants clés de l’axe ALDH2-SIRT1-ERS — ALDH2 (via Alda-1 ou Daidzin), SIRT1 (via SRT1720 ou EX527) et ERS (via 4-PBA ou TUN) — sur les lésions rétiniennes induites par le MNU chez les souris C57BL/6. À l’aide d’analyses histopathologiques et biochimiques, nous avons examiné comment le ciblage de cet axe affectait la survie des photorécepteurs et le métabolisme des aldéhydes. Nous avons émis l’hypothèse que l’activation coordonnée d’ALDH2, l’amélioration de SIRT1 et la suppression de l’ERS atténueraient synergiquement la dégénérescence rétinienne induite par le MNU, fournissant ainsi une justification pour cibler cet axe dans les maladies dégénératives rétiniennes.

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Protocole

Déclaration éthique
Tous les protocoles expérimentaux ont été examinés et approuvés par le Comité de soins et d’utilisation expérimentale des animaux du Fuzong Clinical Medical College de l’Université médicale du Fujian et menés en stricte conformité avec la déclaration de l’Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Research.

Animaux et répartition des groupes
Un total de 72 mâles C57BL/6 souris (8 à 10 semaines, poids corporel 20 à 25 g) ont été obtenus auprès du fournisseur certifié, conformément aux normes nationales pour l’élevage d’animaux de laboratoire. Les souris étaient hébergées dans des cages ventilées individuellement dans des conditions environnementales standardisées, incluant un cycle lumière/obscurité de 12 heures, une température contrôlée (22 ± 2 °C) et une humidité relative (50 % ± 10 %), avec un accès improvisé à la nourriture et à l’eau. Pour étudier les effets modulateurs des voies ALDH2, SIRT1 et ERS sur les lésions rétiniennes induites par le MNU, les souris ont été réparties au hasard en huit groupes expérimentaux (n = 9 par groupe ; n = 5 pour le groupe du deuxième jour ; n = 4 pour le groupe du quatrième jour) en utilisant une séquence de randomisation générée par ordinateur pour minimiser le biais de sélection. Le résumé graphique de l’étude a été illustré à la Figure 1.

Schémas de préparation et de traitement des réactifs
Les réactifs expérimentaux utilisés dans cette étude étaient listés dans le tableau des matériaux, avec des informations détaillées sur la préparation et le dosage comme suit. (1) MNU (50 mg/kg) : 100 mg de MNU ont été dissous dans 2 mL de solution salée normale pour préparer une solution de 50 mg/mL. Ensuite, 1,4 mL de cette solution a été dilué avec 5,6 mL de solution saline normale pour atteindre une concentration finale de 10 mg/mL pour l’administration animale. (2) Alda-1 (10 mg/kg) : 50 mg de poudre d’Alda-1 ont été dissous dans 1 mL de diméthylsulfoxyde (DMSO) pour préparer une solution de 50 mg/mL, diluée avec 24 mL de solution salée normale jusqu’à une concentration finale de 2 mg/mL. (3) Daidzin (10 mg/kg) : 50 mg de poudre de Daidzin ont été dissous dans 1 mL de DMSO pour préparer une solution de 50 mg/mL, qui a ensuite été diluée avec 24 mL de solution salée normale jusqu’à une concentration finale de 2 mg/mL. (4) EX-527 (10 mg/kg) : 5 mg de poudre d’EX-527 ont été dissous dans 0,1 mL de DMSO pour préparer une solution de 50 mg/mL, qui a été diluée avec 2,4 mL de solution saline normale jusqu’à une concentration finale de 2 mg/mL. (5) SRT1720 (10 mg/kg) : 5 mg de poudre de SRT1720 ont été dissous dans 0,1 mL de DMSO et bien mélangés. Ensuite, 400 μL de PEG300, 50 μL de Tween-80 et 450 μL de solution salaire normale ont été ajoutés pour préparer une solution de travail de 2 mg/mL. (6) TUN (10 mg/kg) : 5 mg de poudre TUN ont été dissous dans 0,1 mL de DMSO pour préparer une solution de 50 mg/mL, qui a ensuite été diluée avec 2,4 mL de solution physiologique normale jusqu’à une concentration finale de 2 mg/mL. (7) 4-Phénylbutyrate (4-PBA ; 10 mg/kg) : 2 mg de poudre de 4-PBA ont été dissous dans 1 mL de solution salée normale pour préparer une solution de 2 mg/mL. Tous les volumes d’administration ci-dessus étaient de 5 × M millilitres (où M = poids corporel animal en kg). Ensuite, les souris ont été réparties en huit groupes avec les protocoles de traitement suivants :

Groupe témoin : Une injection intrapéritonéale unique de solution saline normale.
Groupe MNU : Une injection intrapéritonéale unique de MNU.
Groupe MNU + Alda-1 : injection intrapéritonéale d’Alda-1, suivie d’une administration unique de MNU 2 heures plus tard. Alda-1 a ensuite été administré intrapéritonéalement une fois par jour.
Groupe MNU + Daidzin : Injection intrapéritonéale de Daidzin, suivie d’une injection unique de MNU 2 heures plus tard. Le Daidzin était ensuite administré intrapéritonéalement une fois par jour.
Groupe MNU + Alda-1 + EX-527 : injection intraperitonéale d’Alda-1, suivie d’injection d’EX-527 une heure plus tard, et injection de MNU une heure plus tard (administration unique). Alda-1 a ensuite été administré intrapéritonéalement une fois par jour.
MNU + Alda-1 + groupe TUN : injection intraperitonéale d’Alda-1, suivie d’injection TUN une heure plus tard, et injection MNU une heure plus tard. Alda-1 a ensuite été administré intrapéritonéalement une fois par jour.
Groupe MNU + Daidzin + SRT1720 : Injection intrapéritonéale de Daidzin, suivie d’une injection SRT1720 une heure plus tard, et d’une injection MNU une heure plus tard. Le Daidzin était ensuite administré intrapéritonéalement une fois par jour.
Groupe MNU + Daidzin + 4-PBA : injection intrapéritonéale de Daidzin, suivie d’injection 4-PBA une heure plus tard, et injection de MNU une heure plus tard. Le Daidzin était ensuite administré intrapéritonéalement une fois par jour.

Surveillance du poids corporel
La toxicité systémique et les effets physiologiques liés au traitement ont été surveillés en enregistrant le poids corporel de chaque souris quotidiennement pendant quatre jours consécutifs suivant l’administration de MNU. Les poids ont été mesurés à l’aide d’une balance numérique de précision avec une précision de ±0,1 g, et les données ont été documentées pour suivre les tendances de perte ou de prise de poids entre groupes, ce qui a servi d’indicateurs indirects de la tolérance au traitement et du stress systémique.

Examen histopathologique rétinienne
Au deuxième et quatrième jour après l’expérience, les souris ont été euthanasiées par luxation cervicale après anesthésie avec injection intrapéritonéale (p.i.) de pentobarbital sodique à une dose de 50 à 60 mg/kg de poids corporel, en respectant strictement les directives institutionnelles d’euthanasie. Les yeux, en particulier l’œil gauche, ont été immédiatement énucléés. Avant l’énucléation, une petite incision a été réalisée au niveau du limbus nasal pour marquer l’orientation. Les globes ont ensuite été immergés dans du paraformodéhyde à 4 % (PFA) dans du sérum physiologique tamponné au phosphate (PBS, pH 7,4) pendant 24 heures à 4 °C pour fixation. Les yeux fixes ont ensuite été déshydratés par une série éthanol graduée (70 %, 80 %, 95 % et 100 %), éliminés dans le xylène, puis intégrés dans des blocs de paraffine pour un traitement histologique. Lors de l’implantation, l’orientation a été standardisée en positionnant le côté nasal marqué vers le bas.

Des coupes en série (5 μm d’épaisseur) ont été préparées à l’aide d’un microtome rotatif à travers la tête du nerf optique (ONH) afin d’assurer un échantillonnage représentatif de la région centrale de la rétine. Plus précisément, des sections ont été découpées de l’aspect supérieur vers le point nasal marqué, assurant que toutes les sections passent par l’ONH. Les sections étaient ensuite montées sur des lames en verre chargées positivement. La coloration par hématoxyline et éosine (HE) a été réalisée selon des protocoles standards. La morphologie rétinienne a été évaluée par microscopie optique à un grossissement de 400×. Les mesures ont été systématiquement prises à partir de la rétine temporale à des distances prédéterminées de l’ONH : 200, 400, 600, 800, 1000 et 1200 μm. À chaque emplacement, l’épaisseur totale de la rétine, la longueur des segments interne et externe (IS/OS), l’épaisseur de la couche nucléaire externe (ONL), l’épaisseur de la couche plexiforme externe (OPL) et la couche nucléaire interne (INL) ont été mesurées.

Pour garantir l’objectivité et minimiser les biais de mesure, un protocole rigoureux de contrôle qualité a été mis en place. Plus précisément, chacun des huit groupes expérimentaux a été subdivisé en cinq ou quatre sous-groupes (par exemple, sous-groupes 1, 2, 3, 4, 5). Cinq ou quatre observateurs indépendants, aveuglés par les affectations de groupe, étaient assignés à mesurer le même sous-groupe correspondant dans tous les groupes expérimentaux (par exemple, l’Observateur A mesurait toujours le sous-groupe 1 de chaque groupe). À chaque point de mesure, trois mesures ont été prises dans une plage de ~5 μm (par exemple, à 200 μm, 195 μm et 205 μm) et moyennées pour minimiser l’erreur technique. Les mesures quantitatives ont été effectuées à l’aide du logiciel ImageJ (version 1.54g), et la valeur moyenne d’épaisseur pour chaque point a été calculée afin d’assurer la reproductibilité.

Marqueurs de métabolisme des aldéhydes
Pour évaluer le stress oxydatif et le métabolisme des aldéhydes, des échantillons sériques ont été analysés pour les niveaux de MDA et 4-HNE, qui sont des biomarqueurs clés de la peroxydation lipidique et du stress aldéhydique. Plus précisément, toutes les souris ont été anesthésiées par injection intraperitonéale (p.i.) de pentobarbital sodique à une dose de 50 à 60 mg/kg de poids corporel. Après une anesthésie profonde des souris, l’euthanasie a été pratiquée par luxation cervicale. Immédiatement après l’euthanasie, les globes oculaires ont été énucléés et le sang rétrobulbaire a été rapidement prélevé. Les échantillons ont été laissés coaguler à température ambiante pendant 30 minutes, suivis d’une centrifugation à 3 000 × g pendant 10 minutes. La fraction sérique a été soigneusement transférée dans des tubes de microcentrifuge sans enzymes et stockée à -80 °C jusqu’à une analyse ultérieure. Les niveaux sériques de MDA ont été mesurés à l’aide de kits d’immunoabsorption enzymatique liée (ELISA) disponibles dans le commerce, suivant les protocoles du fabricant. En résumé, des standards et des échantillons ont été ajoutés sur des microplaques pré-revêtues, incubés avec des anticorps primaires spécifiques, lavés pour éliminer les matériaux non liés, et réagi avec des anticorps secondaires conjugués à la peroxydase de raifort (HRP). Un substrat de tétraméthylbenzidine (TMB) a ensuite été ajouté, et la réaction a été interrompue par de l’acide sulfurique. Les valeurs de densité optique (OD) ont été lues à 450 nm à l’aide d’un lecteur de microplaques, et les concentrations de MDA/4-HNE ont été déterminées en comparant les valeurs de OD aux courbes standard générées à partir de concentrations connues des analytes.

Analyse statistique
Toutes les données étaient présentées sous forme d’erreur moyenne ± standard (SE). Compte tenu de la petite taille de l’échantillon (n = 5 pour le groupe du deuxième jour ; n = 4 pour le groupe du quatrième jour), les méthodes statistiques du test Bootstrap ont été employées. Plus précisément, la méthode de rééchantillonnage Bootstrap (1 000 itérations avec remplacement) a été utilisée pour estimer des intervalles de confiance (IC) de 95 % pour les moyennes de groupe et pour comparer les différences entre groupes. Pour chaque critère (par exemple, poids, épaisseur rétinienne, niveaux de MDA/4-HNE), des échantillons Bootstrap ont été prélevés à partir du jeu de données original, et la moyenne a été calculée pour chaque rééchantillonnage. L’IC à 95 % provenait des 2,5e et 97,5e percentiles de la distribution bootstrap. La signification a été évaluée indirectement par l’approche suivante en examinant l’intervalle de confiance. Si les IC des résultats Bootstrap n’incluaient pas zéro, cela indiquait généralement que la différence était significative (en supposant une comparaison des moyennes entre deux groupes ou plus). Les figures étaient générées à l’aide du logiciel Graphpad (version 5.01).

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Résultats

Changements de poids corporel
Avant l’expérience, il n’y avait pas de différences significatives de poids corporel entre les groupes. Le deuxième jour après l’expérience, à l’exception du groupe témoin, qui a montré une augmentation du poids corporel de 17,0 ± 0,5 g à 17,4 ± 0,4 g, le poids corporel des souris dans tous les autres groupes a significativement diminué. Plus précisément, le groupe MNU est passé de 17,4 ± 0,3 g à 16,2 ± 0,2 g, le groupe MNU + Alda-1 de 17...

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Discussion

Des études antérieures suggéraient que les agonistes d’ALDH2 pourraient offrir des effets protecteurs contre la dégénérescencerétinienne 14 induite par le MNU. Cependant, les effets d’intervention de son inhibiteur, ainsi que les voies en aval potentielles telles que SIRT1 et ERS, n’avaient pas été explorés en détail. Des études ont indiqué l’implication de SIRT1 et ERS dans des modèles de dégénérescence rétinienne, y compris la dégénérescence rétinienne induite p...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts potentiel concernant la recherche, la paternité ou la publication de cet article.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par des subventions de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (n° 82301245), des Fonds conjoints pour l’innovation en science et technologie, province du Fujian (n° 2024Y9653), de la Fondation des sciences naturelles de la province du Fujian, Chine (n° 2024J011148), et de la Fondation postdoctorale des sciences de l’hôpital général de Fuzhou (numéro de subvention : 48678).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
4HNE KitElabscience,ChinaE-EL-0128Pour la mesure des niveaux de 4HNE dans le sérum
4-Phénylbutyrique acide (4-PBA)MCE, USHY-A0281Réactif pour l'inhibition du ERS
Alda-1MCE, USHY-18936Activateur de l'ALDH2 pour la recherche
DaidzinMCE, USHY-N0018Inhibiteur de l'ALDH2 pour la recherche
Fluorescéine sodiqueGuangzhouN/AUtilisé pour  acquis à l'aide d'un système d'angiographie à la fluorescéine. Les images angiographiques ont été analysées pour la présence de fuites, de zones non perfusées ou de changements dans la morphologie des vaisseaux rétiniens.
Logiciel ImageJNational Institutes of Health, USAVersion 1.53t
Kit MDABeyotime, ChinaS0131SPour la mesure des niveaux de MDA dans le sérum
N-Nitroso-N-méthylurée (MNU)MCE, USHY-34758Agent alkylant de l'ADN pour induire la dégénérescence rétinienne
ParaformaldéhydeSigma-Aldrich, US30525-89-4Utilisé pour les sections de tissus rétiniens 
Balance numérique de précisionBalance électronique, ChinaSF-400CAPACITÉ: 5000 g & acute; 1 g/177ozX0.10z, utilisée pour enregistrer le poids corporel de chaque souris 
PrismGraphPad Version 5.01 Logiciel d'analyse statistique
Microtome rotatifLEICA, GermanyRM2016Utilisé pour la préparation des sections rétiniennes
Selisistat (EX-527)MCE, USHY-15452Inhibiteur de SIRT1 pour la recherche
Pentobarbital de sodiumSigma-Aldrich, US1.93248Utilisé pour l'anesthésie pour des recherches ultérieures par injection intrapéritonéale (IP) 
SRT1720MCE, USHY-10532Activateur de SIRT1 pour la recherche
SumianxinJilin Shengda Animal Pharmaceutical CoN/AUtilisé pour l'anesthésie pour des recherches ultérieures par injection intrapéritonéale (IP) 
Tunicamycine (TUN)MCE, USHY-A0098Réactif pour l'induction du ERS

Références

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