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Article de méthode

Synthèse de l’acide (R)-2,3-dihydroxypropylphosphonique via une stratégie basée sur l’Arbuzov

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DOI :

10.3791/70758

⸱

6 mars 2026

 ,  ,  ,  , 
1Fuzong Clinical Medical College of Fujian Medical University, 2West China Hospital, Sichuan University, Jintang Hospital, Jintang First People's Hospital, 3Department of Laboratory Medicine, Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Ce protocole décrit une voie synthétique reproductible en quatre étapes vers l’acide (R)-2,3-dihydroxypropylphosphonique à partir d’un dérivé du glycérol chiral. La méthode combine activation basée sur bromination, formation de liaisons carbone-phosphore d’Arbuzov, déprotection médiée par acide et dé-estérification finale. Des conditions expérimentales détaillées, des procédures de purification et une caractérisation analytique sont fournies pour permettre une réplication simple.

Résumé

Les acides phosphoniques sont largement utilisés en chimie médicinale, en biologie chimique et en recherche sur les matériaux. Leur préparation peut être difficile. Les réactions secondaires sont fréquentes. La purification peut être lente.

Ce protocole décrit une synthèse étape par étape de l’acide (R)-2,3-dihydroxypropylphosphonique à partir d’un précurseur chiral dérivé du glycérol, utilisant une étape formant des liaisons C-P d’Arbuzov. L’itinéraire comporte trois étapes. D’abord, l’alcool est converti en bromure correspondant. Ensuite, le triéthyle phosphite est utilisé pour former l’ester phosphonate. Enfin, la déprotection et la dé-estérification donnent l’acide phosphonique libre. Le produit est ensuite purifié jusqu’à un haut niveau de pureté chimique. La progression de la réaction et l’identité du produit sont vérifiées par spectroscopie RMN 1H, 13Cet 31P, ainsi que par un chromatographe liquide-spectromètre de masse (LC-MS) à haute résolution. La méthode utilise des réactifs communs et un équipement standard. Il est conçu pour la reproductibilité et un usage routinier. Il sera utile pour les chimistes synthétiques et médicinaux qui ont besoin d’acides phosphoniques chiraux comme éléments de base ou standards de référence.

Introduction

Les produits naturels contenant du phosphore jouent des rôles divers et indispensables dans la nature, avec une grande importance dans l’écologie, l’agriculture, la médecine etl’industrie 1. Le phosphore est un élément essentiel dans les systèmes vivants et est largement présent dans les biomacromolécules telles que l’ADN, l’ARN etl’ATP-2. La diversité structurelle des composés contenant du phosphore sous-tend leurs fonctions centrales dans le métabolisme cellulaire, la transduction du signal et le transfertd’énergie 3.

Dans les écosystèmes, les produits naturels contenant du phosphore (par exemple, les phospholipides et les nucléotides) soutiennent la croissance, la reproduction et les réponses aux changements environnementaux de l’organisme, constituant ainsi une base fondamentale des processus de vie. Les composés contenant du phosphore sont largement utilisés comme herbicides efficaces. Ils contribuent à une amélioration des rendements et de la qualité des cultures et contribuent à répondre aux besoins d’une population mondiale croissante. Le glyphosate est un exemplereprésentatif 4,5. Ces composés sont largement répartis parmi les organismes naturels, y compris les plantes, les animaux, les champignons et les bactéries, et ils constituent d’importantes sources de phosphore dans de multiples écosystèmes6.

Une caractéristique distinctive des phosphonates est la liaison carbone-phosphore (P-C). Cet os est nettement plus stable que la liaison P-O des esters phosphatiques conventionnels. En conséquence, les métabolites contenant des phosphonates persistent dans des conditions qui hydrolysent facilement les esters phosphatiques et restent actifs dans une large gamme de processus biochimiques 7,8,9. Par exemple, l’acide 2-aminoéthylphosphonique a été le premier produit naturel identifié comme contenant une liaison P-C. Ce composé est très résistant à l’hydrolyse, y compris dans des conditions fortement acides. Il présente également une stabilité thermique exceptionnelle et reste intact même dans des conditionsde combustion 10. Les phosphonates inhibent souvent les enzymes clés en imitant les structures des monoesters ou des carboxylates phosphatiques. Grâce à cette imitation, ils modulent les voies métaboliques essentielles. Leurs rôles fonctionnels sont variés. Dans les écosystèmes marins, les phosphonates représentent également une source alternative de phosphore et contribuent au cycle duphosphore 11. En raison de ces propriétés, les phosphonates suscitent un intérêt considérable dans la recherche écologique, agricole et biomédicale ; La fosfomycine est un exemple bien connu d’un composé cliniquement important contenantdu phosphore 12,13.

Pris ensemble, les produits naturels phosphonates sont devenus un axe majeur tant dans la recherche académique que industrielle. Cet intérêt reflète leur rôle central dans les sciences de la vie et leur pertinence pratique. Elle a également favorisé des avancées dans leur synthèse, dans l’étude de leurs mécanismes d’action, ainsi que dans le développement de technologies biosynthétiques, chimiques vertes et durables.

La réaction de Michaelis-Arbuzov (Arbuzov) est une substitution nucléophile entre un halogénure d’alkyle et un phosphite trialkyl. C’est l’une des méthodes les plus utilisées pour construire les liaisons C(sp³)-P 14. Depuis sa découverte au début du XXe siècle, cette réaction a été étudiée pendant plus d’un siècle. Il reste une approche standard pour la synthèse d’esters organophophonés. La transformation clé implique la réaction d’un ester de phosphite avec un halure d’alkyle. Ce procédé génère un produit phosphorylé et forme une nouvelle liaison P-C. La réaction a été rapportée pour la première fois par le chimiste allemand Adolf Michaelis en 1898. Elle a ensuite été systématique et popularisée par le chimiste russe Aleksandr Erminingeldovich Arbuzov au début du XXe siècle, dont la réaction tire sonnom 15. Le schéma général de réaction est présenté ci-dessous.

(RO)3P+R′X → (RO)2P(=O) R′+RX

(R)-2,3-l’acide dihydroxypropylphosphonique est un métabolite intermédiaire peu commun produit par Streptomyces16. À ce jour, elle n’a été identifiée que chez ces micro-organismes. Pour soutenir des études complémentaires sur ses propriétés chimiques et ses applications potentielles, le composé a été synthétisé chimiquement dans ce travail.

Cette stratégie synthétique permet un accès efficace à l’acide (R)-2,3-dihydroxypropylphosphonique. Elle établit également une plateforme pour la préparation d’acides phosphoniques structurellement apparentés. L’acide phosphonique chiral cible a été obtenu par une voie progressive. Cette voie impliquait une activation de l’alcool par bromination, la formation d’Arbuzov de la liaison C-P, une déprotection pour régénérer le diol vicinal, et une dé-estérification finale pour obtenir l’acide phosphonique libre.

Une étude des réactions établies de formation de liaisons C-P soutient l’utilisation de la réaction de Michaelis-Arbuzov pour cette synthèse. Les méthodes alternatives incluent l’addition nucléophile (par exemple, la réaction de Poudovik), le couplage catalysé par le métal, et les réactions d’anions phosphores dans des conditions fortementbasiques 17,18. Ces approches imposent souvent des contraintes plus strictes sur la tolérance des groupes fonctionnels et les paramètres de réaction. Ils peuvent également provoquer des voies concurrentes ou des complications stéréochimiques lors de la formation des liaisons C(sp 3)-P 18.

En revanche, la réaction d’Arbuzov est une substitution nucléophile entre un halogénure d’alkyle et un phosphitetrialkyl 19. Il fournit directement une liaison C(sp3)-P chimiquement robuste, et son mécanisme est bien établi. Dans des conditions optimisées, la réaction est généralement contrôlable et peut limiter la formation de sous-produits inutiles. Il est particulièrement efficace avec de nombreux halogénures alkyliques primaires. Les esters de phosphonates (ou phosphinates) résultants sont des intermédiaires stables et bien adaptés à une déprotection ultérieure et à une manipulation ultérieure des groupes fonctionnels.

Par la suite, les chercheurs ont cherché à optimiser les conditions de réaction de la réaction de Michaelis-Becker. Diverses stratégies ont été explorées. Cela comprenait l’introduction de catalyseurs de transfert de phase et l’utilisation de liquides ioniques comme milieuxcatalytiques 20,21. Ces modifications ont conduit à des améliorations significatives de l’efficacité de la réaction et des performances globales.

Pour les substrats chirales et multifonctionnels utilisés dans ce travail, la réaction d’Arbuzov aide à préserver la structure carbonée et les informations stéréochimiques héritées du matériau de départ. La méthode est mature et reproductible, ce qui permet le développement d’un protocole standardisé et transférable. Sur cette base, en tenant compte de l’efficacité, de la sélectivité, de la portée du substrat et de la fiabilité opérationnelle, nous avons sélectionné la réaction d’Arbuzov pour construire la liaison C-P clé dans cette synthèse.

Les phosphonates et les composés organophosphorés apparentés contiennent une liaison C-P stable et peuvent imiter les caractéristiques structurelles et électroniques des esters phosphatiques et des carboxylates. Cette propriété sous-tend leur large utilité en chimie médicinale, comme en témoignent des agents cliniquement utilisés tels que la fosfomycine et la foscarnet. La réaction d’Arbuzov reste une approche fondamentale pour préparer de tels composés via la réaction des esters de phosphites avec des halogénures alkyliques. Dans cette étude, il a été mis en œuvre dans une séquence en plusieurs étapes pour accéder à l’acide (R)-2,3-dihydroxypropylphosphonique à partir d’un précurseur dérivé du glycérol chiral.

Ce protocole est destiné aux chercheurs en synthèse organique, chimie médicinale et biologie chimique qui ont besoin d’un accès fiable aux acides phosphoniques chiraux pour les études structure-activité et les recherches biosynthétiques.

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Protocole

Les informations sur les médicaments utilisées dans cette expérience sont listées dans le tableau 1. Les réactifs et l’équipement utilisés sont listés dans le tableau des matériaux.

1. Considérations générales

  1. Effectuer toutes les réactions avec des réactifs disponibles dans le commerce sans purification supplémentaire sauf indication contraire.
  2. Faites sécher la verrerie au four (120 °C, ≥2 h) et refroidissez dans un dessiccateur avant les étapes sensibles à l’humidité.
  3. Effectuer toutes les opérations impliquant des réactifs volatils, toxiques ou corrosifs dans une hotte chimique certifiée. Portez une blouse de laboratoire, des lunettes de protection et des gants résistants aux produits chimiques.
  4. Surveillez les réactions par chromatographie en couche fine (TLC) sur gel de silice. Visualisez les taches contenant 5 % d’acide phospholybdique dans l’éthanol.
    REMARQUE : Utilisez des solvants anhydres uniquement aux étapes qui spécifient « anhydre ».

2. Préparation de (R)-4-(Bromométhyl)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane

  1. Assemblez une fiole à fond rond de 100 mL avec une barre de mélange magnétique. Ajoutez (S)-(2,2-diméthyl-1,3-dixolan-4-yl)méthanol (5 mmol) et triphénylphosphine (PPh3, 6 mmol, 1,57 g, Cas : 603-35-0). (S)-(2,2-diméthyl-1,3-dixolan-4-yl)méthanol a été fourni par d’autres membres du personnel du laboratoire.
  2. Ajoutez du dichlorométhane anhydre (30 mL). Remuez à 20-25 °C jusqu’à ce que les solides se dissolvent.
  3. Dissous tétrabromure de carbone (CBr4, 6 mmol, 1,99 g, Cas :558-13-4) dans du dichlorométhane anhydre (10 mL) dans un autre vase.
    REMARQUE : ManipulezCBr 4 dans une hotte à fumée. Évitez l’inhalation et le contact cutané. Portez des gants appropriés et une protection oculaire.
  4. Ajoutez la solutionCBr 4 goutte dans les gouttes pendant 10 minutes à travers un entonnoir de goutte égalisant la pression tout en remuant à 20-25 °C.
  5. Remuez à 20-25 °C pendant 3 heures. Vérifiez la réaction par TLC (éther pétrolier/acétate d’éthyle = 5:1, v/v).
  6. Retirez le dichlorométhane d’un évaporateur rotatif sous pression réduite. Gardez le bain marie à 40 °C ou moins.
  7. Purifiez le résidu par chromatographie en colonne flash sur gel de silice (éther pétrolier/acétate d’éthyle = 10:1, v/v). Collectez les fractions de produit et concentrez-les pour obtenir (R)-4-(bromothythèl)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane sous forme d’huile incolore.

3. Préparation du diéthyle (R)-((2,2-diméthyl-1,3-dioxylan-4-yl)méthyl)phosphonate (réaction d’Arbuzov)

  1. Séchez une flasque à fond rond de 50 mL et un condenseur. Installez la fiole avec une barre de mélange magnétique et un condenseur.
  2. Ajoutez (R)-4-(bromothyl)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane (4 mmol) et le phosphite triéthyle (8 mmol, 1,34 mL, Cas :122-52-1). Purgez l’espace de réaction avec un jet d’azote doux pendant 1 à 2 minutes, puis maintenez une légère couverture azotique à la sortie du condenseur.
  3. Chauffez le mélange remué au reflux pendant 8 heures. Réglez le bain d’huile à 160 ± 5 °C.
    REMARQUE : Indiquez le point de consigne du bain d’huile. Ne considérez pas cette valeur comme le point d’ébullition du solvant ou une température de réaction surveillée en interne. Le réactif est inflammable. Manipulez-la dans une hotte bien ventilée. Portez en permanence un équipement de protection individuelle approprié. Évitez de surchauffer lors du retrait du solvant.
  4. Purifiez le résidu par chromatographie en colonne de gel de silice à l’aide d’éther pétrolier/acétate d’éthyle (8:1, v/v) pour obtenir l’ester de phosphonate sous forme d’huile incolore.

4. Préparation du diéthyle (R)-(2,3-dihydroxypropyl)phosphonate

  1. Ajoutez du diéthyle (R)-((2,2-diméthyl-1,3-dioxolone-4-yl)méthyl)phosphonate (3 mmol) et l’acide p-toluensulfonique (0,3 mmol, 57 mg, Cas :104-15-4) dans une fiole à fond rond de 50 mL avec une barre de brassage.
  2. Ajoutez du méthanol anhydre (20 mL) et fixez un condenseur. Commencez à remuer et chauffez jusqu’à reflux pendant 6 heures. Réglez le bain d’huile à 80 ± 2 °C.
    REMARQUE : Indiquez le point de consigne du bain d’huile. Confirmez le reflux en observant le retour constant du condensat dans le condenseur.
  3. Complétion du moniteur par TCL (dichlorométhane/méthanol = 10:1, v/v). Retirez le méthanol sous pression réduite.
  4. Ajoutez du bicarbonate de sodium aqueux saturé au résidu en petites portions et ajustez le mélange au pH neutre.
  5. Extrait avec de l’acétate d’éthyle (3 × 20 mL). Combinez les couches organiques, séchez sur du sulfate de sodium anhydre (4 h), filtrez-les et concentrez-les sous pression réduite pour obtenir le diéthyle (R)-(2,3-dihydroxypropyl)phosphonate.

5. Préparation de l’acide (R)-2,3-Dihydroxypropylphosphonique

  1. Séchez une fiole à fond rond de 25 mL et ajoutez une barre de mélange. Dissolvez le diéthyle (R)-(2,3-dihydroxypropyl)phosphonate (0,5 mmol, 220 mg) dans du dichlorométhane anhydre (10 mL).
  2. Ajouter du bromure de triméthylsilyle (TMSBr, 1,5 mmol, 210 μL, Cas :2857-97-8) goutte dans la goutte à 20-25 °C en remuant.
    REMARQUE : Manipulez le TMSBr dans une hotte à fumée. Considérez-le comme sensible à l’humidité et corrosif. Évitez le contact avec l’eau ; Utilisez des seringues ou des verrières sèches et portez des gants et une protection oculaire appropriées.
  3. Remuez à 20-25 °C pendant 8 heures. Conversion du moniteur par RMN 31P (CDCl3).
  4. Tremper l’excès de TMSBr en ajoutant du méthanol anhydre (5 mL) goutte dans les gouttes avec refroidissement externe. Remuez pendant 30 minutes.
  5. Retirez les solvants sous pression réduite. Dissoudre le résidu dans le méthanol (10 mL), ajuster le pH à 3,0 avec 1 M HCl, puis remuer à 20-25 °C pendant 1 heure.
  6. Concentrez la solution à 5 mL. Extraire avec de l’acétate d’éthyle (10 mL) et éliminer la phase organique.
  7. Ajustez la phase aqueuse à un pH de 7,0 avec du bicarbonate de sodium saturé. Concentrez-vous sur la sécheresse.
  8. Recristalliser à partir du méthanol (5 mL) en restant à 0 °C pendant la nuit.
  9. Purifiez par filtration sur gel sur Sephadex LH-20 (élusive : eau déionisée). Identifier les fractions contenant un produit par RMN 31P, les combiner, puis retirer l’eau pour obtenir l’acide (R)-2,3-dihydroxypropylphosphonique.

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Résultats

comprenant bromination et activation, formation de liaisons C-P d’Arbuzov, déprotection acide pour régénérer le diol vicinal, et dé-estérification finale, l’acide (R)-2,3-dihydroxypropylphosphonique a été obtenu (Figure 1). Le produit a été isolé sous forme de solide cristallin blanc avec une pureté confirmée par la spectroscopie RMN de 1H, 13C et 31P, ainsi que par LC-MS haute résolution.

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Discussion

L’application large des composés organophosphorés en chimie médicinale, chimie agrochimique, modification des matériaux et conception de ligands pour la synthèse organique a suscité un intérêt soutenu. En conséquence, la construction efficace de cadres moléculaires basés sur les liaisons C-P est devenue un objectif important. Le développement de molécules organophosphorées structurellement diverses et fonctionnelles est désormais un point chaud de recherche et un sujet de pointe dans la ...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par les subventions du 900e hôpital de la Force de soutien logistique conjoint (n° 2022ZD01). Ce travail a également été soutenu par le Jintang Hospital Project Fund de l’Hôpital de Chine de l’Ouest de l’Université du Sichuan. (N° 2025316).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
(S)-(2,2-Diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl) méthanolSigma-Aldrich&ge ; 98%Matière de départ chirale pour la synthèse de l’acide (R)-2,3-dihydroxypropylphosphonique
Fioles à fond rond de 100 mL / 50 mL&mdash ;&mdash ;Récipients de réaction avec barres de mélange magnétiques
CH2Cl2 anhydre, MeOH, EtOAc, NaHCO3, Na2SO4Sigma-Aldrich / fournisseur local&mdash ;Solvants et agents séchants utilisés lors des réactions et de l’analyse
Tétrabromure de carbone (CBr4)Sigma-Aldrich&ge ; 98%Réactif de bromination dans la réaction d’Appel
Électroporateur&mdash ;&mdash ;Équipement optionnel ; Non utilisé en synthèse
Lyophilisateur&mdash ;&mdash ;Lyophilisation d’un produit purifié
Colonne HILIC&mdash ;&mdash ;Purification optionnelle des phosphonates polaires
Système LC&ndash ;MSEauxXevo G2-XS QTof + ACQUITY UPLC I-Class BioSpectrométrie de masse haute résolution pour la confirmation du produit
Bain à basse température&mdash ;&mdash ;Contrôle de la température de &moins ; 20 & degrés C à température ambiante
Logiciels de traitement des données RMNDelta RMN / MestReNova01-08-2001Traitement et tracé des spectres RMN
Spectromètre RMN 400 MHzJEOLECS-400Optionnel ; utilisé pour les spectres RMN 1H, 13C, 31P
Spectromètre RMN 600 MHzAgilentDD2Acquisition des spectres RMN 1H, 13C, 31P
Entonnoir de chute à égalisation de pression&mdash ;&mdash ;Ajout contrôlé de réactifs
acide p-toluenesulfonique (p-TsOH)Sigma-Aldrich&ge ; 99%Catalyseur acide pour la déprotection de l’acétonide
Évaporateur rotatifBü ; chiR-300Élimination des solvants sous pression réduite (&le ; 40 & degré C, 0,09 MPa)
Sephadex LH-20Sigma-Aldrich&mdash ;Filtration sur gel pour la purification du produit final
Gel de silice (200 & ndash ; 300 maillages)Sigma-Aldrich / fournisseur local&mdash ;Chromatographie en colonne pour la purification des intermédiaires
Plaques de traitement (gel de silice)Merck&mdash ;Surveillance des réactions ; visualisé avec 5 % d’acide phospholybdique dans l’éthanol
Phosphite de triéthyle (P(OEt)3)Sigma-Aldrich&ge ; 97%Réactif de réaction d’Arbuzov pour C&ndash ; Formation de liaisons P
Bromure de triméthylsilyle (TMSBr)Sigma-Aldrich&ge ; 98%Réactif de déséstérification pour offrir de l’acide phosphonique libre
Triphénylphosphine (PPh3)Sigma-Aldrich&ge ; 99%Utilisé pour la bromation d’Appel (C&ndash ; Formation Br)
Perturbateur ultrasonique&mdash ;&mdash ;Assistance à la préparation / dissolution de l’échantillon
Station de travail / Système d’exploitation&mdash ;Recommandé : &ge ; 16 Go de RAM, processeur 8 cœurs ; Windows 10/11, macOS 12+ ou Ubuntu 20.04+Environnement informatique recommandé

Références

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