Article de revue

Caenorhabditis elegans : un modèle in vivo polyvalent pour décoder les voies de signalisation oncogénique conservées

DOI :

10.3791/72682

⸱

14 août 2026

 , 
1Institute of Pediatrics, Children's Hospital of Fudan University, 2Department of Rheumatology, The Second Affiliated Hospital of Jiaxing University

Dans cet article

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Cette revue évalue Caenorhabditis elegans comme modèle complémentaire in vivo pour la recherche sur les voies du cancer, en se concentrant sur les voies de signalisation conservées RTK-RAS-ERK, Notch et Wnt, les mutants représentatifs, les mesures quantitatives, les outils génétiques, le criblage d'agents anticancéreux et les applications basées sur la chimiosensation.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Caenorhabditis elegans (C. elegans) est un modèle de métazoaire génétiquement manipulable, transparent et rentable, qui fait le lien entre les essais classiques de culture cellulaire et les systèmes de mammifères dans la recherche mécanistique sur le cancer. Cette revue centrée sur les voies couvre des études représentatives des voies de signalisation conservées RAS/MAPK, Notch et Wnt, et est organisée autour de la conservation des voies, des souches mutantes, des phénotypes quantitatifs, des outils génétiques et des applications dans les études mécanistiques, le criblage de composés et les tests basés sur la chimiosensation. Nous décrivons d'abord la conservation des composants des voies et des phénotypes liés au cancer, notamment la surprolifération germinale et le phénotype multivulva (Muv). Ensuite, nous recensons des mutants représentatifs, tels que les souches glp-1 et let-60 à fonction acquise et les modèles gld-1 et lip-1 à perte de fonction, qui permettent d'analyser le maintien des cellules souches, la prolifération ectopique et la dysrégulation de la signalisation. De plus, nous discutons des outils disponibles pour la construction de modèles, notamment l'interférence par ARN, la transgénèse, MosTIC, les TALENs et CRISPR/Cas9, en soulignant leurs avantages et limites pour les études de fonction génique liées au cancer. Enfin, nous résumons les applications publiées de C. elegans dans le criblage de médicaments anticancéreux, la découverte de voies de signalisation et la chimiosensation associée aux tumeurs. En associant conservation génétique et phénotypage in vivo évolutif, C. elegans constitue une plateforme complémentaire pour la génération d'hypothèses, la validation de voies et la découverte précoce de thérapeutiques, bien que ses limites en matière d'immunité adaptative et de complexité organique doivent être prises en compte lors de la traduction des résultats à la biologie du cancer humain.

Introduction

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Le cancer demeure l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde. Selon GLOBOCAN 2022, on comptait près de 20 millions de nouveaux cas de cancer et 9,7 millions de décès liés au cancer dans le monde, y compris les cancers de la peau non mélanomes1. Étant donné que l'incidence du cancer devrait augmenter en raison de la croissance et du vieillissement de la population2, les systèmes expérimentaux capables de mettre en évidence des mécanismes conservés et de soutenir une priorisation efficace des cibles restent essentiels.

Les mécanismes du cancer sont généralement étudiés dans des cellules cultivées, puis testés sur des modèles vertébrés. Toutefois, la culture cellulaire ne reproduit pas la physiologie de l'organisme entier, tandis que les études sur vertébrés sont coûteuses et relativement peu haut débit. Un modèle complémentaire combinant une grande facilité de manipulation génétique, un contexte multicellulaire et une réalisation expérimentale rapide peut donc servir d'intermédiaire pour certaines questions entre les essais in vitro et la validation chez les mammifères.

Caenorhabditis elegans (C. elegans) occupe ce créneau complémentaire. À 20 °C, il passe de l'embryon à l'adulte fertile en environ 3 jours, a une espérance de vie typique en laboratoire de 2 à 3 semaines et produit environ 300 descendants par autofécondation3. OrthoList 2 a identifié des orthologues de C. elegans pour 10 678 des 20 310 gènes humains codant des protéines (52,6 %)4, tandis qu'une analyse protéomique comparative antérieure a détecté des homologues humains pour environ 83 % du protéome de C. elegans5. De plus, environ 72 % des gènes conducteurs humains du cancer validés possèdent au moins un orthologue chez C. elegans6. Les processus conservés incluent l'apoptose, le contrôle du cycle cellulaire, le métabolisme, les réponses au stress, et les voies de signalisation RTK–RAS–ERK, Notch, Wnt, TGF-β et insuline/IGF3,4,6. Néanmoins, l'orthologie n'implique pas une équivalence fonctionnelle complète, et le nématode ne possède pas d'organes vertébrés, d'immunité adaptative, d'angiogenèse ni de système circulatoire6.

Cette revue se concentre sur les voies de signalisation RTK (kinase tyrosine de récepteur)–RAS–ERK, Notch et Wnt, car ces voies sont conservées au cours de l'évolution, fréquemment dysrégulées dans les cancers humains et associées à des phénotypes de C. elegans facilement quantifiables. Nous distinguons les véritables tumeurs de la lignée germinale des hyperplasies développementales ou des phénotypes de destin cellulaire ectopique, résumons les souches représentatives et les mesures quantitatives, passons en revue les outils génétiques disponibles pour la construction de modèles, et discutons des études dans lesquelles des expériences sur le vers ont permis de clarifier les mécanismes anticancéreux ou d'orienter le choix de composés.

Revue et perspective

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Conservation des voies de signalisation oncogéniques chez C. elegans
Le cancer est provoqué par des combinaisons d'altérations génétiques et épigénétiques qui perturbent la prolifération, la différenciation, la survie, le maintien du génome, le métabolisme et les interactions avec le microenvironnement. C. elegans ne peut reproduire chaque caractéristique des tumeurs humaines, mais il permet d'isoler des fonctions de voies conservées dans un contexte d'organisme entier. Les modèles les plus informatifs associent donc une lésion moléculaire définie à un phénotype mesurable et à une analogie clairement établie avec un cancer humain.

Signalisation RTK-RAS-ERK
L'activation des kinases tyrosine à récepteur (RTK) favorise le dimérisation ou le réarrangement du récepteur et la trans-autophosphorylation des résidus tyrosine cytoplasmiques7. Les sites d'ancrage phosphotyrosine recrutent des protéines adaptatrices et des facteurs d'échange de nucléotides guaniniques, qui convertissent RAS de l'état lié au GDP à l'état lié au GTP7,8. RAS-GTP recrute les kinases RAF à la membrane plasmique, où l'activation de RAF déclenche la cascade kinase RAF–MEK–ERK8,9. L'ERK activé phosphoryle des substrats cytoplasmiques et nucléaires qui régulent la prolifération, la différenciation, la survie et le destin cellulaire10. Des mutations oncogéniques de RAS ou une activité anormale des RTK peuvent donc maintenir une activité de la voie indépendamment du contrôle extracellulaire normal8,11.

C. elegans code plusieurs RTK, notamment LET-23/EGFR et EGL-15/FGFR12. Lors de l'induction vulvaire, LIN-3/EGF active LET-23 et la cascade conservée SEM-5/GRB2–SOS-1–LET-60/RAS–LIN-45/RAF–MEK-2–MPK-1/ERK12,13,14. La régulation dépendante de l'ERK de LIN-1 et de LIN-31 détermine le destin des cellules précurseurs vulvaires12,15. Une activité réduite de la voie produit un phénotype vulvaless, tandis qu'une activation excessive—comme des allèles à gain de fonction de let-60—produit le phénotype multivulva (Muv)15,16. La même voie régule également le développement du canal excréteur, les connexions utéro-vulvaires, ainsi que plusieurs processus mâles et germinaux12,17,18,19. La signalisation par EGL-15/FGFR contrôle la migration des myoblastes sexuels, le maintien musculaire, le guidage des axones et l'homéostasie des fluides20,21,22,23. Étant donné que la réponse de la voie dépend du tissu et du stade, des modèles pertinents pour le cancer sont définis par une lésion moléculaire précise, un contexte tissulaire pertinent et une mesure quantitative12.

La signalisation Notch
Notch est une voie de signalisation dépendante du contact, dans laquelle un ligand membranaire de la famille Delta/Serrate/LAG-2 (DSL) présent sur une cellule active un récepteur Notch sur une cellule adjacente24,25. Au cours de la maturation du récepteur, une clivage S1 se produit dans la voie de sécrétion24. La liaison du ligand expose ensuite le site S2 aux protéases de la famille ADAM, suivi d’un clivage S3 par la γ-sécrétase24,25. Le domaine intracellulaire de Notch libéré pénètre dans le noyau et forme un complexe transcriptionnel avec des protéines de liaison à l'ADN de la famille CSL et des coactivateurs de la famille Mastermind24. Chez C. elegans, les facteurs nucléaires correspondants sont LAG-1 et SEL-825.

C. elegans possède deux récepteurs Notch, LIN-12 et GLP-125. Dans la lignée germinale adulte, les cellules du bout distal (DTC) fournissent des ligands DSL, principalement LAG-2 et APX-1, à GLP-1 sur les cellules souches/progénitrices germinales (GSC) adjacentes26,27. Une activité élevée de GLP-1 maintient la prolifération mitotique ; lorsque les cellules s'éloignent des DTC, une signalisation Notch réduite permet aux voies GLD de favoriser l'entrée en méiose28,29. Des allèles à gain de fonction de glp-1 peuvent maintenir une mitose ectopique et provoquer des tumeurs germinales25,30. LIN-12 contrôle plusieurs décisions de destin cellulaire somatique, notamment la décision entre cellule ancrage et utérus ventral ; une activité constitutive de LIN-12 dans les cellules précurseurs vulvaires produit un phénotype multivulva (Muv), et un GLP-1 activé peut spécifier ectopiquement des destins vulvaires25,31,32.

Des tumeurs germinales proximales peuvent également apparaître par un mécanisme non autonome pour la cellule, dit de « niche latente »33. Chez les mutants pro-1 ou les mutants glp-1(ar202) à gain de fonction, l'entrée retardée en méiose permet aux cellules germinales proximales non différenciées de rencontrer des ligands DSL, notamment APX-1 et ARG-1, provenant des cellules folliculaires en maturation33. L'activation continue de GLP-1/Notch maintient alors la mitose et la persistance de la tumeur33. En revanche, la perte de gld-1 provoque des tumeurs germinales en raison d'un échec de la différenciation méiotique et ne devrait pas être classée comme une activation directe de la voie Notch34.

La signalisation Wnt
La signalisation Wnt régule le destin cellulaire, la polarité, la migration et la prolifération à travers plusieurs branches dépendantes du contexte35,36. Dans la voie canonique de la β-caténine, la liaison de Wnt aux récepteurs Frizzled et LRP5/6 inhibe le complexe de destruction AXIN–APC–GSK3–CK1, permettant à la β-caténine de s'accumuler et d'agir en synergie avec les facteurs TCF/LEF dans le noyau35,36. Une régulation inappropriée de cette voie joue un rôle central dans plusieurs cancers humains, en particulier le cancer colorectal36.

C. elegans utilise à la fois une voie canonique BAR-1/β-caténine et une voie de polarité Wnt/β-caténine divergente37,38. La signalisation dépendante de BAR-1 contribue aux décisions concernant le destin cellulaire après l'embryogenèse, notamment le développement de la vulve37,38. Dans la voie de polarité, WRM-1/β-caténine et LIT-1/NLK réduisent le niveau nucléaire de POP-1/TCF dans une cellule fille, tandis que SYS-1/β-caténine agit comme un cofacteur transcriptionnel ; des niveaux inégaux de POP-1 et de SYS-1 conduisent à des destinées cellulaires distinctes pour les deux cellules filles37,38,39. Ces caractéristiques propres aux vers diffèrent de la voie canonique Wnt des mammifères et doivent être interprétées comme des architectures de signalisation distinctes37,38.

La signalisation non canonique de Wnt contrôle la polarité cellulaire et la migration par l'intermédiaire de voies dépendantes de Frizzled et de voies apparentées aux kinases tyrosines réceptrices35,40. Chez C. elegans, les ligands et récepteurs de Wnt orientent les migrations neuronales et mésodermiques et régulent l'orientation des divisions asymétriques37,41. Ces paramètres sont pertinents pour la biologie du cancer, car une polarité et une motilité altérées constituent des prérequis à l'invasion, bien que le vers ne modélise pas lui-même la dissémination métastatique36,37.

Les phénotypes représentatifs de la voie Wnt incluent des défauts de développement vulvaire chez les animaux présentant une perte de fonction de bar-142, des défauts de polarité embryonnaire chez les mutants mom-2 ou mom-537,43, ainsi que des défauts de migration cellulaire ou de guidage des axones chez les mutants mig-1 ou prkl-137,41. Ces souches constituent des modèles développementaux spécifiques à la voie et ne sont pas des équivalents directs de tumeurs malignes36,37.

Sélection de phénotypes et de lectures pertinentes pour le cancer
Le terme « tumeur » doit être utilisé avec prudence dans les modèles liés au cancer chez C. elegans6. Les tumeurs germinales de C. elegans contiennent des cellules germinales proliférant de manière ectopique et déficientes en différenciation, fournissant ainsi l'analogue le plus proche chez le ver d'une hyperplasie néoplasique30,34,44. En revanche, le phénotype multivulva (Muv) reflète une induction ectopique du destin cellulaire vulval et une prolifération tissulaire ; il constitue un indicateur sensible de l'activité des voies RAS/MAPK ou Notch, mais ne correspond pas à une tumeur maligne15,16,25. Dans la région distale de la lignée germinale, la signalisation Notch provenant de la cellule apicale distale (DTC) maintient le pool de progéniteurs mitotiques28,44. Des allèles à gain de fonction de glp-1 ou des défauts dans des gènes de différenciation méiotique tels que gld-1 peuvent étendre la population de cellules germinales mitotiques30,34,44. Dans les cellules précurseurs vulvales, un gain de fonction de let-60/RAS ou une activité réduite de régulateurs négatifs tels que LIP-1 peuvent induire ou amplifier les phénotypes Muv15,16,45. Ces catégories de phénotypes sont résumées schématiquement dans la Figure 1. La Figure 1A montre le contexte anatomique normal et les lectures de base utilisées dans les tests liés au cancer chez C. elegans. La Figure 1D relie la signalisation RAS/MAPK dépendante de LIN-3/LET-23 aux décisions de destin des cellules précurseurs vulvales, tandis que la Figure 1E illustre la signalisation GLP-1/Notch dans la niche des cellules souches germinales distales et les mécanismes de tumeurs à niche latente. La Figure 1F distingue davantage la branche canonique de la voie Wnt dépendante de BAR-1 de la voie d'asymétrie Wnt/β-caténine, soulignant que les lectures liées à Wnt chez C. elegans doivent être interprétées comme des phénotypes développementaux ou sensibles aux voies, et non comme des modèles directs de tumeurs malignes. Les paramètres quantitatifs recommandés incluent le pourcentage d'animaux Muv, le nombre de protrusions vulvales ectopiques, la longueur de la zone mitotique, le nombre de cellules germinales positives pour l'histone H3 phosphorylée, la surface du gonade, la fertilité, la localisation des capteurs rapporteurs et les relations dose-réponse15,28,30,44,45. Le Tableau 1 résume des souches représentatives, leurs lésions moléculaires, leurs phénotypes, les tests quantitatifs associés et leurs applications liées au cancer.

Outils génétiques et expérimentaux
Des modèles de C. elegans peuvent être obtenus par mutagenèse classique, transgénèse, interférence par ARN (ARNi) ou édition ciblée du génome46,47,48. L'injection microgonadique permet efficacement de créer des réarrangements extrachromosomiques46, tandis que l'irradiation, le bombardement par microparticules et les systèmes d'insertion monocopies peuvent produire des lignées transgéniques intégrées ou à faible nombre de copies, réduisant ainsi les artefacts liés au nombre de copies et au mosaiquisme47,48. Les recombinases spécifiques de site, l'insertion monocopiée médiée par Mos1, les nucléases à doigts de zinc, les TALEN et surtout CRISPR/Cas9 permettent des délétions ciblées, des mutations ponctuelles, le marquage endogène, des allèles conditionnels et des variants humanisés48,49. Le choix de la méthode doit dépendre de la nécessité, pour l'étude, d'un abaissement transitoire, d'une perte stable, d'un gain de fonction, d'une spécificité tissulaire, d'une expression endogène ou du remplacement par un variant humain associé au cancer48,49.

L'ARNi peut être administré par injection gonadique, trempage ou alimentation avec des bactéries exprimant un ARN double brin50. Cette méthode est rapide et facilement reproductible, mais l'efficacité de l'extinction varie selon les tissus et les gènes, et l'ARNi produit un phénotype copie plutôt qu'un allèle défini et héréditaire50. Pour les études impliquant des composés, la validation du modèle devrait inclure un sauvetage génétique ou une épistasie, des allèles indépendants et des lectures orthogonales afin de distinguer les effets spécifiques à la voie de la toxicité, du retard de développement ou d'une ingestion alimentaire réduite6,44.

Le flux de travail pratique pour appliquer ces modèles est résumé dans la Figure 2. Dans ce cadre, une question liée au cancer est d'abord associée à une voie de signalisation conservée et à une lésion moléculaire définie, puis on sélectionne une souche de C. elegans appropriée ou un modèle conçu, un phénotype quantitatif et des contrôles de validation. Cette conception progressive permet de distinguer la modulation spécifique de la voie des effets de toxicité générale ou d'un retard de développement, et fournit une base rationnelle pour des applications ultérieures dans les études de mécanismes, le classement des composés ou les tests basés sur la chimiosensation.

Applications antérieures
Des études publiées illustrent comment des modèles de C. elegans définis par voie métabolique peuvent soutenir la priorisation précoce de composés. Dans une plateforme EGFR spécifique aux mutations, Bae et al. ont exprimé des récepteurs chimériques LET-23 contenant le domaine tyrosine-kinase d'EGFR humain dans les cellules vulvaires, incluant les variants de type sauvage, L858R et T790M/L858R. Les chimères activatrices L858R et T790M/L858R ont produit un phénotype multivulva (Muv), permettant d'utiliser le pourcentage d'animaux Muv comme critère d'évaluation quantitatif pour le criblage. Le géfitinib et l'érlotinib ont supprimé le phénotype Muv associé à L858R, mais pas celui associé à T790M/L858R. Lors d'un criblage pilote de 8 960 petites molécules, AG1478 et U0126 ont été identifiés comme des inhibiteurs respectifs de la signalisation dépendante d'EGFR ou de MEK51. Medina et al. ont par ailleurs évalué des candidats au répositionnement thérapeutique tels que l'itraconazole, le disulfiram, l'étodolac et l'ouabaïne dans des souches mutantes définies par voie, représentant des perturbations des voies Wnt, Notch et RAS–ERK. Le rétablissement de la stérilité, de l'infertilité ou des phénotypes Muv a été utilisé comme critère phénotypique pour la priorisation des composés52. Plus récemment, Makhoul et al. ont testé le composé EAPB02303 chez des animaux MT2124 let-60(n1046gf) et MT4698 let-60(n1700gf). Ils ont quantifié à la fois la proportion d'animaux présentant le phénotype Muv et le nombre de vulves ectopiques par animal, observant une suppression phénotypique compatible avec une activité réduite de la voie LET-60/RAS–MAPK. Leurs expériences complémentaires sur la durée de vie et la localisation de DAF-16 ont également soutenu un effet sur la signalisation insulinique/IGF-1–PI3K–AKT53. Néanmoins, le rétablissement phénotypique dans ces modèles de vers doit être interprété comme une preuve de modulation de la voie métabolique et de priorisation précoce de composés, plutôt que comme une preuve directe d'efficacité anticancéreuse dans des tumeurs de mammifères.

Les modèles de tumeurs germinales distinguent des voies mécanistiquement différentes menant à une prolifération persistante. Les allèles à gain de fonction de glp-1 maintiennent une mitose dépendante de GLP-1/Notch dans la lignée germinale, tandis que les mutants pro-1 révèlent un mécanisme latent, non autonome au niveau cellulaire, dans lequel les ligands DSL des cellules enveloppantes proximales soutiennent un maintien mitotique anormal. En revanche, la perte de fonction de gld-1 provoque la formation de tumeurs germinales principalement par une différenciation méiotique déficiente, plutôt que par une activation directe de la voie Notch. Ces modèles fournissent donc des systèmes complémentaires pour étudier le maintien des cellules souches, l'échec de la différenciation et l'initiation tumorale dépendante du microenvironnement30,33,34.

D'autres applications liées au cancer comprennent les cribles synthétiques létaux de LIN-35/Rb, les tests d'apoptose dépendants de CEP-1/p53, ainsi que l'étude de la signalisation de l'AMPK et de la PI3K6,44. Les applications fondées sur la chimiosensation doivent être considérées séparément de la modélisation tumorale et du criblage de médicaments. Dans ces études, des C. elegans sont exposés à des métabolites volatils ou urinaires associés au cancer, et les réponses comportementales sont mesurées comme des signaux diagnostiques potentiels. De tels tests ne modélisent ni la croissance tumorale ni l'activité de médicaments anticancéreux, et nécessitent une validation analytique et clinique avant toute application diagnostique54,55.

Perspectives
C. elegans est particulièrement utile lorsque la question biologique dépend de mécanismes conservés, autonomes au niveau cellulaire ou systémiques, pouvant être associés à un phénotype quantitatif. Ses limites—telles que l'absence d'immunité adaptative, de système vasculaire, d'épithéliums spécifiques aux organes et de métastase naturelle—empêchent la modélisation directe de nombreuses interactions tumeur-stroma et immunitaires. Les perspectives futures incluent l'édition endogène de variants dérivés de patients, la perturbation tissu-spécifique, l'imagerie à haut contenu, le phénotypage automatisé, ainsi que l'intégration de la génétique du vers avec la génomique du cancer humain. Les résultats doivent être considérés comme des indices générant des hypothèses sur des mécanismes ou des cibles, et doivent être validés dans des cellules de mammifères ou des modèles vertébrés avant de tirer des conclusions translationnelles.

Conclusions

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C. elegans constitue un système complémentaire et génétiquement manipulable in vivo pour analyser les voies de signalisation liées au cancer, conservées au cours de l'évolution, et pour hiérarchiser les cibles ou composés candidats. Ses applications les plus informatives établissent un lien explicite entre les altérations observées dans les cancers humains et un orthologue conservé chez le ver, un contexte tissulaire spécifique et des phénotypes quantitatifs, tels qu'une surprolifération de la lignée germinale, la formation de multivulve, l'activité d'un marqueur rapporteur ou la réponse à un médicament. L'interprétation des résultats doit permettre de distinguer les véritables tumeurs germinales des simples indicateurs de voies développementales, et doit être étayée par l'analyse d'allèles indépendants, de compléments génétiques ou d'épistasies, ainsi que par des contrôles de toxicité et de retard de développement. Bien que le ver ne puisse pas modéliser l'immunité adaptative, le système vasculaire, l'architecture spécifique à chaque organe ou la métastase, il reste un outil précieux pour générer rapidement des hypothèses et valider des voies au stade précoce. Les travaux futurs combinant l'édition endogène de variants d'origine clinique, des perturbations tissu-spécifiques, un phénotypage automatisé et une validation interspécifique renforceront la transposition à la biologie du cancer chez les mammifères.

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Figure 1. Paramètres de lecture conservés liés aux voies de signalisation du cancer chez C. elegans. (A) Anatomie de type sauvage et paramètres de lecture normaux. (B) Hyperplasie de type tumeur germinale avec expansion des zones mitotiques comme paramètre de lecture. (C) Phénotype multivulva (Muv) utilisé comme paramètre de lecture quantifiable de la voie. (D) Signalisation LIN-3/LET-23 RAS/MAPK dans les cellules précurseurs vulvaires. (E) Signalisation GLP-1/Notch dans la niche des cellules souches germinales et mécanismes tumoraux de niche latente. (F) Les branches de la voie Wnt chez C. elegans sont divisées en une branche canonique dépendante de BAR-1 et une voie d'asymétrie Wnt/β-caténine. Les phénotypes liés au Muv et à la voie Wnt sont des paramètres de lecture développementaux ou sensibles aux voies de signalisation, plutôt que des modèles directs de tumeurs malignes. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

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Figure 2. Cadre pratique reliant les modèles de C. elegans aux mécanismes et applications liés au cancer. Le flux de travail relie la sélection des voies, la définition des lésions moléculaires, le choix des lectures du modèle, la validation quantitative et l'application liée au cancer. Les utilisations représentatives incluent les tests de suppression de Muv par RAS/MAPK, les études sur les mécanismes des tumeurs germinales, les contrôles des voies et de la toxicité, ainsi que les applications non tumorales basées sur la chimiosensation. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

SoucheGénotypeLésion moléculaire / branche de voiePhénotype / signal mesurableParamètre quantitatif recommandéUtilisation représentative / précaution
CB1026lin-1(e1026) IV.Production transcriptionnelle RAS/MAPK ; répresseur LIN-1 ETS en aval de MPK-1/ERKMulti-vulve (Muv)% d'animaux Muv ; protrusions vulvaires ectopiques par animalProduction vulvaire RAS/MAPK ; lecture de voie développementale, pas une tumeur maligne
CB1275lin-1(e1275) IV.Production transcriptionnelle RAS/MAPKMuv% Muv ; protrusions par animalAllèle alternatif de lin-1 pour confirmation de la sortie de voie
MT3516lin-1(e1275) cha-1(p1152) IV.Production RAS/MAPK dans un contexte génétique complexeMuv% Muv ; synchronisation du développement ; fertilitéÀ utiliser avec précaution sauf si le fond génétique cha-1 est pertinent pour le test
MT301lin-31(n301) II.Production transcriptionnelle dépendante de RAS/MAPK ; facteur à domaine forkhead LIN-31Muv% Muv ; localisation du marqueur de destin des cellules vulvaires précurseurs (VPC)Lecture du destin cellulaire vulvaire en aval de LET-60/MPK-1
MT1001lin-1(e1777) IV.Production transcriptionnelle RAS/MAPKMuv% Muv ; protrusions par animalCorrigé de sortie liée à Wnt vers sortie liée à RAS/MAPK
MT2124let-60(n1046gf) IV.Gain de fonction de LET-60/RAS ; signalisation RAS/MAPK hyperactiveMuv% Muv ; protrusions par animal ; suppression dose-dépendanteTests de criblage de composés anticancéreux et de suppression de voie RAS/MAPK
MT4698let-60(n1700gf) IV.Gain de fonction de LET-60/RAS ; signalisation RAS/MAPK hyperactiveMuv% Muv ; protrusions par animal ; suppression dose-dépendanteSouche pour criblage de composés RAS/MAPK ; utilisée avec MT2124 dans les études de suppression de voie EAPB02303
MT309lin-15B&lin-15A(n309) X.Multi-vulve synthétique ; régulation négative de l'induction vulvaire/fond génétique permisif pour RASMuv% Muv ; pénétrance ; protrusions par animalFond génétique modificateur ou sensibilisé Muv ; pas un modèle direct de tumeur
ZM10942lin-15B&lin-15A(n765) X; hpIs774; hpEx4292.Fond génétique Muv synthétique avec contexte de rapporteur/transgèneMuv / lecture du rapporteur% Muv ; localisation/intensité du rapporteurÀ utiliser lorsque la lecture du rapporteur est essentielle ; décrire le transgène/rapporteur dans le texte
JK590glp-1(q35)/eT1 III ; him-5(e1490)/eT1 V.Troncature C-terminale du récepteur GLP-1/Notch ; Muv semi-dominant avec phénotype GlpMuv stérile / Glp% Muv ; stérilité ; comptage des descendantsLecture développementale vulvaire/germinale dépendante de Notch ; ne pas regrouper avec les modèles de tumeurs germinales distales
GC833glp-1(ar202) III.Gain de fonction de GLP-1/NotchTumeur germinaleLongueur de la zone mitotique ; cellules pH3+ ; surface du gonade ; fertilitéMitose persistante dépendante de Notch dans le modèle de tumeur germinale
BS3164unc-32(e189) glp-1(ar202) III.Gain de fonction de GLP-1/Notch avec marqueur/fond génétique unc-32Tumeur germinaleLongueur de la zone mitotique ; cellules pH3+ ; surface du gonade ; fertilitéFond génétique alternatif glp-1(ar202) ; préciser le marqueur/fond génétique dans les méthodes
GC565pro-1(na48)/mIn1 [dpy-10(e128) mIs14] II.Modèle de niche latente ; entrée retardée en méiose permettant une exposition au ligand DSL proximal et une activation de GLP-1/NotchTumeur germinale proximaleCellules mitotiques proximales ; cellules pH3+ ; surface du gonade ; fertilitéInitiation de tumeur non cellulaire-autonome ; distinguer de l'activation directe de glp-1
IT540gap-3(kp1) I ; puf-8(zh17) unc-4(e120)/mnC1 [dpy-10(e128) unc-52(e444)] II.Fond génétique mixte associé à RAS/MAPK et liaison ARN/différenciationMuv et tumeur germinale% Muv ; longueur de la zone mitotique ; cellules pH3+ ; fertilitéÀ utiliser uniquement avec une justification mécanistique claire car les phénotypes proviennent de voies mixtes
XA774gld-1(q485)/gna-2(qa705) unc-55(e1170) I.Défaut de différenciation GLD/méiotique ; pas une activation directe de NotchTumeur germinaleLongueur de la zone mitotique ; cellules pH3+ ; surface du gonade ; fertilitéModèle de défaut de différenciation méiotique ; ne pas étiqueter comme Notch
JK3025gld-1(q485) I/hT2 [bli-4(e937) let-?(q782) qIs48] (I;III).Défaut de différenciation GLD/méiotiqueTumeur germinaleLongueur de la zone mitotique ; cellules pH3+ ; fertilitéModèle de tumeur gld-1 équilibré ; distinguer des tumeurs glp-1/Notch
JK1466gld-1(q485)/dpy-5(e61) unc-13(e51) I.Défaut de différenciation GLD/méiotiqueTumeur germinaleLongueur de la zone mitotique ; cellules pH3+ ; fertilitéFond génétique alternatif gld-1 ; distinguer des tumeurs induites par Notch
JK4299gld-2(q497) gld-1(q361) I/hT2 [bli-4(e937) let-?(q782) qIs48] (I;III).Voie d'entrée en méiose/différenciation GLD-1/GLD-2Tumeur germinaleLongueur de la zone mitotique ; cellules pH3+ ; fertilitéModèle de tumeur de la voie GLD ; pas une activation directe de Notch
JK4832gld-1(q485) gld-2(q497) lst-1(ok814) sygl-1(tm5040) I/hT2 [bli-4(e937) let-?(q782) qIs48] (I;III).Voie GLD plus fond génétique régulateur de cellules souchesTumeur germinaleLongueur de la zone mitotique ; cellules pH3+ ; fertilité ; expression des marqueursModèle mécanistiquement complexe de destin de cellules souches/différenciation GLD ; préciser l'hypothèse exacte
JK2879gld-2(q497) gld-1(q485)/hT2 [bli-4(e937) let-?(q782) qIs48] (I;III).Voie de différenciation GLD-1/GLD-2Tumeur germinaleLongueur de la zone mitotique ; cellules pH3+ ; fertilitéModèle alternatif équilibré de tumeur de la voie GLD
BS3156unc-13(e51) gld-1(q485)/hT2 [dpy-18(h662)] I ; +/hT2 [bli-4(e937)] III.Défaut de différenciation GLD/méiotique avec mutations de marqueur/fond génétiqueTumeur germinaleLongueur de la zone mitotique ; cellules pH3+ ; fertilitéÀ utiliser en précisant clairement le fond génétique du génotype
JK5760lst-1(ok814) sygl-1(q828) gld-2(q497) gld-1(q361) I/hT2 [bli-4(e937) let-?(q782) qIs48] (I;III).Voie GLD plus fond génétique régulateur de cellules souches/cible de NotchTumeur germinaleLongueur de la zone mitotique ; cellules pH3+ ; fertilité ; expression des marqueurs de cellules souchesModèle complexe de cellules souches germinales/différenciation ; ne pas réduire à « Notch »

Tableau 1 : Souches mutantes représentatives de C. elegans et paramètres de lecture recommandés pour les voies liées au cancer. La nomenclature et les génotypes des souches sont basés sur les données du CGC/WormBase ; les annotations des voies et des phénotypes15,16,25,30,33,34,44,45,51,52,53. Ce tableau résume les souches représentatives illustrant les paramètres de lecture spécifiques aux voies couramment utilisés dans les études sur le cancer utilisant C. elegans.

Abréviations : CGC, Centre de génétique de Caenorhabditis ; DSL, ligand de la famille Delta/Serrate/LAG-2 ; EGFR, récepteur du facteur de croissance épidermique ; ERK, kinase régulée par un signal extracellulaire ; gf, gain-de-fonction ; GLD, développement de la lignée germinale déficient ; Glp, phénotype de prolifération de la lignée germinale déficient ; lf, perte-de-fonction ; MAPK, kinase des protéines activée par un mitogène ; MEK, kinase MAPK/ERK ; Muv, multivulva ; pH3+, positif pour l'histone H3 phosphorylée ; RAS, sarcome de rat ; RNAi, interférence par ARN ; VPC, cellule précurseur vulvaire ; Wnt, wingless/intégré. ETS, spécifique de la transformation E26.

Déclarations de divulgation

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt concurrentiel.

Remerciements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Nous remercions le Caenorhabditis Genetics Center, financé par le NIH Office of Research Infrastructure Programs (P40 OD010440), pour avoir fourni les informations et ressources sur les souches. Ce travail a été soutenu par la Fondation scientifique du Bureau de la santé de la province du Zhejiang (n° 2025KY1608).

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Mots-clés

Cancer ResearchCaenorhabditis eleganscancer modelcancer signalgermline tumorMulti vulval

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