Réaction de Grignard
Source : Vy M. Dong et Faben Cruz, Department of Chemistry, University of California, Irvine, CA
Cette expérience vous montrera comment réaliser une r…
1. Formation de réactif de Grignard
- Flamme-sec un ballon à fond rond équipé d’une barre d’agitation magnétique.
- Ajouter le magnésium (Mg, 1.1 équiv.) pour le ballon.
- Ajouter une petite quantité d’iode (j’ai2, quelques cristaux). Ajout d’iode est afin d’enlever toute MgO sur la surface de la MgO Mg. retrait permet Mg et l’halogénure d’aryl/alkyl entrent en contact et de réagir. Sonication ou addition d’iodure de méthyle ou 1, 2-dibromoéthane peut également aider avec initiation.
- Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C avec un bain d’eau glacée
- Ajouter lentement une THF (1 M) de solution de bromure d’allyle (1 équiv.) pour le ballon avec le magnésium.
- Après avoir ajouté la solution de bromure d’allyle, remuer le mélange réactionnel pendant 3 h à température ambiante.
2. Addition nucléophile
- Dans un autre flamme séchées ballon à fond rond, ajouter trans- cinnamaldéhyde (0,85 équiv.) et THF (0,5 M en ce qui concerne les trans- cinnamaldéhyde) et laisser refroidir à 0 ° C.
- Ajouter lentement la solution THF de l’organomagnésien (bromure d’allyle-magnésium) à la trans- cinnamaldéhyde solution.
- Après l’addition, chauffer le mélange réactionnel à la température ambiante en enlevant le bain d’eau glacée et brasser pendant 4 h.
- Surveiller l’avancement de la réaction par l’intermédiaire de TLC en recherchant la disparition du trans- cinnamaldéhyde.
- Après la fin de la réaction, laissez refroidir le mélange à 0 ° C avec un bain d’eau glacée.
- Lentement, étancher la réaction avec une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium (NH4Cl).
- Transférer le mélange dans une ampoule à décanter et extraire la phase aqueuse avec l’acétate d’éthyle 3 x.
- Combiner les couches organiques et laver à l’eau et de la saumure (une solution aqueuse saturée de NaCl).
- Sèche, la couche organique anhydre MgSO4, filtrer et laisser évaporer le solvant par évaporation rotatoire.
- Purifier le résidu brut par chromatographie sur colonne flash.
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La réaction de Grignard est un outil utile pour la formation de liaisons carbone-carbone dans la synthèse organique.
Cette réaction a été découverte il y a plus d’un siècle par un chimiste français du nom de Victor Grignard, pour laquelle il a reçu un prix Nobel en 1912.
La réaction de Grignard se compose de deux étapes. La première étape consiste à faire réagir un organohalogénure avec du magnésium métallique, généralement présent sous forme de tournages. Cela conduit à la formation in situ d’un halogénure d’organomagnésium, alias réactif de Grignard.
La deuxième étape est la réaction entre ce réactif et un composé contenant du carbonyle comme l’aldéhyde, la cétone ou l’ester, et selon le composé utilisé, un alcool secondaire ou tertiaire, composé de parties organiques du réactif et du composé contenant du carbonyle, est produit.
Dans cette vidéo, nous allons montrer un protocole étape par étape pour la préparation du bromure d’allylmagnésium, un réactif de Grignard fréquemment utilisé dans les laboratoires de chimie. S’ensuivra la procédure de réaction de ce réactif avec le trans-cinnamaldéhyde pour obtenir un alcool secondaire. Enfin, nous examinerons quelques applications de cette réaction.
Avant d’ajouter les réactifs, faire sécher à la flamme une fiole de 50 mL et agiter la barre pour éliminer toute trace d’eau, puis laisser refroidir à température ambiante sous une atmosphère d’azote. Ceci est essentiel car les réactifs Grignard sont très sensibles à l’humidité.
Ensuite, ajoutez des tournages de magnésium séchés au four et quelques cristaux d’iode qui faciliteront l’initiation de la réaction en enlevant toute couche d’oxyde de magnésium du métal. Par la suite, ajoutez 24 mL de THF anhydre.
Placez le ballon dans un bain d’eau glacée pour atténuer la chaleur produite et, en remuant, ajoutez lentement du bromure d’allyle à l’aide d’une seringue. Retirez ensuite le ballon du bain d’eau glacée et laissez le mélange réactionnel atteindre la température ambiante. Pour assurer l’achèvement de la réaction, utilisez la chromatographie en phase gazeuse pour surveiller la consommation de bromure d’allyle.
Une fois que la réaction de Grignard est prête à l’emploi, préparez-vous à l’étape suivante de la réaction. Ajouter dans une fiole de 200 mL séchée à la flamme et agiter du trans-cinnamaldéhyde et 30 mL de THF anhydre, et agiter sous une atmosphère d’azote. Ceci est important car en présence d’humidité, le réactif de Grignard sera détruit et ne réagira pas avec le composé contenant du carbonyle.
Agitez la solution de trans-cinnamaldéhyde à 0 degré et insérez une aiguille à double pointe dans l’espace de tête, l’autre extrémité étant insérée dans l’espace de tête de la fiole contenant le réactif de Grignard. Retirez le ballon rempli d’azote du cinnamaldéhyde et ajoutez une ligne d’azote dans la fiole de Grignard.
Appliquez une pression positive avec la ligne d’azote pour transférer le réactif de Grignard dans le cinnamaldéhyde. Une fois l’ajout terminé, remplacez l’aiguille à double pointe par un accessoire ballon, retirez le bain froid et remuez à température ambiante. Pour déterminer si la réaction est complète, utilisez la chromatographie sur couche mince pour surveiller la consommation de trans-cinnamaldéhyde.
Une fois qu’il a été déterminé que la réaction est terminée, refroidissez le mélange à 0 degré et, tout en remuant, ajoutez soigneusement 30 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium et 50 ml d’acétate d’éthyle. Séparez les couches à l’aide d’un entonnoir séparateur et extrayez la couche aqueuse avec trois portions de 50 ml d’acétate d’éthyle. Combinez les extraits organiques dans l’entonnoir séparateur et lavez-le avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium de 50 ml.
Éliminez les traces d’eau des couches organiques combinées en ajoutant environ 500 mg de sulfate de magnésium, puis filtrez le solide et rincez avec de l’acétate d’éthyle supplémentaire. Concentrez le mélange sous pression réduite et purifiez le matériau brut à l’aide de la chromatographie sur colonne éclair.
Pour vérifier la structure du produit, dissoudre 2 mg de la matière séchée dans 0,5 mL de solvant deutéré et analyser par RMN des protons.
Maintenant que nous avons vu un exemple de procédure de laboratoire, voyons quelques applications utiles de la réaction de Grignard.
Le phorboxazole A est un produit naturel qui présente de puissantes propriétés antibactériennes, antifongiques et antiprolifératives, ce qui a suscité des efforts dans le développement de procédures synthétiques pour sa fabrication. La réaction de Grignard est utilisée dans une étape clé de cette synthèse, dans laquelle un bromure d’oxazolyle-méthylmagnésium attaque une lactone carbonyle pour former un intermédiaire hémicétal. Bien que la réaction de Grignard soit largement appliquée, des réactions secondaires peuvent se produire en fonction de la nature du substrat et doivent être prises en compte lors de la conception d’une nouvelle synthèse.
Par exemple, si le substrat est un carbonyle entravé, le réactif de Grignard peut réagir comme une base, déprotonant le substrat et produisant un énolate. Lors de la mise en route, le matériau de départ est récupéré. Alternativement, une réaction d’élimination du bêta-hydrure peut avoir lieu, conduisant à la réduction du carbonyle en alcool.
Pour supprimer ces réactions secondaires, des sels de lanthanides tels que le chlorure de cérium(III) sont ajoutés à la réaction, où les sels se coordonnent avec l’oxygène carbonyle, renforçant ainsi l’électrophilie carbonyle. Cela permet au réactif Grignard de s’ajouter au carbonyle pour donner le produit souhaité et de diminuer le taux de produits indésirables.
Par exemple, dans la réaction entre le chlorure de cyclopentylmagnésium et la cyclohexénone, le produit d’élimination du bêta-hydrure domine, si aucun chlorure de cérium trois n’est ajouté. Cependant, lorsque la même réaction est effectuée en présence du sel de cérium, le produit d’addition souhaité est obtenu à haut rendement.
Vous venez d’assister à l’introduction de JoVE à la réaction de Grignard. Vous devriez maintenant comprendre les principes de la réaction de Grignard, comment réaliser une expérience et certaines de ses applications. Merci d’avoir regardé !
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Q1: What is a Grignard reagent and how is it formed?
A Grignard reagent, or organomagnesium halide, forms when an organohalide reacts with magnesium metal turnings. This organometallic reagent is created in situ and serves as a nucleophile in subsequent reactions. The formation requires anhydrous conditions and an inert atmosphere since Grignard reagents are extremely sensitive to moisture and will be destroyed in its presence.
Q2: Why must glassware be flame-dried before preparing a Grignard reaction?
Flame-drying removes all traces of water from the flask and stir bar, which is critical because Grignard reagents are highly sensitive to moisture. Any residual water would destroy the reagent and prevent it from reacting with the carbonyl-containing compound. An inert nitrogen atmosphere must also be maintained throughout the procedure to protect the reagent.
Q3: What is the role of iodine in initiating a Grignard reaction?
Iodine crystals facilitate initiation of the Grignard reaction by removing the magnesium oxide coating from the metal surface. This oxide layer can inhibit the reaction between magnesium and the organohalide. By removing this coating, iodine enables efficient contact between the magnesium metal and the alkyl halide, allowing the reaction to proceed smoothly.
Q4: How does the Grignard reagent react with carbonyl compounds to form alcohols?
The Grignard reagent acts as a nucleophile and attacks the electrophilic carbonyl carbon in aldehydes, ketones, or esters. This nucleophilic attack forms a new carbon-carbon bond, creating an intermediate that yields a secondary or tertiary alcohol upon workup. The alcohol product contains organic portions from both the Grignard reagent and the carbonyl compound.
Q5: What side reactions can occur with hindered carbonyl substrates in Grignard reactions?
With hindered carbonyls, the Grignard reagent can act as a base, deprotonating the substrate to form an enolate and recovering starting material. Alternatively, beta-hydride elimination can occur, reducing the carbonyl to an alcohol instead of producing the desired addition product. Lanthanide salts like cerium(III) chloride suppress these side reactions by coordinating with the carbonyl oxygen and enhancing its electrophilicity.
Q6: How are Grignard reaction products purified and characterized?
After workup with ammonium chloride and ethyl acetate, the organic layers are washed with saturated sodium chloride solution and dried with magnesium sulfate. The crude material is purified using flash column chromatography. Product structure is verified by dissolving the dried material in deuterated solvent and analyzing by proton NMR to confirm the desired carbon-carbon bond formation.
Q7: What are practical applications of the Grignard reaction in organic synthesis?
The Grignard reaction is used in synthesizing complex natural products like phorboxazole A, which exhibits antibacterial, antifungal, and antiproliferative properties. In this synthesis, an oxazolyl-methylmagnesium bromide attacks a lactone carbonyl to form a hemiketal intermediate. The reaction's ability to form new carbon-carbon bonds makes it invaluable for constructing complex organic molecules in pharmaceutical and materials research.