Réaction de Grignard

Grignard Reaction

JoVE Science Education
Organic Chemistry II

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JoVE Science Education Organic Chemistry II

Grignard Reaction

5.2: Nucleophilic Substitution

5.5: n-Butyllithium Titration

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07:20 min

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April 30, 2023

Overview

Source : Vy M. Dong et Faben Cruz, Department of Chemistry, University of California, Irvine, CA

Cette expérience vous montrera comment réaliser une réaction de Grignard. La formation d’un réactif organométallique se traduira en synthétisant un réactif de Grignard avec magnésium et un halogénure d’alkyle. Afin de démontrer une utilisation courante d’un réactif de Grignard, une attaque nucléophile sur un carbonyle sera effectuée pour produire un alcool secondaire en formant une nouvelle liaison C-C.

Principles

La réaction de Grignard est un procédé de formation de liaisons carbone-carbone entre les halogénures d’alkyle/aryle et carbonyles comme les aldéhydes, les cétones et les esters. Cette chimie Nobel-Prize-winning comprend deux étapes : formation de réactif de Grignard et addition subséquente de Grignard sur un carbonyle pour construire une nouvelle liaison carbone-carbone. Un réactif de Grignard est un composé organométallique, plus précisément un composé des organomagnésiens. La synthèse d’un réactif de Grignard nécessite un halogénure d’alkyle ou aryle (chlorures, bromures et iodures) et le magnésium. Dans cette étape, l’électrophile (un électrophile est électron déficient et accepte des électrons) halogénure d’alkyle se transforme en un nucléophile (un nucléophile est électron riche et donne des électrons) carbanion-comme le composé. La deuxième étape de la réaction de Grignard implique une addition nucléophile de l’organomagnésien sur un carbonyle. Après cette étape, une nouvelle liaison carbone-carbone est formée et le carbonyle est transformé en alcool. Il est important d’effectuer les deux étapes conditions exemptes d’humidité sinon le réactif de Grignard utilisé réagit à l’eau et aucun résultat formation bond Grignard ou C-C souhaitée. La réaction de Grignard est un outil important et largement utilisé qui permet aux chimistes synthétiques de prendre un halogénure d’alkyle ou aryle et transformez-le en un organomagnésiens composé, qui peuvent être utilisés pour construire des liaisons carbone-carbone.

Procedure

1. Formation de réactif de Grignard

Flamme-sec un ballon à fond rond équipé d’une barre d’agitation magnétique.
Ajouter le magnésium (Mg, 1.1 équiv.) pour le ballon.
Ajouter une petite quantité d’iode (j’ai₂, quelques cristaux). Ajout d’iode est afin d’enlever toute MgO sur la surface de la MgO Mg. retrait permet Mg et l’halogénure d’aryl/alkyl entrent en contact et de réagir. Sonication ou addition d’iodure de méthyle ou 1, 2-dibromoéthane peut également aider avec initiation.
Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C avec un bain d’eau glacée
Ajouter lentement une THF (1 M) de solution de bromure d’allyle (1 équiv.) pour le ballon avec le magnésium.
Après avoir ajouté la solution de bromure d’allyle, remuer le mélange réactionnel pendant 3 h à température ambiante.

2. Addition nucléophile

Dans un autre flamme séchées ballon à fond rond, ajouter trans– cinnamaldéhyde (0,85 équiv.) et THF (0,5 M en ce qui concerne les trans– cinnamaldéhyde) et laisser refroidir à 0 ° C.
Ajouter lentement la solution THF de l’organomagnésien (bromure d’allyle-magnésium) à la trans– cinnamaldéhyde solution.
Après l’addition, chauffer le mélange réactionnel à la température ambiante en enlevant le bain d’eau glacée et brasser pendant 4 h.
1. Surveiller l’avancement de la réaction par l’intermédiaire de TLC en recherchant la disparition du trans– cinnamaldéhyde.
Après la fin de la réaction, laissez refroidir le mélange à 0 ° C avec un bain d’eau glacée.
Lentement, étancher la réaction avec une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium (NH₄Cl).
Transférer le mélange dans une ampoule à décanter et extraire la phase aqueuse avec l’acétate d’éthyle 3 x.
Combiner les couches organiques et laver à l’eau et de la saumure (une solution aqueuse saturée de NaCl).
Sèche, la couche organique anhydre MgSO₄, filtrer et laisser évaporer le solvant par évaporation rotatoire.
Purifier le résidu brut par chromatographie sur colonne flash.

La réaction de Grignard est un outil utile pour la formation de liaisons carbone-carbone en synthèse organique.

Cette réaction a été découvert plus d’un siècle par un chimiste Français nommé Victor Grignard pour lequel il a été récompensé d’un prix Nobel en 1912.

La réaction de Grignard comprend deux étapes. La première étape réagit un organohalogénure avec magnésium métallique, habituellement présent sous la forme de copeaux. Cela conduit à la formation in situ d’un halogénure d’organomagnésiens alias réactif de Grignard.

La deuxième étape est la réaction entre ce réactif et un composé contenant du carbonyle comme aldéhyde, cétone ou ester, et selon le composé utilisé, un alcool secondaire ou tertiaire, composé des parties organiques de deux le réactif et le composé contenant du carbonyle, est produite.

Dans cette vidéo, nous allons montrer un protocole étape par étape pour la préparation du bromure d’allylmagnesium, un réactif de Grignard fréquemment utilisé dans les laboratoires de chimie. Cela sera suivi par la procédure pour réagir ce réactif avec trans– cinnamaldéhyde pour obtenir un alcool secondaire. Enfin, nous allons examiner quelques applications de cette réaction.

Avant l’addition des réactifs, flamme-sec une fiole de 50 mL et remuer bar pour éliminer toute trace d’eau, puis laisser refroidir à température ambiante sous atmosphère d’azote. C’est critique car les réactifs de Grignard sont très sensibles à l’humidité.

Ensuite, ajoutez des copeaux de magnésium séché au four et quelques cristaux d’iode qui facilitera l’initiation de la réaction en supprimant tout revêtement d’oxyde de magnésium du métal. Par la suite, ajouter 24 mL de THF anhydre.

Placer la fiole dans un bain d’eau glacée pour atténuer la chaleur produite et en agitant, ajouter lentement le bromure d’allyle par seringue. Puis enlever le ballon de la baignoire d’eau glacée et laisser le mélange réactionnel à température ambiante. Afin d’assurer l’achèvement de la réaction, utiliser la chromatographie en phase gazeuse pour surveiller la consommation de bromure d’allyle.

Une fois que la réaction de Grignard est prête à l’emploi, préparer pour la prochaine étape de la réaction. Ajouter à un flacon de 200 mL séché flamme et remuer bar trans-cinnamaldéhyde et 30 mL de THF anhydre et remuer sous atmosphère d’azote. C’est important comme la présence d’humidité, le réactif de Grignard est détruit et ne réagit pas avec le composé contenant du carbonyle.

Remuer la trans– cinnamaldéhyde solution à 0 degré et insérer une aiguille double pointe dans l’espace vide, avec l’autre extrémité insérée dans l’espace vide de la fiole contenant le réactif de Grignard. Retirer le ballon rempli d’azote de l’aldéhyde cinnamique et ajouter une ligne d’azote dans le ballon de Grignard.

Appliquer une pression positive avec la ligne d’azote pour transférer le réactif de Grignard dans le cinnamaldéhyde. Une fois l’addition terminée, remplacer l’aiguille double pointe avec un attachement de ballon, enlever le bain froid et remuer à la température ambiante. Pour déterminer si la réaction est terminée, utilisez chromatographie sur couche mince pour surveiller la consommation de trans– cinnamaldéhyde.

Lorsqu’il a été établi que la réaction est terminée, laisser refroidir le mélange à 0 degrés et, tout en remuant, ajouter avec précaution 30 mL de solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium et 50 mL d’acétate d’éthyle. Séparer les couches à l’aide d’une ampoule à décanter et extraire la phase aqueuse avec trois portions de 50 mL d’acétate d’éthyle. Combiner les extraits organiques dans l’ampoule à décanter et laver avec une solution 50 mL de chlorure de sodium solution aqueuse saturée.

Enlever des traces d’eau provenant des couches organiques combinés en ajoutant environ 500 mg de sulfate de magnésium, puis filtrer hors du solide et rincer avec de l’acétate d’éthyle supplémentaire. Concentrer le mélange sous pression réduite et de purifier la matière brute à l’aide de la chromatographie sur colonne flash.

Pour vérifier la structure du produit, dissoudre 2 mg de matière sèche dans le solvant de 0.5 mL deutéré et analysez en RMN du proton.

Maintenant que nous avons vu un exemple de procédure de laboratoire, nous allons voir quelques applications utiles de la réaction de Grignard.

Phorboxazole A est un produit naturel qui s’est avéré pièce puissant antibactérien, antifongique et propriétés antiprolifératives, incitant les efforts visant à développer des procédures de fabrication synthétiques. La réaction de Grignard est utilisée dans une étape clé de cette synthèse, dans laquelle un bromure de méthylmagnésium oxazolyl attaque un carbonyle lactone pour former un intermédiaire hémicétal.

Alors que la réaction de Grignard est largement appliquée, réactions secondaires peuvent se produire selon la nature du substrat et devraient être tenues compte lors de la conception d’une nouvelle synthèse.

Par exemple, si le substrat est un carbonyle encombré, le réactif de Grignard peut réagir comme une déprotonation de base, le substrat et produisant un énolate. À la suite dans le cadre du, le matériel de départ est recouvré. Par ailleurs, une réaction d’élimination bêta-hydrure peut avoir lieu, menant à la réduction du carbonyle de l’alcool.

Pour supprimer ces réactions secondaires, lanthanide sels tels que chlorure de cérium (III) sont ajoutés à la réaction, où les sels se coordonnent avec l’oxygène du carbonyle, renforçant le caractère électrophile carbonyle. Cela permet le réactif de Grignard à ajouter pour le carbonyle pour donner le produit désiré et diminue le taux de produits non désirés.

Par exemple, dans la réaction entre le chlorure de cyclopentylmagnesium et cyclohexénone, le produit d’élimination bêta-hydrure domine, si aucun chlorure trois cérium n’est ajouté. Toutefois, lorsque la même réaction est effectuée en présence du sel de cérium, le produit d’addition désirée est obtenu avec un rendement élevé.

Vous avez juste regardé introduction de Jupiter à la réaction de Grignard. Vous devez maintenant comprendre les principes de la réaction de Grignard, comment réaliser une expérience et certaines de ses applications. Merci de regarder !

Results

Le produit purifié doit avoir le spectre RMN de H de ¹à l’adresse suivant : ¹H NMR δ 7.23-7,39 (m, 5 H), 6.60 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6.23 (dd, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,84 m (1 H) 5.14-5.20 (m, 2 H), 4,35 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 2.37-2,43 m (2 H) 1.9 (br s, 1H).

Applications and Summary

Cette expérience a démontré comment synthétiser un réactif de Grignard d’un halogénure d’aryle/alkyle et comment utiliser le réactif de Grignard pour effectuer une addition nucléophile sur un composé carbonylé pour construire une nouvelle liaison carbone-carbone.

La réaction de Grignard est largement appliquée dans le monde de la chimie de synthèse et est utilisée dans les laboratoires de recherche universitaires, laboratoires nationaux et les entreprises pharmaceutiques. Les réactifs de Grignard simples sont disponibles dans le commerce, mais souvent fois uniques et spécialisées des réactifs de Grignard sont requises. La réaction de Grignard permet aux chimistes synthétiques accéder les composés nécessaires à partir d’halogénures d’aryles ou alkyles. En plus d’effectuer des additions nucléophiles sur les carbonyles, réactifs de Grignard peuvent servir de nucléophiles en combinaison avec une grande variété d’autres composés électrophiles. On trouvera un exemple d’un réactif de Grignard spécialisé dans la synthèse de phorboxazole A, un produit naturel qui présente puissant anti-bactérien, anti-fongique et propriétés anti-prolifératives.

Figure 1 . Phorboxazole A

Une autre façon de générer des réactifs de Grignard est via l’échange de magnésium-halogène. Cette méthode utilise un réactif de Grignard prédéfini au lieu d’utiliser le magnésium pour générer le Grignard désirée. Le plus couramment utilisé des réactifs de Grignard pour échange halogène-magnésium sont i– PrMgCl et j’ai– PrMgBr, qui sont tous deux disponibles dans le commerce. Échange de magnésium-halogène a démontré que la pièce de tolérance large groupe fonctionnel¹. Par conséquent, cette méthode s’est avéré pour être un moyen utile pour générer des réactifs de Grignard hautement fonctionnalisés. Halogénures d’alkyle/aryles avec groupes fonctionnels qui réagissent en général avec des réactifs de Grignard peuvent servir à mettre les réactifs pour via l’échange de magnésium-halogène Grignard. Chlorures d’alkyl esters et nitriles restent intactes lors d’échange de magnésium-halogène. En outre, iodures peuvent sélectivement subissent des échanges de magnésium-halogène en présence de bromures.

Figure 2 . Magnésium-halogène Exchange

Réactifs de Grignard généralement agissent comme nucléophiles et ajouter sur les composés carbonylés, mais des réactions secondaires peuvent se produire selon la nature du Grignard et carbonyle utilisé. Une réaction commune de côté est un couplage de Wurtz, où le réactif de Grignard couples à lui-même pour former un dimère. Stériquement volumineux Grignards ou carbonyles peuvent rendre l’addition nucléophile difficiles. Les résultats potentiels avec des substrats stériquement volumineux sont l’absence d’un agrandissement ou réduction du transfert viaΒββ-hydrures carbonylés. La présence de protons énolisables dans le groupement carbonyle peut aussi faire une addition nucléophile difficile en raison de l’énolisation carbonyle concurrentiel. Un moyen courant de supprimer ces réactions secondaires et de promouvoir une addition nucléophile est d’utiliser des sels de lanthanide, surtout CeCl₃, comme additifs. Sels de lanthanide sont oxophilic (attirés par l’oxygène), et par conséquent ils coordonnent à l’oxygène du carbonyle et augmentent le caractère électrophile du carbonyle. Il est prévu qu’ajout de cyclopentyle MgCl dans cyclohexénone donnerait l’alcool tertiaire, mais plutôt le carbonyle est réduit pour donner l’alcool secondaire. Cette réaction secondaire peut être supprimée en faveur de l’ajout de Grignard désirée en ajoutant LaCl₃.

Figure 3 . Sel de lanthanide promu Grignard ajout

References

Angew. Chem. Int. Ed.,2003, 42, 4302.

Transcript

The Grignard reaction is a useful tool for the formation of carbon-carbon bonds in organic synthesis.

This reaction was discovered more than a century ago by a French Chemist named Victor Grignard for which he was rewarded a Nobel Prize in 1912.

The Grignard reaction consists of two steps. The first step is reacting an organohalide with magnesium metal, usually present in the form of turnings. This leads to in situ formation of an organomagnesium halide A.K.A. Grignard reagent.

The second step is the reaction between this reagent and a carbonyl-containing compound like aldehyde, ketone, or ester, and depending on the compound used, a secondary or tertiary alcohol, composed of organic portions from both the reagent and the carbonyl-containing compound, is produced.

In this video, we will show a step-by-step protocol for preparing allylmagnesium bromide, a frequently used Grignard reagent in chemistry labs. This will be followed by the procedure for reacting this reagent with trans-cinnamaldehyde to obtain a secondary alcohol. Lastly, we will look at a couple of applications of this reaction.

Prior to addition of the reagents, flame-dry a 50-mL flask and stir bar to remove all traces of water, then cool to room temperature under an atmosphere of nitrogen. This is critical as Grignard reagents are very sensitive to moisture.

Next, add oven-dried magnesium turnings and a few crystals of iodine which will facilitate initiation of the reaction by removing any magnesium oxide coating from the metal. Subsequently, add 24 mL of anhydrous THF.

Place the flask in an ice-water bath to mitigate the heat produced, and with stirring, slowly add allyl bromide via syringe. Then remove the flask from the ice-water bath and allow the reaction mixture to reach room temperature. To ensure completion of the reaction, use gas chromatography to monitor the consumption of allyl bromide.

Once the Grignard reaction is ready for use, prepare for the next step in the reaction. Add to a flame-dried 200-mL flask and stir bar trans-cinnamaldehyde and 30 mL of anhydrous THF, and stir under a nitrogen atmosphere. This is important as in the presence of moisture the Grignard reagent will be destroyed, and will not react with the carbonyl-containing compound.

Stir the trans-cinnamaldehyde solution at 0 degrees, and insert a double-tipped needle into the headspace, with the other end inserted into the headspace of the flask containing the Grignard reagent. Remove the nitrogen-filled balloon from the cinnamaldehyde, and add a nitrogen line to the Grignard flask.

Apply positive pressure with the nitrogen line to transfer the Grignard reagent into the cinnamaldehyde. After the addition is complete, replace the double-tipped needle with a balloon attachment, remove the cold bath, and stir at room temperature. To determine whether the reaction is complete, use thin layer chromatography to monitor the consumption of trans-cinnamaldehyde.

Once it has been determined that the reaction is complete, cool the mixture to 0 degrees, and, while stirring, carefully add 30 mL of saturated aqueous ammonium chloride solution and 50 mL of ethyl acetate. Separate the layers using a separatory funnel, and extract the aqueous layer with three 50-mL portions of ethyl acetate. Combine the organic extracts in the separatory funnel, and wash with 50-mL saturated aqueous sodium chloride solution.

Remove traces of water from the combined organic layers by adding approximately 500 mg of magnesium sulfate, then filter off the solid and rinse with additional ethyl acetate. Concentrate the mixture under reduced pressure, and purify the crude material using flash column chromatography.

To verify the structure of the product, dissolve 2 mg of the dried material in 0.5 mL deuterated solvent and analyze by proton NMR.

Now that we have seen an example laboratory procedure, let’s see some useful applications of the Grignard reaction.

Phorboxazole A is a natural product that is shown to exhibit potent antibacterial, antifungal, and antiproliferative properties, prompting efforts in developing synthetic procedures for its manufacture. The Grignard reaction is used in a key step of this synthesis, in which an oxazolyl-methylmagnesium bromide attacks a lactone carbonyl to form a hemiketal intermediate. While the Grignard Reaction is widely applied, side reactions can occur depending on the nature of substrate, and should be taken into account when designing a new synthesis.

For example, if the substrate is a hindered carbonyl, the Grignard reagent can react as a base, deprotonating the substrate, and yielding an enolate. Upon work up, the starting material is recovered. Alternatively, a beta-hydride elimination reaction can take place, leading to the reduction of the carbonyl to alcohol.

To suppress these side reactions, lanthanide salts such as cerium(III) chloride are added to the reaction, where the salts coordinate with the carbonyl oxygen, enhancing the carbonyl electrophilicity. This in turn enables the Grignard reagent to add to the carbonyl to give the desired product and decreases the rate of unwanted products.

For instance, in the reaction between cyclopentylmagnesium chloride and cyclohexenone, the beta-hydride elimination product dominates, if no cerium three chloride is added. However, when the same reaction is performed in the presence of the cerium salt, the desired addition product is obtained in high yield.

You’ve just watched JoVE’s introduction to the Grignard reaction. You should now understand the principles of the Grignard reaction, how to perform an experiment, and some of its applications. Thanks for watching!

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