Substitution nucléophile

La substitution nucléophile est l’une des réactions les plus fondamentales utilisées dans la synthèse organique.

Un « nucléophile » est une espèce riche en électrons. Dans une substitution nucléophile, un nucléophile réagit avec un halogénure d’alkyle pour former un produit avec un nouveau groupe fonctionnel. Cette réaction est le point de départ d’une vaste gamme de synthèses organiques.

Cette vidéo illustrera les principes de deux catégories de substitutions nucléophiles, démontrera les effets de différents réactifs sur la vitesse de réaction pour chacune d’entre elles et discutera de certaines applications.

La substitution nucléophile nécessite deux réactifs : un alcane fonctionnalisé et un nucléophile.

L’alcane fonctionnalisé peut être un alcool ou un halogénure sulfonique, mais il s’agit généralement d’un halogénure d’alkyle. Dans un halogénure d’alkyle, le carbone lié à l’halogène est appelé carbone « alpha » et doit être hybridé sp3 pour subir une substitution nucléophile. Tout carbone lié à l’alpha est un carbone « bêta ». Il est important de noter que l’halogène est un puissant groupe de retrait d’électrons qui fait que le carbone alpha est pauvre en électrons. Le carbone alpha est donc un « électrophile », c’est-à-dire qu’il manque d’électrons et qu’il peut en accepter davantage.

Un « nucléophile » est le contraire ; une espèce qui peut donner des électrons. Il s’agit généralement d’un groupe fonctionnel chargé négativement, tel qu’un ion chlorure, ou de l’anion d’un sel organique, tel qu’un ion acétate. Les nucléophiles contiennent généralement des paires d’électrons non partagées.

Dans une substitution nucléophile, le nucléophile réagit avec l’halogénure d’alkyle en attaquant le carbone alpha électrophile. Le nucléophile agit comme une base de Lewis, donnant une paire d’électrons au carbone alpha. Pendant ce temps, la liaison entre le carbone alpha et l’halogène se rompt. Les électrons à l’origine dans cette liaison se rejoignent à l’halogène pour former un groupe de départ d’halogénure.

Une substitution nucléophile peut se produire par l’un des deux mécanismes suivants. La première commence par une lente attaque nucléophile à l’arrière du carbone alpha - le côté opposé à l’halogène - suivie d’un départ rapide du groupe partant. Étant donné que l’halogénure d’alkyle et le nucléophile participent tous deux à l’étape lente, ce mécanisme est appelé « substitution : bimoléculaire nucléophile », ou « SN2 », en abrégé. Le mécanisme SN2 se termine par le changement d’orientation des autres liaisons sur le carbone alpha et l’inversion de la configuration. Étant donné que le nucléophile n’attaque que l’arrière du carbone alpha, le mécanisme ne produit qu’un seul stéréoisomère inversé du produit.

L’autre mécanisme commence par la lente dissociation de l’halogénure d’alkyle en un groupe partant et un « carbocation », un carbone hautement réactif et chargé positivement. Contrairement au mécanisme SN2, le nucléophile peut attaquer des deux côtés. Les deux stéréoisomères sont produits, une distinction détectée expérimentalement en mesurant la rotation optique. Étant donné qu’une seule molécule, l’halogénure d’alkyle, participe à l’étape lente, ce mécanisme est appelé « substitution unimoléculaire nucléophile » ou « SN1 ».

Maintenant que nous avons vu les mécanismes de substitution nucléophile, explorons comment elle s’applique à différents réactifs dans différentes conditions.

Dans cette section, nous examinerons les effets de la structure des halogénures d’alkyle, de la sélection du groupe de départ et de la polarité du solvant sur le mécanisme SN1. Les conditions ont été choisies pour supprimer les réactions SN2.

Tout d’abord, nous étudions l’effet de la structure des halogénures d’alkyle. Mesurer 2 ml de nitrate d’argent 0,1 M dans de l’éthanol absolu dans trois tubes à essai.

Ajoutez 2 gouttes de 1-bromobutane dans le premier tube à essai, 2 gouttes de 2-bromobutane dans le deuxième tube à essai et deux gouttes de 2-bromo-2-méthylpropane dans le troisième tube à essai. Enregistrez l’heure à laquelle la réaction commence.

Appliquez un bouchon sur chaque tube et secouez.

Noter le moment où la solution devient trouble ou où un précipité apparaît, indiquant la formation de bromure d’argent insoluble.

Ensuite, nous nous penchons sur les effets des différents groupes qui partent. Mesurer 2 ml de nitrate d’argent 0,1 M dans de l’éthanol absolu dans deux tubes à essai.

Ajoutez 2 gouttes de 2-bromo-2-méthylpropane dans le premier tube à essai et 2 gouttes de 2-chloro-2-méthylpropane dans le second. Comme précédemment, notez l’heure à laquelle la réaction commence, appliquez un bouchon sur chaque tube, secouez et notez l’heure à laquelle un précipité apparaît.

Enfin, pour étudier l’effet de différents solvants, mesurez 2 ml de nitrate d’argent 0,1 M dans de l’éthanol absolu dans un tube à essai. Mesurer 2 mL de nitrate d’argent 0,1 M dans de l’acétone à 95 % dans un deuxième tube à essai. Ajoutez 2 gouttes de 2-bromo-2-méthylpropane dans chaque tube à essai.

Encore une fois, notez l’heure à laquelle la réaction commence, bouchez et secouez chaque tube, et notez l’heure à laquelle un précipité apparaît.

La vitesse d’une réaction SN1 dépend fortement de la nature de l’halogénure d’alkyle et du solvant.

Tout d’abord, examinons la structure de l’halogénure d’alkyle. Dans cette démonstration, le 2-bromo-2-méthylpropane a réagi à un rythme beaucoup plus rapide que le 2-bromobutane, qui à son tour a réagi plus rapidement que le 1-bromobutane.

Ces résultats découlent de la nature de l’intermédiaire de carbocation formé dans l’étape initiale lente du mécanisme SN1. Les carbocations se stabilisent en dispersant la charge positive du carbone alpha sur les carbones bêta par polarisation et hyperconjugaison. Cet effet stabilisateur est le plus important dans les halogénures d’alkyle tertiaires, qui ont plusieurs carbones bêta, et qui forment donc des carbocations au rythme le plus rapide lors d’une réaction SN1. Les halogénures d’alkyle secondaires et primaires ont des effets stabilisateurs de plus en plus faibles, et donc des taux de réaction de plus en plus faibles.

Explorons maintenant le groupe de départ. Dans cette démonstration, le 2-bromo-2-méthylpropane a réagi à un rythme plus rapide que le 2-chloro-2-méthylpropane.

En effet, le brome forme une liaison plus faible avec le carbone alpha par rapport au chlore. Plus généralement, les halogènes trouvés plus bas sur le tableau périodique forment des liaisons plus faibles que ceux trouvés plus haut sur le tableau. Le taux de l’étape de dissociation initiale dans un mécanisme SN1 augmente avec la diminution de la force d’adhérence. Cette tendance est commune aux mécanismes SN1 et SN2.

Nous nous tournons maintenant vers les effets solvants. Dans cette démonstration, la réaction entre le 2-bromo-2-méthylpropane et le nitrate d’argent s’est produite à un rythme plus rapide lorsqu’il est dissous dans l’éthanol que dans l’acétone.

L’éthanol est hautement polaire et protique : il possède un atome d’hydrogène terminal électropositif et est donc capable de former des liaisons hydrogène. Elle est donc plus efficace pour stabiliser à la fois le groupe carbocation et le groupe partant que l’acétone, qui est moins polaire et aprotique. Généralement, les taux de réactions SN1 augmentent avec la polarité du solvant.

Nous explorons maintenant les effets de la structure des halogénures d’alkyle, du groupe partant et de la polarité du solvant sur le mécanisme SN2. Encore une fois, des conditions ont été choisies pour supprimer les réactions SN1.

Nous commençons par étudier l’effet de la structure alkyle autour du carbone alpha. Mesurer 2 ml d’iodure de sodium à 15 % dans de l’acétone dans trois tubes à essai. Ajoutez 2 gouttes de 1-bromobutane dans le premier tube à essai, 2 gouttes de 2-bromobutane dans le deuxième et 2 gouttes de 2-bromo-2-méthylpropane dans le troisième. Notez le temps nécessaire pour que le précipité, le bromure de sodium, se forme comme précédemment.

Ensuite, nous examinons l’effet de la structure alkyle autour du carbone bêta. Mesurer 1 mL d’iodure de sodium à 15 % dans de l’acétone dans deux tubes à essai. Ajoutez 2 gouttes de 1-bromobutane dans le premier tube à essai et 2 gouttes de bromure de néopentyle dans le second. Notez le temps de réaction comme précédemment.

Enfin, nous nous penchons sur les effets de polarité des solvants. Ajouter 1 mL d’iodure de sodium à 15 % dans l’éthanol dans le premier tube à essai et 1 mL d’iodure de sodium à 15 % dans l’acétone dans le second. Ajoutez 2 gouttes de 1-bromobutane aux deux et notez le temps nécessaire à la formation d’un précipité.

Tout d’abord, examinons la structure alkyle autour du carbone alpha. Dans cet exemple, le 1-bromobutane a réagi à la vitesse la plus rapide, le 2-bromobutane a réagi plus lentement et le 2-bromo-2-méthylpropane le plus lentement de tous. Ces résultats sont opposés à ceux trouvés dans les réactions SN1.

La différence est due à la géométrie. L’augmentation du nombre de carbones bêta réduit la zone exposée sur le carbone alpha sur laquelle une attaque nucléophile arrière réussie peut se produire. Ce phénomène est appelé « entrave stérique ». Les halogénures d’alkyle primaires sont les moins stériquement entravés et connaissent les taux de réaction SN2 les plus rapides, tandis que les halogénures d’alkyle tertiaires sont les plus entravés et subissent les réactions les plus lentes.

Ensuite, nous nous tournons vers la structure alkyle autour des carbones bêta. Le 1-bromobutane a réagi instantanément tandis que le bromure de néopentyle n’a pas réagi du tout.

Cela s’explique également par un obstacle stérique. La présence de groupes volumineux sur le carbone bêta réduit à nouveau la zone du carbone alpha exposée à l’attaque nucléophile. Un carbone bêta stériquement entravé connaît un taux de réaction plus faible qu’un carbone non entravé.

Enfin, nous nous intéressons aux effets des solvants. Le taux de réaction du 1-bromobutane dans l’acétone est beaucoup plus élevé que dans l’éthanol. Ceci est contraire aux résultats de la réaction SN1.

En effet, dans les réactions SN2, les solvants protiques polaires comme l’éthanol stabilisent le nucléophile, le rendant moins réactif et diminuant donc la vitesse de réaction. En revanche, les solvants aprotiques comme l’acétone ne peuvent pas stabiliser le nucléophile dans la même mesure.

Pour résumer : les taux de réactions SN2 diminuent par entrave stérique sur les carbones alpha et bêta. Ceci est contraire aux réactions SN1, où les carbones bêta stabilisent le carbocation et augmentent le taux. Les taux des deux réactions augmentent à mesure que la force de liaison entre le groupe partant et le carbone alpha diminue. Enfin, les solvants protiques polaires retardent les réactions SN2 en stabilisant le nucléophile, mais accélèrent les réactions SN1 en stabilisant les intermédiaires. En gardant ces résultats à l’esprit, examinons quelques applications.

La substitution nucléophile est une étape clé de la polymérisation peptoïde. Les peptoïdes, des monomères synthétiques apparentés aux peptides, offrent une approche simple de la conception de protéines synthétiques hautement ajustées. Les polymères sont formés en bromant alternativement des amines secondaires et en remplaçant le bromure terminal résultant par une amine par substitution nucléophile. Cette méthode peut être utilisée pour produire des chaînes polymères et des nanofeuilles auto-assemblées.

Une autre application est la fabrication de substrats de culture cellulaire. Des techniques de lithographie hautement automatisées ont été développées pour créer des motifs avec des caractéristiques de 10 microns sur des substrats recouverts d’or. Un polymère est ensuite imprimé dans les caractéristiques et réagit par substitution nucléophile pour ajouter des azotures ou d’autres ligands à sa surface. Cela fournit une surface hautement contrôlée sur laquelle les cellules peuvent être cultivées et permet d’explorer l’impact des ligands sur la croissance et le comportement cellulaires.

Vous venez de regarder l’introduction de JoVE à la substitution nucléophile. Vous devriez maintenant comprendre les mécanismes SN1 et SN2, les effets des différents halogénures d’alkyle et solvants sur chacun, et quelques applications. Merci d’avoir regardé !