Name: Anionique Polymérisation dun copolymère amphiphile pour la préparation du copolymère bloc micelles Stabilisé par π-tc Interactions Stacking (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-10-10T14:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 53 s
Description: Découvrez la synthèse de copolymères blocs par polymérisation anionique ouverte en cycle pour la préparation de micelles chargées de doxorubicine. Cette méthode permet une libération prolongée du médicament sur quatre jours.

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CA reconnaît l’attribution d’une subvention à la découverte du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada. CA reconnaît l’octroi d’une chaire en pharmacie et en administration de médicaments par GSK. Les auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.

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</ol>

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

En raison de la bonne maîtrise que la polymérisation anionique fournit plus de poids moléculaire, il est l&#39;un des processus les plus appliqués dans l&#39;industrie pour la préparation de polymères à base de monomères oxirane (PEG et PPG). des conditions optimales et rigoureuses doivent être utilisées avec succès pour la polymérisation à atteindre. purification rigoureuse de tous les réactifs et appareils appropriés sont essentiels pour le caractère vivant de la synthèse. Limitations de la configuration actuelle sont...

En milieu aqueux, les copolymères à blocs amphiphiles se réunissent pour former des micelles de copolymères à blocs de taille nanométrique (SMCA) qui se composent d&#39;un noyau hydrophobe entouré d&#39;une enveloppe hydrophile ou couronne. Le noyau micellaire peut servir de réservoir pour l&#39;incorporation de médicaments hydrophobes; tandis que la couronne hydrophile fournit une interface entre le noyau et le milieu extérieur. Le poly (éthylène glycol) (PEG) et ses dérivés sont l&#39; une des plus importantes classes de polymères et l&#39; un des plus largement utilisés dans la formulation des médicaments. 1-3 BCMs se sont révélés être une plate - forme de délivrance de médicament digne avec plusieurs formulations reposant sur ce la technologie actuellement en développement clinique de stade tardif. 4 le plus souvent, le bloc hydrophobe du copolymère est constitué par la polycaprolactone, le poly (D, l-lactide), le poly (oxyde de propylène) ou le poly (β-benzyl-l-aspartate). 5 -9 Le groupe de Kataoka étudié micelles sphériques formés à partir de PEO b </em&gt; -PBLA Et de poly (oxyde d&#39;éthylène) - b -. (Doxorubicine conjuguée à l&#39; acide aspartique) pour la livraison de la doxorubicine (DOX) 10,11 Dans leurs rapports, ils ont mis en avant que les interactions π-tc entre le médicament conjugué à un polymère ou PBLA et sans DOX agir pour stabiliser le noyau micellaire entraînant une augmentation de la charge de médicament et de rétention. Il est établi que la compatibilité ou des interactions entre un médicament et le bloc formant noyau sont des déterminants de paramètres de performance liés à clé 12 En plus de la DOX. Un certain nombre de traitements anti - cancéreux comprennent des cycles aromatiques dans leur structure de base (par exemple, le methotrexate, olaparib, SN -38). En conséquence, il existe un intérêt considérable dans la synthèse de copolymères qui comprennent des cycles de benzyle dans les blocs formant noyau. Polymérisation par ouverture de cycle Anionique de PEG et ses dérivés permettent le contrôle de la masse moléculaire et le résultat dans les matériaux de faible polydispersité avec un bon rendement. 13,14 Ethyleoxyde de ne avec de l&#39; éther glycidylique de phényle (PheGE) ou d&#39; oxyde de styrène (SO) peut être (co) polymérisé pour former des copolymères à blocs qui forment des micelles pour la solubilisation des médicaments hydrophobes. 15-18 Le présent rapport décrit les étapes nécessaires à la polymérisation anionique vivante de phényle l&#39; éther glycidylique monomère sur le mPEG-OH en tant que macroinitiateur (figure 1). Le copolymère séquence résultant et ses agrégats sont ensuite caractérisés en termes de propriétés de la pertinence à utiliser dans l&#39;administration de médicaments.

<table><tbody><tr><td>DMEM/HAMF12</td><td>Gibco, Life Technologies</td><td>12500</td><td>Complété par 10 % de FBS. Chaud en 37 &deg ; C.</td></tr><tr><td>Trypsine-EDTA (0,25 %)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T4049</td><td>Chaud en 37 &deg ; C Bain d’eau</td></tr><tr><td>Sérum fœtal de bovin (FBS)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>F1051</td><td>Origine Canada</td></tr><tr><td>MDA-MB-468 Lignée cellulaire</td><td>ATCC</td><td>HTB-132</td><td></td></tr><tr><td>MTS Réactif de tétrazolium</td><td>PROMEGA</td><td>G111B</td><td></td></tr><tr><td>Éthosulfate de phénazine (PES)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>P4544</td><td>>95 %</td></tr><tr><td>mPEG5K (Mn 5,400 g/mol)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>81323</td><td>PDI=1,02</td></tr><tr><td>Diméthylsolfoxyde (DMSO)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D4540</td><td>>99.5 %</td></tr><tr><td>Naphtalène</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>147141</td><td>>99 %</td></tr><tr><td>Phényl glycidyléther</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>A32608</td><td>>85 %</td></tr><tr><td>Benzophenone</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>427551</td><td>>99 %</td></tr><tr><td>Potassium</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>451096</td><td>>98 %</td></tr><tr><td>Tétrahydrofurane</td><td>Caledon Laboratory Chemicals</td><td>8900 1</td><td>ACS</td></tr><tr><td></td><td>Hexane Caledon Laboratory Chemicals</td><td>5500 1</td><td>ACS</td></tr><tr><td>Hydrure de calcium (CaH2)</td><td>ACP</td><td>C-0460</td><td>>99.5 %</td></tr> <tr><td>Diethyl Ether</td><td>Caledon Laboratory Chemicals</td><td>1/10/4800</td><td>ACS</td></tr><tr><td>Lecteur de microplaques</td><td>BioTek Instruments</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Calorimétrie différentielle à balayage (DSC)</td><td>TA Instruments Inc</td><td>DSC Q100</td><td></td></tr><tr><td>Chromatographie par perméation de gel (GPC)</td><td>Détection de</td><td>séparation Waters 2695 / 2414&nbsp ;</td><td>2 colonnes : Agilent Plgel 5 & micro ; m Spectroscopie RMN Mixed-D</td></tr><tr><td></td><td>Varian Mercury 400MHz</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Chloroform-d</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>151858</td><td>99.96 %</td></tr><tr><td>DMSO-d</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>156914</td><td>99.96</td></tr> %<tr><td>Pompe à vide</td><td>Gardner Denver Welch Vacuum Tech, Inc.</td><td></td><td>Pression ultime 1x10-4 torr</td></tr><tr><td>Dessieur avec indicateur, 8 mailles</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>238988</td><td>Régénéré à 230&nbsp ; &deg ; C pendant 2 h</td></tr></tbody></table>

anionique polymérisation d&#39;un copolymère amphiphile pour la préparation du copolymère bloc micelles stabilisé par π-tc interactions stacking

Anionic Polymerization of an Amphiphilic Copolymer for Preparation of Block Copolymer Micelles Stabilized by &#960;-&#960; Stacking Interactions

Dans cette étude, un copolymère amphiphile comprenant un bloc de formation de noyau avec des groupes phényle a été synthétisé par polymérisation anionique vivante d&#39;éther glycidylique de phényle (PheGE) le méthoxy-polyéthylène glycol (mPEG b -PPheGE). Caractérisation du copolymère a révélé une distribution moléculaire étroite (PDI &lt;1,03) et a confirmé le degré de polymérisation de mPEG 122 - b - (PheGE) 15. La concentration micellaire critique du copolymère a été évaluée en utilisant une méthode de fluorescence établie avec le comportement d&#39;agrégation évaluée par diffusion dynamique de la lumière et microscopie électronique à transmission. Le potentiel du copolymère pour une utilisation dans des applications d&#39;administration de médicaments a été évalué de façon préliminaire , y compris in vitro biocompatibilité, le chargement et la libération du médicament anticancéreux doxorubicine hydrophobe (DOX). Une formulation micellaire stable de DOX a été préparé avec des niveaux stupéfiants de chargement jusqu&#39;à 14% (% en poids), la charge de médicament efficiEncies&gt; 60% (p / p) et la libération prolongée du médicament pendant 4 jours dans des conditions physiologiquement pertinentes (pH acide et neutre, la présence d&#39;albumine). Le niveau de charge élevée de la drogue et la libération prolongée est attribuée à la stabilisation des interactions tc-π entre DOX et le bloc de formation de noyau des micelles.

<img alt="Figure 3" src="/files/ftp_upload/54422/54422fig3.jpg" /> Figure 3. Illustration de la polymérisation anionique de glycidyléther de phényle sur mPEG macroamorceur pour produire b mPEG - (PheGE) 15 pour la préparation de micelles de copolymère séquence pour un chargement de doxorubicine Le schéma illustre la déprotonation du groupe hydro...

Les principales étapes de polymérisation anionique vivante de l&#39; éther glycidylique de phényle (PheGE) sur méthoxy-polyéthylène glycol (mPEG b -PPheGE) sont décrits. Les micelles de copolymère séquence résultant (SMCA) ont été chargés de doxorubicine 14% (% en poids) et une libération prolongée du médicament pendant 4 jours dans des conditions physiologiquement pertinentes ont été obtenus.

Anionique Polymérisation d&#39;un copolymère amphiphile pour la préparation du copolymère bloc micelles Stabilisé par π-tc Interactions Stacking

In this study, an amphiphilic copolymer that includes a core-forming block with phenyl groups was synthesized by living anionic polymerization of phenyl ...

L'objectif général de ce travail est de démontrer les étapes essentielles nécessaires à la synthèse de matériaux en copolymères séquencés par polymérisation anionique en ouverture de cycle, et de montrer la démarche indispensable pour formuler des micelles en copolymères séquencés contenant un médicament hydrophobe. Ce protocole illustre la bonne exécution des étapes et procédures requises pour la synthèse d'un copolymère séquencé par polymérisation anionique. Le principal avantage de la polymérisation anionique en ouverture de cycle réside dans la synthèse de matériaux avec un bon rendement et une faible dispersité. Ainsi que la possibilité de produire le procédé à plus grande échelle. C'est une période passionnante pour les systèmes de délivrance de médicaments polymériques. Un certain nombre de médicaments reposant sur des formulations et des micelles de copolymères à blocs sont actuellement en phase préclinique avancée ou en développement clinique.Préparer les réactifs et les matériaux pour le transfert comme décrit dans le protocole écrit. Peser le méthoxypolyéthylène glycol ayant un poids moléculaire de 5 000. Ajouter le mPEG dans un flacon séché contenant un barreau d'agitation, puis sceller l'adaptateur de purge avec un septum en haut.Reliez le ballon au collecteur et purgez-le avec de l'argon pendant deux à trois minutes. Tournez le robinet vers la position sous vide pour purger le ballon. Faites tourner le ballon manuellement et séchez de manière homogène le récipient réactionnel à l’aide d’un sèche-cheveux ou d’un pistolet thermique, jusqu’à ce que le mPEG fonde.Après une minute, rompre le vide en tournant rapidement la vanne du collecteur vers la position Argon par plusieurs mouvements secs afin de refroidir le ballon. Maintenir le macroamorceur polymère sous vide pendant environ deux heures, puis sous Argon avant le début de la réaction. Ensuite, monter deux appareils de distillation sous vide élevé préalablement séchés dans une étuve sous la hotte.Un appareil sert à la distillation du DMSO, et un autre appareil sert à la distillation du monomère, l'éther de phényl glycérol. Relier les flacons séparés aux deux appareils, puis les installer sur un manteau chauffant hémisphérique ou dans un bain d'huile. Connecter l'eau froide en haut de chaque appareil et au collecteur.Veillez à ce que chaque appareil soit bien fixé et hermétiquement scellé. Activez le vide à l’aide du robinet. Réglez le chauffage à l’aide d’un régulateur de température et commencez à agiter les solutions.Après deux heures de distillation en circulation de DMSO, fermer le robinet de vide poussé pour recueillir environ 20 millilitres de solution. Ensuite, relâcher la fraction dans le ballon et répéter l'opération une fois de plus afin de garantir la pureté de la fraction souhaitée qui sera recueillie ultérieurement. Chauffer le ballon contenant le mPEG sous vide à l’aide du pistolet thermique jusqu’à ce que le polymère fonde, puis reconditionner sous argon.Après deux heures, fermez le robinet de vide poussé et récupérez le volume de solvant. Arrêtez le chauffage et relâchez le vide à partir du collecteur. Libérez de l'argon dans la chambre, comme décrit précédemment.Sous une pression positive d'argon, reliez un côté de la canule à un cylindre gradué, ou directement au flacon contenant le mPEG, également sous argon, et immergez l'autre extrémité avec précaution dans la fraction fraîchement distillée. Branchez un barboteur supplémentaire sur le flacon, interrompez l'écoulement d'argon et utilisez uniquement la pression d'argon provenant de l'appareil de distillation. Pour éviter tout accident dû à la pression d'argon, ouvrez le bouchon en verre pendant une à deux secondes, puis refermez-le pour poursuivre l'écoulement du DMSO jusqu'à ce que le transfert complet soit terminé.Ensuite, sous argon, reliez un côté de la canule du cylindre gradué séché, scellé par un septum, à une solution mère de naphtalène potassique 0,3 molaire. Puis, ajoutez un barboteur supplémentaire au cylindre gradué, fermez l'écoulement d'argon vers le cylindre et, sous pression d'argon positive, transférez cinq millilitres de naphtalène potassique 0,3 molaire par canulation depuis la solution mère vers le cylindre gradué. Insérez une autre aiguille du manifold dans le cylindre et retirez le barboteur supplémentaire.Retirer avec précaution la canule reliée à la solution mère, l'insérer rapidement dans le ballon de réaction, puis relier un piège à bulles supplémentaire. Ensuite, comme décrit précédemment, ajouter la base goutte à goutte jusqu'à ce que la solution devienne foncée. Après la disparition lente de la couleur, ajouter une autre portion jusqu'à ce que la couleur foncée réapparaisse, et répéter jusqu'au transfert complet.Comme décrit précédemment, transférez le volume souhaité de monomère dans la réaction afin d'atteindre un degré de polymérisation de l'éther de polyphénol glycol d'environ 18 à 20 unités. Laissez la réaction pendant 48 heures à 80 degrés Celsius, sous atmosphère d'argon et avec agitation constante, afin de garantir une polymérisation complète. Arrêtez la réaction par l'ajout de gouttes d'acide chlorhydrique normalisé et de méthanol, comme observé par la disparition de la couleur.Extraire le naphtalène de la solution de DMSO à l'hexane. Éliminer environ 70 millilitres de DMSO par distillation sous vide. Refroidir la solution, puis ajouter 15 millilitres de THF.Éliminer le sel de la solution par centrifugation à 5 000 fois g pendant dix minutes. Transférer le surnageant et l'ajouter goutte à goutte à 500 millilitres d'éther diéthylique froid. Recueillir le précipité par filtration ou par centrifugation.Après avoir répété la précipitation deux fois, sécher le précipité à température ambiante sous la hotte, pendant la nuit, puis sous vide à 30 degrés Celsius pendant 24 à 48 heures, pour un rendement de 85 %. Le copolymère est désormais prêt à être caractérisé, comme décrit dans le protocole textuel. Dissoudre 12 milligrammes de doxorubicine dans un millilitre d'acétonitrile. Ajouter 10 microlitres de triéthylamine et laisser tourner la solution à l’abri de la lumière pendant deux heures.Dissoudre 45 milligrammes de copolymère dans un millilitre de THF, et agiter pendant la même durée. Ajouter la solution de copolymère à la solution de doxorubicine, puis rincer le flacon contenant le copolymère résiduel avec un volume supplémentaire de THF. Ensuite, ajouter le mélange copolymère-médicament goutte à goutte dans un flacon de 20 millilitres contenant 15 millilitres de solution saline à 0,9 % sous agitation.Transférez la solution dans un sac de dialyse et effectuez une dialyse contre 500 millilitres de solution saline à 0,9 %. Transférez le dialysat dans un tube de 15 millilitres et centrifugez à 5 000 ×g pendant 15 minutes. Ensuite, transférez le surnageant vers un système d'ultrafiltration contenant une membrane de dialyse.Placer l'adaptateur d'agitation dans le système d'ultrafiltration, fermer le couvercle et ouvrir le flux d'azote. Concentrer la solution de micelles de copolymères en bloc à un volume de quatre millilitres, puis ajouter six millilitres de sérum physiologique frais. Ensuite, concentrer à nouveau la solution de micelles de copolymères en bloc à 4 millilitres, rincer la chambre avec 0,5 millilitre de sérum physiologique et ajouter le rinçage à la solution.Conserver la solution obtenue dans des flacons bruns à température ambiante à l’abri de la lumière, avant une utilisation ultérieure. La polymérisation anionique par ouverture de cycle de l’éther de phényl glycérol sur l’initiateur macro-mPEG a été utilisée pour préparer le copolymère dibloc amphiphile par profonde protonation du groupe hydroxyle du mPEG. En utilisant le naphtalène potassium comme anion radicalaire, suivi de la polymérisation du monomère d’éther de phényl glycérol.La caractérisation du copolymère bloc par chromatographie d'exclusion stérique et par analyse de spectroscopie RMN du proton a confirmé une distribution étroite des masses moléculaires avec un degré de polymérisation de l'éther de phényl glycérol de 15 unités. En milieu aqueux, les copolymères blocs amphiphiles s'assemblent pour former des micelles constituées d'un cœur hydrophobe entouré d'une couche hydrophile. La microscopie électronique en transmission a confirmé une morphologie sphérique, et la diffusion dynamique de la lumière a indiqué un diamètre hydrodynamique de 25 nanomètres.La doxorubicine a été encapsulée avec succès dans les micelles de copolymères à blocs. Par rapport au médicament protoné libre en solution, l'auto-extinction de la doxorubicine, observée par spectroscopie de fluorescence, a confirmé l'incorporation du médicament dans les micelles polymériques, avec une capacité de charge médicamenteuse allant jusqu'à 14 %. Le profil de libération de la doxorubicine à partir des micelles de copolymères à blocs a indiqué une bonne stabilité de cette formulation à pH neutre, ainsi qu'une libération prolongée du médicament sur quatre jours dans des conditions physiologiquement pertinentes.Une fois maîtrisée, cette technique peut aider les stagiaires en sciences pharmaceutiques à préparer la synthèse de copolymères diblocs destinés à la vectorisation de médicaments. Cette procédure, décrite ici, peut être appliquée à la synthèse d'une large gamme de copolymères utilisant le PEG comme initiateur. L'accent a ici été mis sur le respect des bonnes pratiques de laboratoire, assurant des conditions anhydres et conduisant à des matériaux de haute qualité.Après avoir visionné cette vidéo, je devrais avoir une bonne compréhension de la manière de travailler dans des conditions anhydres et être capable d'appliquer ces étapes à la synthèse de polyesters PEG ou de matériaux en polyester PEG. Lors de la réalisation de l'une des recherches décrites, il est essentiel de se rappeler que vous travaillez dans des conditions contrôlées, avec des solvants organiques potentiellement dangereux et d'autres agents. En outre, tous les médicaments sont toxiques et doivent être manipulés en prenant les précautions nécessaires.Par exemple, porter des gants, une blouse de laboratoire, des chaussures fermées, ainsi qu'un masque lorsque vous souhaitez peser les médicaments.

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Anionique Polymérisation dun copolymère amphiphile pour la préparation du copolymère bloc micelles Stabilisé par π-tc Interactions Stacking (Vidéo) | JoVE Journal

Anionique Polymérisation d'un copolymère amphiphile pour la préparation du copolymère bloc micelles Stabilisé par π-tc Interactions Stacking

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