Atteindre des pressions modérées dans des récipients fermés hermétiquement à l’aide de neige carbonique comme Source solide CO2
17 août 2018
Nous présentons ici un protocole permettant d’effectuer des réactions dans les cuves de réaction simple sous des pressions de faible à modéré de CO2. Les réactions peuvent être effectuées dans une variété de navires simplement en administrant le dioxyde de carbone sous forme de glace sèche, sans besoin de matériel coûteux ou élaboré ou Set-up.
Cette méthode peut aider à relever un défi clé dans le domaine de la chimie organique synthétique, à savoir comment effectuer rapidement et facilement des réactions sous atmosphère de dioxyde de carbone. Le principal avantage de cette technique est qu’elle permet d’effectuer des réactions sous des atmosphères de dioxyde de carbone au-dessus des pressions ambiantes sans avoir besoin d’un équipement spécialisé coûteux. Bien que cette méthode puisse être utile pour l’arylation directe du CH, elle peut également être appliquée à d’autres réactions telles que la capitulation du CH ou la conversion des époxydes de voiture en carbonates de synthèse.
En général, les personnes qui débutent dans ce domaine auront du mal parce qu’elles ne parviendront pas à exfolier correctement la glace sèche avant l’ajout ou prendront trop de temps pour sceller l’ignoble. Pour commencer, ajoutez une barre d’agitation à un vil sec de 7,5 millilitres et ajoutez 6,7 milligrammes d’acétate de palladium à l’ignoble. Ensuite, 99,9 milligrammes de trifluoroacétate d’argent, 92,3 milligrammes d’iodure de phényle et 26,3 milligrammes de tert-amylamine à l’infâme.
Ajoutez ensuite 1 millilitre d’acide acide et 21,7 microlitres d’eau déminéralisée à la capsule. La clé du succès est de s’assurer que la quantité appropriée de glace sèche est ajoutée en temps opportun et que seule de la glace sèche non déposée est ajoutée dans le récipient de réaction. Après avoir pesé 26,3 milligrammes de glace sèche, ajoutez immédiatement la glace et scellez l’ignoble avec un capuchon doublé de PTFE.
Avant de mettre en place la réaction, il est important de confirmer un bon ajustement entre le capuchon et le récipient afin d’éviter une perte traumatique de pression de dioxyde de carbone avant ou pendant la réaction. Remuez le joint de réaction pendant 15 minutes à température ambiante. Transférez ensuite le récipient de réaction dans une plaque préchauffée à 110 degrés Celsius pour une incubation de 14 heures.
Le lendemain matin, ouvrez l’ignoble après refroidissement pour évacuer le CO2. Pour effectuer une réaction dans une bouteille de 7,5 millilitres avec l’air exclu, ajoutez une barre d’agitation et les mêmes réactifs et solutions que ceux qui viennent d’être démontrés à une bouteille sèche de 7,5 millilitres. Une fois que l’eau déminéralisée a été ajoutée, déchirez l’ignoble sur une balance et ajoutez environ 98 milligrammes de glace sèche.
Laissez le CO2 se sublimer jusqu’à ce qu’une masse finale d’environ 26 milligrammes soit atteinte. Suivi d’un scellement immédiat de la lime avec un capuchon doublé de PTFE. Ensuite, agitez la réaction scellée pendant 15 minutes à température ambiante, suivie d’une incubation d’agitation pendant la nuit à 110 degrés Celsius, comme nous venons de le démontrer.
Pour effectuer une réaction d’air non exclue dans un tube de force de 35 millilitres, ajoutez une barre d’agitation à un tube de force sec de 35 millilitres. Et ajoutez 6,7 milligrammes d’acétate de palladium dans le tube. Ajoutez 132,5 milligrammes de trifluoroacétate d’argent, 183,6 milligrammes d’idodure de phényle et 57,4 milligrammes de la matière première amine secondaire dans le tube de force, ainsi que 1 millilitre d’acide acide et 1 millilitre d’hexafluoroisopropanol Ajoutez ensuite 21,7 millilitres d’eau déminéralisée dans le tube de force, suivis de 1,32 gramme de glace sèche.
Scellez immédiatement le tube avec un bouchon à vis en téflon approprié. Et remuez le récipient de réaction scellé pendant 15 minutes à température ambiante. Transférez ensuite le récipient de réaction sur une plaque chauffante à 90 degrés Celsius pour une incubation de 24 heures.
Une fois refroidi, placez une serviette ou un gant rembourré sur le capuchon et ouvrez soigneusement le tube de force pour évacuer le CO2. Dans les conditions de réaction de 7,5 millilitres d’air vil, non exclu, deux méthyles pour le butanoate de phényle peuvent être obtenus sous forme d’huile à un rendement de 69 à 72 pour cent, démontrant un spectre de résonance magnétique nucléaire de protons compatible avec le produit souhaité. Les réactions peuvent également être effectuées dans des tubes de réaction sous pression.
Permettant la synthèse de deux méthyles et de trois méthylbenzols, de quatre phénylbutanoates, de deux amines à un rendement de 40 %. Lors de cette procédure, il est important de se rappeler d’être rapide lors de la mesure de la glace sèche. Cette technique permettra aux chercheurs dans le domaine de la chimie synthétique d’étudier des réactions impliquant une pression modérée de dioxyde de carbone sans avoir besoin d’un équipement compliqué et souvent coûteux, augmentant ainsi le nombre de réactions pouvant être exécutées en parallèle.
N’oubliez pas que travailler avec des récipients sous pression peut être extrêmement dangereux et que les précautions telles que l’utilisation de boucliers anti-explosion ou le travail derrière des châssis de capot doivent toujours être prises lors de l’exécution de cette procédure.
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Aperçu
Cet article présente une méthode permettant de réaliser des réactions dans des récipients simples sous des pressions faibles à modérées de dioxyde de carbone. La technique simplifie le processus en utilisant de la glace sèche, éliminant ainsi le besoin d'équipements coûteux.
Composantes clés de l'étude
Domaine scientifique
- Chimie organique synthétique
- Génie des réactions
- Valorisation du dioxyde de carbone
Contexte
- Difficultés à réaliser des réactions sous atmosphère de dioxyde de carbone.
- Importance des méthodes économiques en chimie synthétique.
- Limitations antérieures dues à l'utilisation d'équipements spécialisés.
- Applications potentielles dans diverses réactions chimiques.
Objectif de l'étude
- Proposer un protocole simple pour des réactions sous dioxyde de carbone.
- Démontrer la faisabilité d'utiliser de la glace sèche pour l'administration de dioxyde de carbone.
- Améliorer l'accessibilité pour les chercheurs en chimie organique synthétique.
Méthodes utilisées
- Préparation des récipients réactionnels munis d'un barreau d'agitation.
- Ajout de l'acétate de palladium et des autres réactifs.
- Utilisation de la glace carbonique pour créer une atmosphère de dioxyde de carbone.
- Fermeture hermétique du récipient afin de maintenir la pression.
Résultats principaux
- Réalisation réussie de réactions sous atmosphère de dioxyde de carbone.
- Démonstration de l'arylation directe C–H et d'autres réactions.
- Identification des pièges fréquents pour les nouveaux utilisateurs.
- Validation de l'efficacité et de la simplicité de la méthode.
Conclusions
- La méthode offre une solution pratique pour les réactions de synthèse.
- Elle réduit le besoin d'équipements coûteux.
- Elle encourage une adoption plus large des atmosphères de dioxyde de carbone en recherche.
Questions fréquemment posées
Pertinence professionnelle dans l'industrie
Cette méthode permet aux chercheurs en biopharmacie de réaliser des réactions sous pression contrôlée de CO2 en utilisant de la glace sèche facilement accessible, réduisant ainsi la dépendance vis-à-vis d'équipements spécialisés à haute pression. Elle soutient l'exploration synthétique en stade précoce en facilitant des transformations induites par le CO2 pertinentes pour la fonctionnalisation d'amines, un motif fréquent dans les molécules bioactives. L'approche améliore le débit et l'accessibilité en laboratoire pour les procédés de validation ciblée et d'optimisation de composés candidats.
Applications stratégiques en R-D biopharmaceutique
Début de la découverte et validation de la cible
- Valeur scientifique : Permet d'étudier le CO2 en tant que groupe directeur transitoire ou agent passivant dans les réactions à base d'amine, contribuant ainsi à l'analyse mécanistique et à la réduction des risques associés aux stratégies de fonctionnalisation C–H.
- Valeur opérationnelle : Utilise du dioxyde de carbone solide facilement accessible pour générer des atmosphères de CO2 contrôlées, réduisant ainsi les obstacles à la vérification d'hypothèses impliquant des voies de carboxylation ou de carbamoylation.
Développement de criblages et de tests
- Valeur scientifique : Fournit une plateforme simple pour évaluer la réactivité des amines sous une pression définie de CO2, permettant une évaluation normalisée des résultats des réactions sur des bibliothèques de composés.
- Valeur opérationnelle : Supprime la nécessité d'utiliser des réacteurs sous pression ou des lignes de gaz, permettant un criblage parallèle dans des vials ou tubes standards grâce à une génération de pression constante par sublimation de la glace sèche.
Recherche translationnelle et préclinique
- Valeur scientifique : Permet la synthèse de squelettes d'amines modifiés pouvant servir d'intermédiaires dans le développement de molécules bioactives, le CO2 agissant à la fois comme réactif et comme groupe protecteur afin de minimiser les réactions secondaires.
- Valeur opérationnelle : Facilite les considérations de montée en échelle en démontrant le contrôle de la pression dans des récipients allant de vials de 7,5 mL à des tubes sous pression de 35 mL, guidant ainsi le choix du matériel pour le développement de procédés.
Intégration du pipeline et du flux de travail
La technique s'inscrit dans la chimie de découverte précoce, permettant des transformations dépendantes du CO2 qui peuvent contribuer à l'identification de composés candidats et à la synthèse de candidats précliniques, en particulier pour des cibles riches en amines.
- Biologie de la découverte : Soutient la vérification d'hypothèses concernant le double rôle du CO2 en tant que réactif et agent protecteur dans la modulation de la réactivité des amines lors d'étapes organométalliques.
- Criblage : Permet d'obtenir des conditions de pression reproductibles pour évaluer les substrats aminés, favorisant ainsi la cohérence des tests dans des formats multi-puits ou parallèles.
- Analytique : Produit des résultats quantifiables tels que le rendement et la formation de produits confirmée par RMN, permettant de comparer l'efficacité des réactions selon différentes quantités de neige carbonique.
- Recherche translationnelle : S'inscrit dans les travaux précliniques en offrant un accès à des dérivés d'amines fonctionnalisés susceptibles de présenter une stabilité métabolique améliorée ou un meilleur engagement ciblé.
- Réutilisation en milieu industriel : Constitue une plateforme peu coûteuse et adaptable pour générer une pression de CO2 dans divers types de réactions, réduisant ainsi la dépendance vis-à-vis d'infrastructures centralisées sous haute pression.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Améliore la confiance prédictive dans la fonctionnalisation des amines en minimisant les réactions secondaires d'oxydation grâce à une passivation in situ.
- Valeur opérationnelle : Simplifie le montage et le démontage : les vials sont dépressurisés par simple ouverture à température ambiante, réduisant ainsi la complexité opérationnelle.
- Valeur stratégique : Réduit les barrières financières à l'exploration de réactions utilisant le CO2, permettant à un plus grand nombre d'équipes de projet de tester des hypothèses de carboxylation ou d'arylation C–H.
- Impact sur le portefeuille : Favorise une progression ajustée au risque en permettant une exploration rapide des relations structure-activité (SAR) des dérivés d'amines, sans purification extensive nécessaire pour éliminer les groupes directeurs.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Nécessite une expertise dans la manipulation de réactifs sensibles à l'air et à l'humidité sous atmosphère inerte ou contrôlée.
- Dépend d'une mesure précise de la glace sèche et d'une addition rapide afin de maintenir la pression cible ; les écarts affectent la reproductibilité.
- Exige l'utilisation de récipients dotés de joints compatibles (par exemple, bouchons revêtus de PTFE ou bouchons filetés en téflon) pour éviter la perte de CO2 pendant le chauffage.
- Doit être adapté en fonction de la taille des récipients et de leur tolérance à la pression, comme cela a été démontré avec des vials de 7,5 mL et des tubes sous pression de 35 mL.
- Comporte des risques inhérents liés aux systèmes sous pression ; l'utilisation de protections balistiques ou de tabliers de hotte est requise comme pratique standard de sécurité.
Foire aux questions sur la bio-industrie pharmaceutique
Chapters in this video
0:04
Title
0:50
Reaction in a 7.5-mL Vial (Air Not Excluded)
2:33
Reaction in a 7.5-mL Vial (Purging Conditions - Air Excluded)
3:34
Reaction in a 35-mL Pressure Tube (Air Not Excluded)
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Results: Representative 1H NMR Reaction Analyses
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Conclusion
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