Un modèle modifié d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne transcrânienne pour étudier les résultats de l’AVC chez des souris âgées
5 mai 2023
Ce protocole démontre un modèle unique d’AVC chez la souris avec un infarctus de taille moyenne et un excellent taux de survie. Ce modèle permet aux chercheurs en AVC préclinique de prolonger la durée de l’ischémie, d’utiliser des souris âgées et d’évaluer les résultats fonctionnels à long terme.
L’AVC touche près de 800 000 personnes chaque année aux États-Unis. Environ 87% d’entre eux, ischémiques, se présentant comme une condition médicale grave. Cependant, les options de traitement disponibles sont limitées, en particulier pendant la phase d’AVC chronique. Notre recherche vise à développer une thérapie d’amélioration du rétablissement afin de réduire l’invalidité et d’améliorer la qualité de vie des patients victimes d’un AVC.
Ils utilisent largement le filament, le modèle d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne, comme inconvénient où le filament inséré peut bloquer un flux sanguin vers l’artère cérébrale postérieure. Chez la souris, le C57BL/6 a souvent une artère communicante postérieure non perturbée, ce qui entraîne une mortalité élevée dans la phase ultérieure de récupération d’un AVC chronique. Notre modèle modifié d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne transcrânienne traverse partiellement l’ACM au niveau du tronc, générant des lésions cérébrales dans le cortex et le striatum via une petite fenêtre crânienne.
Ce modèle permet d’obtenir un taux de survie à long terme élevé, des déficits neurologiques détectables et fonctionne bien même chez les souris âgées. Notre modèle MCAO transcrânien peut intégrer les attributs critiques de l’AVC clinique, tels que la reperfusion retardée, les déficits neurologiques et le facteur de vieillissement. Ce modèle peut être utilisé pour évaluer le potentiel thérapeutique de nouveaux traitements de l’AVC sur la récupération fonctionnelle à long terme.
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Aperçu
Cette étude présente un nouveau modèle de stroke chez la souris, centré sur une technique modifiée d'occlusion transcrânienne de l'artère cérébrale moyenne (MCAO). Ce modèle induit un infarctus de taille moyenne tout en permettant l'évaluation des résultats fonctionnels à long terme, en particulier chez les souris âgées. Il vise à relever les défis associés à l'accident vasculaire cérébral ischémique et à améliorer l'efficacité thérapeutique.
Composantes clés de l'étude
Domaine scientifique
- Neurosciences
- Recherche sur l'AVC
- Modèles précliniques
Contexte
- L'accident vasculaire cérébral est un problème de santé majeur, touchant près de 800 000 personnes chaque année aux États-Unis, les accidents ischémiques étant les plus fréquents.
- Les options thérapeutiques actuelles sont limitées, en particulier durant la phase chronique de la récupération après un accident vasculaire cérébral.
- Les modèles existants, comme l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne par fil, présentent des limites, telles qu'un taux de mortalité élevé dû au flux sanguin collatéral.
- L'étude aborde la nécessité de modèles plus performants pour tester des thérapies améliorant la récupération.
Objectif de l'étude
- Développer un modèle d'accident vasculaire cérébral ayant un taux de survie plus élevé et évaluer les résultats à long terme après un AVC.
- Étudier les effets du vieillissement sur la récupération après un accident vasculaire cérébral.
- Évaluer le potentiel de nouvelles interventions thérapeutiques pour améliorer les résultats chez les patients victimes d'AVC.
Méthodes utilisées
- L'étude utilise un modèle modifié d'occlusion transcrânienne de l'artère cérébrale moyenne (MCAO).
- Des souris C57BL/6 âgées sont utilisées pour évaluer les déficits neurologiques et la récupération fonctionnelle à long terme.
- Le modèle permet une reperfusion différée et l'évaluation des phases clés de récupération.
- Des évaluations neurologiques et un suivi du taux de survie sont réalisés après l'occlusion.
Résultats principaux
- Le modèle MCAO modifié a permis d'obtenir un taux de survie élevé et des déficits neurologiques détectables.
- Il a démontré avec succès sa capacité à modéliser des aspects critiques de l'accident vasculaire cérébral clinique, notamment la reperfusion différée.
- L'évaluation a mis en évidence les attributs essentiels influant sur le rétablissement à long terme chez les souris âgées.
- Les résultats appuient l'utilité du modèle pour tester des interventions thérapeutiques visant à améliorer les suites fonctionnelles après un accident vasculaire cérébral.
Conclusions
- L'étude démontre un modèle solide d'accident vasculaire cérébral qui peut être utilisé pour comprendre les mécanismes de récupération après un AVC.
- Ce modèle fournit une plateforme pour tester de nouvelles thérapies et surmonter les limites des méthodologies existantes.
- Il apporte des connaissances précieuses sur l'interaction entre le vieillissement et la récupération après un accident vasculaire cérébral.
Questions fréquemment posées
Pertinence professionnelle pour l'industrie
Des modèles précliniques d'accident vasculaire cérébral fiables sont essentiels pour évaluer des stratégies thérapeutiques ciblant la récupération fonctionnelle à long terme, notamment chez les populations âgées. Le modèle modifié d'occlusion de l'artère cérébrale moyenne transcrânienne permet une évaluation rigoureuse des lésions corticales et striatales, renforçant la confiance prédictive dans la recherche translationnelle sur l'accident vasculaire cérébral. Ce modèle répond à un point critique dans la continuité découverte-préclinique en améliorant les taux de survie et en permettant des résultats neurologiques quantifiables.
Applications stratégiques en recherche et développement en biopharmaceutique
Début de la découverte et validation de la cible
- Permet d'interroger des hypothèses thérapeutiques en matière de neuroprotection et de récupération après un accident cérébrovasculaire ischémique.
- Contribue à la détection biologique des risques en modélisant des profils d'infarctus cliniquement pertinents ainsi que des facteurs liés au vieillissement.
- Facilite la validation fonctionnelle des cibles grâce à des déficits neurologiques quantifiables chez des souris âgées.
Développement de tests et criblage
- Offre un système in vivo validé pour le criblage de composés candidats ciblant la récupération après un accident vasculaire cérébral.
- Garantit la reproductibilité et la standardisation de la taille de l'infarctus et de l'évaluation neurologique.
- Fournit des résultats quantitatifs permettant une évaluation comparative de l'efficacité thérapeutique.
Recherche translationnelle et préclinique
- Correspond à des critères pertinents pour la maladie en modélisant les phases aiguës et chroniques de l'AVC.
- Permet une continuité allant de la découverte à la validation préclinique chez des cohortes d'animaux âgés.
- Appuie les décisions d'orientation ajustées au risque pour les thérapies améliorant la récupération.
Intégration des pipelines et des flux de travail
Ce modèle s'intègre au flux de travail préclinique, depuis la découverte précoce jusqu'à l'identification du composé candidat et la validation translationnelle des thérapeutiques contre l'AVC.
- Biologie de la découverte : Facilite la vérification d'hypothèses sur les mécanismes de neuroprotection et de récupération fonctionnelle.
- Évaluation : Fournit une plateforme reproductible pour évaluer l'efficacité de composés chez des souris âgées.
- Analytique : Permet la mesure quantitative des déficits neurologiques et des résultats en termes de survie.
- Recherche translationnelle : Établit un lien entre les résultats précliniques et leur pertinence clinique en intégrant le vieillissement et la reperfusion différée.
- Réutilisation en milieu professionnel : Offre un modèle standardisé et réutilisable pour divers programmes de recherche sur l'AVC.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Accroît la confiance prédictive et réduit l'ambiguïté mécanistique dans les études sur la récupération après un accident vasculaire cérébral.
- Valeur opérationnelle : Renforce la reproductibilité, la standardisation et l'extensibilité entre les équipes de recherche.
- Valeur stratégique : Améliore les décisions de poursuite ou d'abandon et l'efficacité du capital en permettant une évaluation préclinique robuste.
- Impact sur le portefeuille : Soutient la priorisation ajustée au risque des candidats neuroprotecteurs et des candidats améliorant la récupération.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Nécessite une expertise en techniques de microchirurgie et en évaluation neurologique chez les rongeurs.
- Suppose l'accès à un équipement chirurgical et à une infrastructure de tests comportementaux.
- Exige une standardisation interéquipes des protocoles d'occlusion et des mesures des résultats.
- Adaptable à diverses durées d'ischémie et à différents calendriers d'interventions thérapeutiques.
- Les limites incluent une modélisation partielle de l'hétérogénéité des accidents vasculaires cérébraux humains et la nécessité d'une validation supplémentaire dans des contextes spécifiques.
