מאמר שיטה

העברה של גנים באמצעות AAV לצורך ויזואליזציה של פגיעה בשלמות קרומי הרשתית

10 צפיות

31 באוגוסט 2026

במאמר זה

תקציר

כל ההליכים הכרוכים בדגימות בעלי חיים נסקרו ואושרו על ידי ועדת אתיקה רלוונטית לבעלי חיים. 1. אימונוהיסטוכימיה עבור דגימות רשתית שטוחות (flatmounts) (איור 1), קבעו עיניים שהוצאו מהמחלול ב-4% פראפורמאלדהיד למשך 15 דקות כדי להקל על הניתוח. בתוך 15-30 דקות, נתחו את העיניים כדי להסיר את הקרנית ואת העדשה. הפרידו את הרשתית מהאפיתל הפיגמנטי של הרשתית (RPE) ומהסקלרה על ידי חיתוך מסביב ל-ora serrata ולעצב האופטי. טבלו ב-4% פראפורמאלדהיד למשך 30 דקות נוספות כדי לקבע את הרשתית ואת החלבון הפלואורסצנטי בתאי רשתית שעברו טרנסדוקציה (הקיבוע לא יעלה על 24 שעות). שטפו במשך 5 דקות ב-PBS סטרילי, pH 7.4. החליפו את התמיסה המלוחית עם חוצץ פוספט (PBS) בתמיסת חסימה (PBS עם 1% אלבומין מסרום בקר (BSA), 2% סרום נורמלי מעז או מחמור, 0.5% Triton X-100), והדגירו בתמיסת החסימה למשך 4 שעות בטמפרטורת החדר או למשך לילה ב-4°C. הדגירו את הרקמות עם נוגדנים ראשוניים בתמיסת חסימה למשך 4 שעות בטמפרטורת החדר או למשך לילה ב-4°C. שטפו 3 פעמים עם PBS. הערה: הנוגדנים שנעשה בהם שימוש הם כדלקמן: anti-laminin (1/1,000) המסמן את ה-ILM (הממברנות המגבילות הפנימיות), anti-rhodopsin clone 4D2 (1/500) המסמן תאי קולבנים (rods), anti-glutamine synthetase clone GS-6 (1/1,500) המסמן תאי מילר (Müller cells), ולקטין Peanut agglutinin (PNA) (1/40) המסמן תאי קונוסים. הדגירו את הרקמות עם דילול של 1:500 של נוגדנים שניים המשורשרים ל-alexa fluor בתמיסת חסימה למשך שעה אחת (בחתכים קריוגניים) או שעתיים (בדגימות שטוחות) בטמפרטורת החדר, תוך הגנה מאור. שטפו 3 פעמים עם PBS. בצעו חיתוכי שחרור ברשתית והניחו אותה בצורה שטוחה על תבנית זכוכית, כאשר צד הפוטורספטורים או צד תאי הגנגליון של הרשתית (RGC) פונים כלפי מעלה. הוסיפו מדיום קיבוע מימי, הניחו מכסיות זכוכית ושמרו ב-4°C. בצעו מיקרוסקופיה קונפוקלית במיקרוסקופ קונפוקלי עם סריקת לייזר. רכשו תמונות באופן רציף, שורה אחר שורה, כדי להפחית crosstalk של עירור ופליטה. הגדירו את גודל הצעד בהתאם למשפט הדגימה של ניקוויסט-שנון (Nyquist–Shannon). השתמשו בהגדרות חשיפה הממזערות פיקסלים רוויים מדי בתמונות הסופיות. עבדו תמונות של 12-ביט באמצעות FIJI, בצעו השלכה של חתכי Z למישור יחיד באמצעות אינטנסיביות מקסימלית תחת פונקציית Z-project, ובסוף המירו למצב צבע RGB של 8-ביט. וואקה, או., ואחריםשימוש בווירוס אדנו-אסוציאטיבי (Adeno-associated Virus) ככלי לחקר מחסומי הרשתית במחלה. J. Vis. Exp. (2015).

סרטון זה מדגים את שיטת העברת הגנים באמצעות AAV ברשתית של עכבר טרנסגני, ולאחריה דיסקציה של הרקמה וצביעה להערכת שלמות ממברנת הגבול הפנימית (inner limiting membrane).

פרוטוקול

כל ההליכים הכוללים דגימות מהחיות נסקרו ואושרו על ידי ועדת האתיקה לרבב המתאימה.

1. אימונוהיסטוכימיה

  1. עבור דגימות רשתית שטוחות (Figure 1), קבעו עיניים שהוצאו מהמחלול ב-4% paraformaldehyde למשך 15 min כדי להקל על הדיסקציה.
    1. בתוך 15-30 min, בצעו דיסקציה לעיניים כדי להסיר את הקרנית ואת העדשה. הפרידו את הרשתית מהאפיתל הפיגמנטי של הרשתית (RPE) ומהסקלרה על ידי חיתוך מסביב ל-ora serrata ולעצב האופטי. טבלו ב-4% paraformaldehyde למשך 30 min נוספים כדי לקבע את הרשתית ואת החלבון הפלואורסצנטי בתאי רשתית שעברו טרנסדוקציה (הקיבוע לא יעלה על 24 hr). שטפו למשך 5 min ב-PBS סטרילי, pH 7.4.
    2. החליפו את ה-phosphate-buffered saline (PBS) בבופר חסימה (PBS עם 1% bovine serum albumin (BSA), 2% סרום נורמלי של עיזים או חמור, 0.5% Triton X-100), והדגירו בבופר החסימה למשך 4 hr בטמפרטורת החדר או ב-4 °C למשך לילה.
  2. הדגירו את הרקמות עם נוגדנים ראשוניים בבופר חסימה למשך 4 hr בטמפרטורת החדר או ב-4 °C למשך לילה. שטפו 3x ב-PBS.
    הערה: הנוגדנים שנעשה בהם שימוש הם כדלקמן: anti-laminin (1/1,000) לסימון ה-ILM (inner limiting membranes), anti-rhodopsin clone 4D2 (1/500) לסימון תאי rods, anti-glutamine synthetase clone GS-6 (1/1,500) לסימון תאי Müller, ו-Peanut agglutinin (PNA) Lectin (1/40) לסימון תאי cones.
  3. הדגירו את הרקמות עם דילול של 1:500 של נוגדנים שניים המצומדים ל-alexa fluor בבופר חסימה למשך 1 hr (בחתכים קריוסטטיים) או 2 hr (בדגימות שטוחות) בטמפרטורת החדר תוך הגנה מאור. שטפו 3x ב-PBS.
  4. בצעו חיתוכי שחרור לרשתית והניחו אותה באופן שטוח על זכוכית עם צד הפוטורספטורים או צד תאי הגנגליון של הרשתית (RGC) הפונה כלפי מעלה. הוסיפו מדיום הרכבה מימי, הניחו כיסוי זכוכית ושמרו ב-4 °C.
  5. בצעו מיקרוסקופיה קונפוקלית במיקרוסקופ קונפוקלי סורק לייזר. רכשו תמונות באופן רצפי, שורה אחר שורה, כדי להפחית crosstalk של עירור ופליטה. הגדירו את גודל הצעד בהתאם למשפט הדגימה של ניקוויסט-שנון (Nyquist–Shannon sampling theorem). השתמשו בהגדרות חשיפה הממזערות פיקסלים רווייים מדי בתמונות הסופיות. עבדו תמונות ב-12-bit באמצעות FIJI, בצעו הקרנה של חתכי Z על מישור יחיד באמצעות עצימות מקסימלית תחת פונקציית Z-project, ולבסוף המירו למצב צבע RGB ב-8-bit.

תוצאות

figure-results-1

איור 1: ייצוג סכמטי של הפרוטוקול הכללי. לאחר ייצור AAV, מוזרקים חלקיקים לתוך הוויטריאום או לווריד בפין של עכברים בוגרים תחת הרדמה. צילומי קרקית העין באמצעות מצלמת Micron III מבוצעים כדי לעקוב אחר ביטוי GFP (Green fluorescent protein). דפוסי ביטוי ה-GFP נבדקים בחתכי קריו של הרשתית ובדגימות רשתית בשיטת flat-mount באמצעות אימונוהיסטוכימיה ודימות קונפוקאלי. מעבר ה-AAV דרך מחסום הדם-רשתית (BRB) מוערך באמצעות אנליזת PCR של דגימות דם מעכברים שהוזרקו תוך-וויטריאלית או תוך-פינלית, וזאת כדי לזהות את נוכחות רצף ה-GFP, המהווה אינדיקציה לנוכחות חלקיקי AAV בזרם הדם.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
Superfrost Plus Adhesion SlidesThermo Scientific10143352שקופיות
Anti-lamininSigmaL9393נוגדן
Anti-rhodopsin clone 4D2MilliporeMABN15נוגדן
Anti-glutamine synthetase clone GS-6MilliporeMAB302נוגדן
Anti-Glial Fibrillary Acidic ProteinDako334נוגדן
PNA LectinInvitrogenL32459גשוש (Probe)
Alexa fluor conjugated secondary antibodiesInvitrogen נוגדן
Fluorsave reagentCalbiochem345789תוסף הרכבה
Evans Blue dyeSigmaE2129צבע
Formamide spectrophotometricSigma295876-2L 
FluoresceinSigmaF2456צבע
Micron IIIPhoenix Research Labs מערכת מיקרוסקופיה המבוססת על מצלמת צבע 3-CCD, תופס תמונות (frame grabber) ותוכנה מסחרית, המאפשרת לחוקרים לדגום רשתיות של עכברים.
Binocular magnifier SZ76ADVILABADV-76B2זום 0.66 x 5 x LEDs עם מעמד epi ו-dia / דיסקציה לרשתיות
Spring scissors straight - 8.5 cmBionic France S.a.r.l15003-08דיסקציה לרשתית

תגיות

AAV