למחברים אין ניגודי עניינים להצהיר עליהם.

רגולציה t תאים: הפוטנציאל הטיפולי לטיפול דחייה וסוג אני סוכרת

Regulatory T cells: Therapeutic Potential for Treating Transplant Rejection and Type I Diabetes

רגולציה T תאים: הפוטנציאל הטיפולי לטיפול דחייה וסוג אני סוכרת

שמי ג'ף בלואוסטון. אני המנהל של מרכז הסוכרת ב-UCSF. אנו נמצאים כאן במעבדה ומפקחים על רשת הסבילות החיסונית.עבודתי עוסקת בהבנה בסיסית של האופן שבו מערכת החיסון מבדילה בין עצמי לבין לא-עצמי, ובאופן שבו אנו יכולים להשתמש בטיפולים כדי לנסות להשרות את מה שאנו מכנים סבילות חיסונית, שהיא היכולת של מערכת החיסון להיות מווסתת ולהגן על עצמה מפני זיהוי עצמי כגוף זר ותקיפה של איברים כגון הלבלב, המוח או המפרקים. דבר זה קורה במחלות אוטואימוניות רבות. אנו מעוניינים במיוחד בטיפולים, הן תרופתיים והן תאיים, שעשויים לשמש כדי לחנך או להחנך מחדש את מערכת החיסון, כך שלא נחסום או נשמיד את היכולת שלנו להגן על הרקמה שלנו.לכן, בכל פעם שתא T עובר דרך התימוס או שתא B יוצא ממחול השריד, עליו ללמוד להבחין בין עצמי לבין שאינו-עצמי, וזהו מה שאנו מכנים סבילות חיסונית, שהיא היכולת לסבול את הרקמה העצמית של הגוף ולא להשמיד אותה או לתקוף אותה. מה שקורה לעיתים קרובות במצבים מחלתיים רבים הוא שמערכת החיסון, בשל סיבות סביבתיות וגנטיות, מתחילה לתקוף את הרקמה העצמית, והסבילות נשברת; זוהי המערכת שאנו מנסים להחזיר למצבה באמצעות חלק מהטיפולים שלנו. המטרה הסופית של טיפולי סבילות חיסונית, בניגוד לדיכוי חיסוני כללי, היא לנסות לפתח טיפולים או תרופות שישקמו למעשה את הסבילות ללא צורך בטיפול מתמשך.כך שבעוד שכיום אדם עם השתלת כליה או השתלת כבד עשוי להזדקק ל-20 או 30 גלולות ביום כדי למנוע ממערכת החיסון לתקוף את הכליה, הלבלב או הכבד, בעתיד אולי נוכל לספק סוג של טיפול שישנה את מערכת החיסון כך שתהפוך לסובלנית כלפי הכליה או הכבד ולא תדחה אותם. לכן, אחד האלמנטים המעניינים יותר של סובלנות חיסונית היה הגילוי שקיימים בגוף תאים specialized שתפקידם להגן על איברי הגוף ולהסדיר את מערכת החיסון כדי שלא תתקוף רקמות אלו.תאי T רגולטוריים אלו הפכו לחלק חשוב ומרכזי מאוד בהבנת הסבילות החיסונית במהלך העשור האחרון בקירוב. למעשה, תאי T רגולטוריים ידועים לעיתים קרובות כתאי T מדכאים. תאי T קיימים בספרות המקצועית מזה 30 שנה, מאז הגילוי והתיאורים הראשוניים על ידי חוקרים כגון Dick Han.למרבה הצער, בשנות השמונים, תאים אלו איבדו חלק ממעמדם בשל היעדר סממנים ביולוגיים או ביוכימיים ייחודיים שיכלו להבדיל בינם לבין תאים אחרים, וכן בשל נתונים שהיה קשה לפרש בהתחשב בהבנתנו当 אז לגבי האופן שבו תאי T מזהים חלבונים והאופן שבו מערכת החיסון פועלת. אך לאחר מכן, החל מאמצע שנות התשעים, בעקבות עבודות מכוננות של חוקרים כמו Shimon Succi ואחרים, התחלנו להבין את הבסיס התאי והביוכימי של תאי T רגולטוריים, כך שכאשר גורם שעתוק הנקרא Fox P3 התגלה בתחילת שנות האלפיים, יכולנו סוף סוף להצמיד תג ייחודי לתאים אלו ולהבין אותם באמת. ומאז, יכולנו לנצל תאים אלו על ידי הרחבתם, בידודם והחדרתם מחדש לבעלי חיים כדי להוכיח כי הם מסוגלים להשרות טולרנציה חיסונית, שזהו בדיוק מוקד העיסוק שלנו.אחת השאלות החשובות ביותר המאתגרות את התחום היא הניסיון להבין מהו המנגנון של tregs, הן בתשובות חיסוניות והן במהלך השראת סבילות. עלו מספר שאלות הקשורות לכך: האם התאים פועלים על תאי T פתוגניים אחרים? האם הם פועלים על תאים מציגי אנטיגן, או שמא הם מייצרים ציטוקינים שמובילים לבסוף לוויסות התגובה החיסונית?המחקרים שלנו העלו, בהתבסס על דימוי in vitro ו-in vivo, כי תאים אלו פועלים למעשה באופן ישיר על התא המציג אנטיגן המרכזי בלבלב, והוא התא הדנדריטי. הדגמנו כי ניתן לסמן תאי T רגולטוריים בצבע אחד, ירוק, בעוד שהתאים הדנדריטיים סומנו בצבע אחר, ולהראות כי תאי T רגולטוריים אלו אכן מקיימים אינטראקציה ישירה עם התאים הדנדריטיים, ובכך משנים מהותית את יכולתם של אותם תאים דנדריטיים להפעיל את תגובת תאי T הפתוגנית. לכן, אנו סבורים כי באופן ישיר, או באמצעות ציטוקין מתווך כמו IL 10 או TGF beta, ה-tregs מחנכים או משנים את התאים הדנדריטיים כדי להפחית את יכולתם להפעיל תגובת T פתוגנית.כן, כך שאחד ההיבטים המעניינים יותר של תאי T רגולטוריים הוא הרעיון שבנוסף לתת-אוכלוסייה מיוחדת זו הקיימת בטימוס ומתפתחת במהלך ההתפתחות הטימוסית, כך הם ה-T-reg הטבעיים, במהלך תגובה חיסונית, תאי T אחרים עשויים למעשה להפוך לתאי T רגולטוריים, או דרך ויסות חיובי ישיר של Fox P3 בשל ציטוקינים כמו TGF beta, הידועים בכך שהם מפעילים את FOX P3, או אפילו תאים אחרים שאינם חיוביים ל-Fox P3, אך מקבלים מאפיינים של תאי T רגולטוריים. תאים אלו, המכונים tregs אדפטיביים, הם בדרך כלל חשובים מאוד בוויסות של תגובה דלקתית מכיוון שהם מגיבים לאנטיגנים שנמצאים מקומית באותה רקמה דלקתית. תאים אדפטיביים אלו הם ככל הנראה קריטיים לשמירה על סבילות מקומית ברקמה ממוקדת, בעוד שה-tregs הטבעיים הם כנראה שימושיים או חשובים יותר בשמירה על הומאוסטזיס חיסוני או דיכוי כללי של תגובתיות עצמית בכל בעל החיים או במטופל.כעת, לאחר שידענו שתאים רגולטוריים אלו חיוניים לשמירה על הומאוסטזיס חיסוני, נוכל לדמיין מה יקרה אם הם יופרו. ולמעשה, אם משמידים את Fox P three במודלים של עכברים באמצעות טכנולוגיית knockout, או במקרה של מחלה אנושית הנקראת I pex, בעלי החיים או הפרטים גוועים תוך פרק זמן קצר כתוצאה ממחלה אוטואימונית מסיבית, שבה כל רקמה מטרת, כגון הכבד, הכליות והלב, מוסננת בתאי T והרקמות נהרסות. זהו, אם כן, ההומאוסטזיס החיסוני הבסיסי הנדרש, אשר תאים אלו מגנים עליו למעשה כדי להגן על הפרט.אחת התגליות החשובות בנוגע לתאי T רגולטוריים היא האפשרות שנוכל הן לבודד אותם והן להרחיב אותם באופן ספציפי כדי להחדירם מחדש לאנשים עם מחלות, במטרה להחזיר את המערכת החיסונית לשיווי משקל הומאוסטטי. למעשה, עבודות במעבדה שלנו ובמעבדות אחרות הצליחו להוציא תאים אלו, להרחיב אותם עד פי אלף ולהראות שהם שומרים על פעילות הדיכוי שלהם וניתן להחדירם מחדש לבעלי חיים כדי להשרות תגובה רגולטורית. התחומים שבהם הדבר הצליח ביותר נכון לעכשיו הם טיפול במחלות אוטואימוניות ובמודלים של סוכרת בבעלי חיים; למשל, אנו יכולים למנוע או אפילו להפוך את הסוכרת על ידי החדרת מספרים קטנים של תאי T רגולטוריים ספציפיים לאנטיגן שהרחבנו ex vivo, ואנו מקווים שנוכל להגיע בקרוב לטיפול בבני אדם עם אוכלוסיות דומות שהורחבו באופן דומה.כעת, התקווה היא שהעתיד יחרוג ממחלות אוטואימוניות ויתרחב להקשרים אימונולוגיים רחבים יותר, ואולי המאתגר שבהם הוא השתלת איברים. כיום אנו משתילים למעלה מחצי תריסר איברים בבני אדם, אך עדיין נדרשים להעניק להם דיכוי חיסוני לכל החיים כדי למנוע את דחיית השתלים הללו. התקווה היא שנוכל לקחת תאי רגולציה המזהים את רקמת התורם מהשתלות כליות, כבד, לבלב ואיים של לבלב, ולהיות מסוגלים לכוון את תאי הרגולציה הללו לרקמות אותן, ובכך למנוע ממערכת החיסון לזהות רקמות אלו כזרות. כך נוכל לקחת תגובה אלו-אימונית זו ולהפוך אותה לתגובה בטוחה של זיהוי עצמי, ולמנוע דחייה ללא טיפול תרופתי מדכא חיסון מתמשך.לכן, תקוותנו היא שטיפול זה יהיה מתאים מאוד לטיפול באנשים עם סוכרת מסוג 1. ברגע שכל תאי הבטא המייצרים אינסולין הושמדו, הדרך היחידה שבה נוכל לטפל במחלה באופן סופי היא הן על ידי החזרת איים של לבלב (islets) או תאים מייצרי אינסולין למטופל, והן על ידי מניעת התגובות האוטואימוניות והאלואימוניות שישמידו אותם. לכן, הגישה שלנו היא לקחת אנשים עם סוכרת ארוכת שנים ולהשתיל בהם איים של לבלב, כיום מתורמים הלכסביים (cadaveric donors), ובמי래 אולי מתאי גזע או ממקורות אחרים, כדי להחליף בפועל את היכולת לייצר אינסולין; אנו מקווים להחדיר תאי T רגולטוריים למסגרת זו כדי למנוע את דחיית אותם איים של לבלב המגיעים ממקורות זרים.כפי שציינתי, הרעיון שנוכל להשרות סבילות באנשים אלו ידרוש לא רק מקור לתא מייצר אינסולין, אלא שילוב של תרופות וטיפולים תאיים. אנו מקווים שסביבת תאים רגולטוריים תביא את הפרט למצב של סבילות בהומאוסטזיס, כך שרקמות זרות אלו לא יזוהו ויושמדו לאחר השתלתן בחולה הסוכרת. באופן ספציפי, הגישה שלנו לשחזור בפועל של תאי בטא מייצרי אינסולין בחולים מתחילה בסוג הניסויים שאנו עורכים במודלים של בעלי חיים, שהם לקיחת איים (islets) שהוכנו מלבלב – כאשר נזכור שרק כ-0.5% מכלל התאים בלבלב הם למעשה האיים המייצרים אינסולין – כדי לבודד תאים אלו ולטהר אותם באופן שבו נוכל להחדירם מחדש למקבל.אנו מחדירים אותם מחדש או על ידי הצבתם תחת הקפסולה של הכליה, שזו הדרך הרגילה שבה אנו פועלים במודלים של בעלי חיים, או ישירות לתוך הכבד, כפי שנעשה בבני אדם. וברגע שתאים אלו מגיעים לאתר ההשתלה, בין אם בכליה ובין אם בכבד, הם נקלטים באתר זה ומתחילים לקבל את הדם ואת רכיבי התזונה האחרים הדרושים להם כדי לשרוד ולהפיק אינסולין, אשר יסחרר לאחר מכן לרקמות ואיברים אחרים לפי הצורך. המטרה היא כמובן, ברגע שתאים אלו נמצאים ברקמה, לטפל באמצעות האימונותרפיה השונות שלנו כדי למנוע ממערכת החיסון לתקוף את התאים בתוך רקמות אלו.כמובן שישנם מספר אתגרים עבור כל האימונותרפיות החדשניות, ו-tregs אינן יוצאות דופן. עלינו להתחשב במספר גורמים כאשר אנו מנסים להפוך זאת לטיפול תרפויטי. עלינו לדאוג כעת למספר התאים, שכן ביכולתנו לזהות רק מספרים קטנים של תאים בעלי הספציפיות האנטיגנית הדרושה לנו כדי לחסום הן אימוניות עצמית (auto) והן אימוניות זרה (allo).לכן נצטרך למצוא דרכים הן לבידוד התאים הללו והן להרחבתם למספרים מספיקים כדי לטפל בפרט. בנוסף, עלינו לוודא שמיקור התאים הללו הוא אכן של תאי T רגולטוריים טהורים. איננו רוצים לבצע את הטעות של החדרת תאים בעלי יכולת פתוגנית שתתקוף את הרקמה הזרה, בניגוד לתאים הרגולטוריים שתפקידם להגן.לפיכך, הבנת היציבות והחסינות של תאים אלו, והאופן שבו הם שורדים בתנאים דלקתיים שונים, תהיה קריטית. הדבר השלישי שעלינו להביא בחשבון הוא דיכוי חיסוני לא ספציפי שעלול להיגרם. תאים רגולטוריים אלו נועדו להשקיט תגובה חיסונית באופן רחב.וכך, איננו רוצים שבמקביל לחסימת דחיית השתו Transplant, נחסום את יכולתו של הפרט לזהות חיידק, נגיף או תאי סרטן שעלולים להופיע, אלא שנשאר ממוקדים ומוכוונים לרקמה שהשתבנו לגופו של הפרט. ולסוף, אני חושב שהאתגר הנוסף בכל טיפול תאי הוא היכולת לבצע זאת באופן עקבי ושגרתי פעמים רבות מאוד, מכיוון שכל מטופל יזדקק לסדר התאים שלו. זהו אינו תרופה שניתן פשוט להוציא מהמדף.ולכן נצטרך לפתח טכנולוגיות המשתמשות בפרקטיקות ייצור נאותות (GMP) המאושרות על ידי ה-FDA, אשר יאפשרו לנו לגדל אותם באותה צורה בכל פעם ולהבטיח שאנו עובדים עם אוכלוסיית תאים הומוגנית באמת ומוגדרת היטב. כשחושבים על מימון לפרויקטים מסוג זה, מדובר תמיד בשילוב בין המימון הפדרלי שאנו מקבלים דרך ה-NIH לתמיכה במדע הבסיסי החשוב לקידומו של התהליך, ולבין ארגונים אחרים, ובמקרה שלנו למזלנו, ארגונים כמו קרן הסוכרת של הילדים (Juvenile Diabetes Foundation), שהיו תומכים מאוד לאחר שגייסו סכומי כסף עצומים מהקהילה כדי לסייע בפרויקטים בעלי סיכון גבוה אלו.לכן, היה לנו את המזל לשתף פעולה הן עם ה-NIH וה-JDRF והן עם חברות תרופות מדי פעם, על מנת שנוכל לקדם פרויקטים מסוג זה. נכון לעכשיו, אני חושב שהמימון למעשה הולם, ואנו מקווים מאוד שנוכל להניע את הפרויקט הזה קדימה ביעילות. התמזמנו בקהילת הסוכרת בכך שקיים עניין חזק במחלה, הן ברמה הפדרלית והן מחוץ לה.כמובן, זה אינו בלתי הולם בהתחשב בעובדה שהמחלה באמת מתפשטת ומגיעה לממדים של מגפה, אך אנו מקווים שהמימון הקיים יספיק כדי להניע את הפרויקט הזה. בדומה לכל המדענים, אנו תמיד מרגישים כאילו חסר לנו מימון וכי איננו מוערכים מספיק כאשר בוחנים כמה כסף מושקע בטיפול בבעיות ברחבי העולם, בטיפול במלחמה בעיראק, בטיפול בצבא שלנו, ויודעים שרק מספר ימים של מימון זה יוכלו לתמוך ב-NIH למשך שנה שלמה. קשה לדמיין כיצד קבענו את סדרי העדיפויות שלנו, כיוון שאנו כמדענים סבורים שישנם דברים רבים שניתן לעשות כדי לשנות את בריאות בני האדם, את מצבם של בני האדם.לכן אנו רק ממשיכים לקוות כי בעוד 50 שנה נביט לאחור על ההתקדמות במדע. לא נדבר על ביטוח בריאות, לא נדבר על HMOs וניהול. נדבר על התגליות המדהימות שנעשו ואשר ישנו את הבריאות במדינתנו וישנו את הבריאות בעולם.ובדיוק כמו המהפכה התעשייתית של תחילת המאה הקודמת, כך במאה זו ההשפעה העיקרית תהיה על האופן שבו נשנה מחלות, הן מחלות חריפות והן מחלות כרוניות. לכן, אנו מקווים שהציבור יעריך זאת ויעריך את מאמצינו לנסות לחולל שינוי מסוג זה.

רגולציה T תאים: הפוטנציאל הטיפולי לטיפול דחייה וסוג אני סוכרת

במאמר זה

גילויים

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות