הכנה קלילה של נגזרי Quinazoline 4-הוחלפו

Daniel Z. Wang; Lesong Yan; Lingmei Ma

doi:10.3791/53662

הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר שיטה

הכנה קלילה של נגזרי Quinazoline 4-הוחלפו

10.9K צפיות

⸱

DOI:

10.3791/53662

⸱

15 בפברואר 2016

Daniel Z. Wang¹ , Lesong Yan² , Lingmei Ma¹

¹School of Science and Computer Engineering, University of Houston-Clear Lake, ²Airgas Specialty Gas, Airgas USA LLC

במאמר זה

סיכום

מוצג פרוטוקול להכנה קלה של נגזרות קינאזולין 4 מוחלפות מ-2-אמינובנזופנון, תיאוריאה ודימתיל סולפוקסיד.

תקציר

מדווחים במאמר זה היא שיטה פשוטה מאוד להכנה ישירה נגזרים quinazoline 4-להחליף מתגובה בין להחליף 2-aminobenzophenones ו thiourea בנוכחות sulfoxide דימתיל (DMSO). זוהי מערכת התגובה משלימים ייחודי שבו thiourea עובר פירוק תרמי לגבש carbodiimide ומימן גופרי, שבו מגיב לשעבר עם 2-aminobenzophenone לטופס 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine ביניים, תוך מימן גופרתי מגיב עם DMSO לתת מתאנתיול או מולקולה המכילה גופרית אחרת אשר לאחר מכן מתפקד בתור סוכן הפחתה משלים להפחית 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine ביניים לתוך 4-פניל-1,2-dihydroquinazolin-2-אמין. בהמשך לכך, חיסול אמוניה 4-פניל-1,2-dihydroquinazolin-2-אמין מקנה להחליף נגזרת quinazoline. תגובה זו בדרך כלל נותן quinazoline נגזרת כמוצר יחיד הנובעים-aminobenzophenone 2 כמו פיקוח על ידי GC / MSניתוח, יחד עם כמות קטנה של מולקולות המכילות גופרית כגון דיסולפיד דימתיל, דימתיל trisulfide, וכו התגובה כלל משלים ב 4-6 שעות ב 160 מעלות צלזיוס ב בקנה מידה קטן, אך עשוי להימשך יותר מ -24 שעות כאשר הן מבוצעות בקנה מידה גדול. מוצר התגובה יכול להיות מטוהרים בקלות באמצעות לשטוף מעליו DMSO עם מים ואחריו כרומטוגרפיה עמודה או כרומטוגרפיה בשכבה דקה.

מבוא

Quinazolines להחליף, כסוג ייחודי של heterocycles, כבר ידוע עבור מגוון רחב של פעילויות ביולוגיות, כולל אנטיביוטיקה, ¹ נגד דיכאון, ² אנטי דלקתיות, ^3,4 נגד מלריה נגד יתר לחץ דם, ^3, ⁵ ו אנטי tumoral, ⁶ בין היתר . יתרה מזאת,-להחליף 4 quinazolines, למשל, 4-aryl-quinazolines, בעלי פעילות אנטי-plasmodial ⁷ הוכרו מעכבי טירוזין קינאז הקולטן לגורם הגדילה באפידרמיס (EGFR), ⁸ דיכאון CNS, ⁹ ואנטיביוטיקה נגד Staphylococcus methicillin עמידים aureus ו faecalis אנטרוקוקוס עמיד vancomycin. ¹⁰ בגלל הספקטרום הרחב של פעילויות ביולוגיות, שיטות סינטטיות עבור quinazolines להחליף נחקרו במידה רבה. כדוגמא, יותר מ -25 שיטות סינטטיות כבר דווחו לעריכה 4-phenylquinazolines. ¹¹ נציגיםשיטות resentative כוללים היווצרות של 4-phenylquinazolines מ 2-aminobenzophenones ואת לפוראמיד בנוכחות etherate trifluoride בורון (BF ₃ · Et _{2 O)} ¹² או חומצה פורמית, ¹³ או מן התגובה של 2-aminobenzophenones עם urotropine אתיל bromoacetate, ¹⁴ או התגובה עם אלדהיד ו אמוניום אצטט בנוכחות סוכן חמצון. ¹⁵

שונה מן התגובות שלעיל באמצעות ריאגנט לחות רגיש (למשל, BF ₃ · Et _{2 O)} או מגיב יקר (למשל, urotropine אתיל bromoacetate), שיטה קליל שיכול להמיר 2-aminobenzophenones בקלות לתוך המקביל 4-phenylquinazolines ב sulfoxide דימתיל ( DMSO) בנוכחות של thiourea נחקר. בהרחבה מחקרים מכניסטית על תגובה זו עולה כי היא תגובה משלימה שבו thiourea עובר פירוק תרמי לגבש carbodiimide ומימן גופרתי, שבו carbodiimide מגיב עם 2-aminobenzophenone לטופס 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine ביניים, תוך DMSO משמש לא רק כממיס, אלא גם מגיב לייצר המכילים גופרית צמצום מגיב כאשר הוא מגיב עם המימן גופרי (גם הנובעים thiourea). לאחר מכן, סוכני צמצום המכילים גופרית להפחית את 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine ביניים כדי ליצור 4-פניל-1,2-dihydroquinazolin-2-אמין כי עובר חיסול של אמוניה כדי ליצור 4-phenylquinazoline. התגובה זו מתבצעת בדרך כלל על טמפרטורה מ 135-160 מעלות צלזיוס, והוא יכול להתבצע בקלות על ידי אמצעי חימום אמבט שמנים מסורתי על פלטה חשמלית או תחת קרינת מיקרוגל. תגובה זו באה לידי ביטוי בדרך כלל באיור 1 להלן.

figure-introduction-1

איור 1: תגובה כללית בין 2-aminobenzophenone וthiourea ב DMSO. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

זהירות: יש להתייעץ כל גיליונות נתוני בטיחות חומרים רלוונטיים (MSDS) לפני השימוש. בעוד 2-aminobenzophenones חסרי ריח, כמה מולקולות המכילות גופרית נוצרות בתגובה זו. לכן, במצב טוב של אוורור תמיד צריך לשמש. אנא להשתמש בכל תרגול הבטיחות המתאים בעת ביצוע התגובות בטמפרטורה גבוהה מ -140 מעלות צלזיוס, כמו לחץ עלול לעלות מעל 5 ברים כפי שנרשם תחת קרינת מיקרוגל. כאשר הטמפרטורה מוגדרת 160 מעלות צלזיוס, בלחץ הגבוה ביותר שנרשם הוא 21 ברים, שהוא כמעט לגבול העליון כור המיקרוגל יכול להתמודד. למרות הלחץ הוא לא בעיה כאשר התגובה מתבצעת אמבט שמנים תחת refluxing, אוורור טוב תמיד צריך לשמש.

1. הכנה 4-Phenylquinazoline ב קטן Scale תחת קרינת המיקרוגל

הכנת תערובת התגובה
1. הוספת בר ומערבבים מגנטי תואם לצינור תגובת מיקרוגל 2-5 מיליליטר.
2. השתמש משקל אנליטי ולשקול 0.0866 גרם של 2-aminobenzophenone (אבקה צהובה), 0.0988 גרם של thiourea (גביש לבן, 3 ושווי) לתוך הצינור התגובה לעיל.
  הערה: יחס אופטימלי בין 2-aminobenzophenone ו thiourea הוא 1: 3.
3. העברת 5 מ"ל של DMSO אל צינור התגובה.
  הערה: כמות DMSO היא גמישה למדי, 5 מ"ל של DMSO הוא כמעט מספיק כדי לענות על דרישה מינימלית של עוצמת הקול עבור קליטה נכונה של מיקרוגל על פי המדריך של היצרן. עם זאת, בתנאי תרמית, הרבה פחות ממס דרוש התגובה של סולם זה.
4. חותם את צינור התגובה עם מכסה אלומיניום תואם המכיל כניסת מחץ גומי.
5. במרץ לנער את הצינור על vortexer במשך 1-2 דקות כדי לפזר את המגיבים.
  הערה: Thiourea לא יכול להתמוסס לחלוטין ב DMSO בטמפרטורת החדר, אבל זה יהיה לפזר באופן מלא כאשר חום מוחל.
6. השתמש-מזרק מיקרו לסגת 5 μl של תערובת התגובה על s זכוכית 2 מ"לampling שפופרת המכילה 0.35 מ"ל של אתיל אצטט (EtOAc) עבור גז כרומטוגרפיה / ספקטרוסקופיית מסות (GC / MS) ניתוח לפני מתחילה להיווצר התגובה.
כינונה של 4-phenylquinazoline תחת קרינת המיקרוגל
1. הפעל כור מיקרוגל, לשים את צינור תגובת מיקרוגל באחד משמונה מחזיקי הצינור.
2. תגובת הגדרת פרמטרים באמצעות מסך מגע, כגון מיקום של צינור (למשל, מבאר 1 עד 8), סוג של צינור (למשל, 2-5 מיליליטר), טמפרטורת תגובה (ב 150 מעלות צלזיוס), משך הערבוב-מראש (1 דקות), רמת הקליטה מיקרוגל (גבוה), מהירות ערבוב (600 סל"ד), וזמן תגובה (5 שעות).
3. לאחר כל הפרמטרים מוגדרים כהלכה, לחץ על כפתור "הפעלה", הרובוט באופן אוטומטי להרים את צינור התגובה מבעל צינור (או כן) והניח אותו בתוך החור חימום. לאחר מכן, כור המיקרוגל יפעל התגובה בהתאם לפרמטרים שהוגדרו קודם.
4. כאשר קרינת מיקרוגל משלימה, wAIT עד הטמפרטורה יורדת לקרוב ל -30 ºC, הרובוט יהיה להרים את צינור התגובה והחזיר אותו לבעל המקורי.
5. השתמש-מזרק מיקרו לסגת 5 μl של תערובת התגובה (פתרון צהוב ברור, לא נצפו חומר מסיס) ולהוסיף אותו עוד צינור דגימה 2 מ"ל זכוכית המכיל 0.35 מ"ל של EtOAc לניתוח GC / MS.
6. כמו ניתוח GC / MS עולה כי התגובה הושלמה רק חצי, להגדיר את תגובת המיקרוגל של הצינור אותו לעוד 5 שעות באותה טמפרטורה.
  הערה: זמן תגובה משתנה בהתאם לכמות של חומר-מוצא, ריכוז פתרון תגובה, הקבוצות החליפו על 2-aminobenzophenones, ויותר מכך, טמפרטורת התגובה. לדוגמה, תגובה של 0.3 גרם 2-aminobenzophenone ב 3 מ"ל של DMSO תושלם בעוד 6 שעות ב 160 מעלות צלזיוס, אך נמשך יותר מ -14 שעות ב 140 מעלות צלזיוס מתחת הן קרינה מיקרוגל וחימום פלטה חשמלית. מומלץ גם לעקוב אחר p התגובהeriodically עם ניתוח GC או GC / MS. אנשים ללא גישה GC או GC / MS אז צריך להשתמש כרומטוגרפיה בשכבה דקה (TLC) לפקח על התגובה, אם כי הוא לא הכלי הטוב ביותר.
ניתוח GC / MS של תערובת התגובה
1. הפוך GC בטוח / MS הוגדרה כראוי על פי פרוטוקול של היצרן.
2. שים את צינורות דגימת זכוכית על מגש האוטומטי סמפלר.
3. לחץ "GCMS_3" קיצור בצג ליזום את תוכנית רכישת נתונים השולטת ומתאמת את הפונקציות של מזרק, GC ו ספקטרומטר מסה. טען שיטה נכונה על ידי לחיצה על "השיטה" על התפריט הנפתח ההדגשה "שיטה טען." השיטה שנבחרה מכיל את כל הפרמטרים הדרושים עבור שניהם GC ו ספקטרומטר מסה מרובעת לנתח דגימות היעד. אם אין שיטה כזו, ליצור שיטת צורך.
  1. עבור מדגם חדש, אם לשנות חלק מהפרמטרים GC כדי להתאים מדגם מסוים, סמן "עריכה Entirדואר שיטה "על ידי לחיצה על" שיטה "מן התפריט הנפתח ולשנות את הפרמטרים הרלוונטיים בהתאם. הפרמטרים GC כי לעתים קרובות הם שינו הם הטמפרטורה הראשונית ואת משך להחזיק בטמפרטורה זו, שיעור הגדלת הטמפרטורה, הטמפרטורה הסופית ואת משך כדי לשמור על טמפרטורה, כמות ההזרקה, פעמים כדי לשטוף את המזרק לפני ואחרי ההזרקה, זמן איזון ופוסט לרוץ זמן, והטמפרטורה בטווח פוסט.
  2. לצורך ניסוי זה, לקבוע את הטמפרטורה GC הראשונית ב 70 מעלות צלזיוס (1 דקות), עם שיעור גדל והולך של הטמפרטורה על 20 מעלות צלזיוס / min, והטמפרטורה הסופית ב 250 מעלות צלזיוס (5 דקות). השתמש זמן ריצה כולל של 15 דקות. השתמש נפח הזרקה של 2 μl, עם 4 מראש לשטוף ו -4 לאחר שטיפות של מחט. השתמש הליום טהור כגז המוביל בשימוש בתנאי זה.
    הערה: שיטה לניתוח GC / MS מכיל את הפרמטרים שנקבעו מראש כדי להפעיל את שני GC ומכשירי MS. הפרמטרים FOr GC כוללים את הטמפרטורה של התנור הראשונית לחמם בעמודה GC ומספר דקות כדי לשמור על טמפרטורה, קצב כדי להעלות את הטמפרטורה של התנור, הטמפרטורה הסופית של התנור ומספר דקות כדי לשמור על הטמפרטורה הסופית לפני ניתוח GC משלים; כמות המדגם מוזרקת; שיעור פיצול הגז המוביל; מספר פעמים כדי לשטוף את המחט לפני המדגם מוזרק; ומספר פעמים כדי לשטוף את המחט לאחר המדגם מוזרק; וכו 'הבחירה של טמפרטורות התחלתי וסופי וכן שיעור העלאת טמפרטורה תלויה באופי של מדגם נתח. באופן כללי, מולקולות קוטביות של נקודות רתיחה נמוכות מנותחות בטמפרטורה ראשונית נמוכה יחסית.
4. כוון את ספקטרומטר מסות על פי פרוטוקול של היצרן.
  1. ברגע שיטה פועלת נבחרה, לחץ על "כלי" על גבי התפריט הנפתח, וסמן את "Tune MSD." ואז עוד חלוןמופיע מול חלון רכישת הנתונים. אפשר לבחור באפשרות "Tune MSD" או "QuickTune", ולחץ על כפתור "אישור" כדי להתחיל את תהליך כוונון של ספקטרומטר מסה. האפשרות "QuickTune" לוקח בערך 3 דקות כדי להשלים, ואילו האפשרות "Tune MSD" מפעילה כ -10 דקות. תחת נסיבות רגילות, "QuickTune" אפשרות טובה מספיק כדי לכייל את ספקטרומטר מסה עם דיוק עד 0.1 דלתון. תהליך כוונון יהיה למדוד את השפע היחסי של שיא 69, 219 ו 502 של perfluorotributylamine (PFTBA), כמו גם את כמות החנקן _2, O _2, H _{2 O,} CO _2, וכו '
    הערה: ספקטרומטר מסה חייב להיות מכויל בכל יום אחר על מנת לקבל מדידה מדויקת של המסה. כוונון היא להתאים את הפרמטרים עבור ספקטרומטר מסה כדי לעבוד כמו שצריך, כמו מתח של מרובעת, ואקום של גלאי המונית, רעש הרקע, פסגות תקן לאמוד את ספקטרומטר מסה,וכו 'אפשר לבחור autotune או מצב לכוון ידנית לכייל את ספקטרומטר מסה, כלומר, על ידי בחירת "QuickTune" או "Tune MSD" אפשרות.
5. רוכש את GC / MS הנתונים
  1. רצף רכישת נתונים ערוך. לחץ על "הרצף" על גבי התפריט הנפתח כדי להדגיש את "רצף ערוך", וחלון חדש צץ, בו מידע על דגימות צריכים להיות קלט, כגון סוג של מדגם (מדגם, ריק, כיול, QC , וכו '), המיקום של בקבוקון מדגם (מ -1 עד 100), שם מדגם, שם קובץ נתונים, תגובות של מדגם, וכו' כאשר כל המידע המדגם כבר קלט, לחץ על כפתור "אישור". לאחר מכן לחץ על "הרצף" על גבי התפריט הנפתח כדי להדגיש את "שמור רצף כפי .." והזן את שם הרצף בתיקייה נכונה.
  2. רוכש את נתוני GC / MS. לחץ על "רצף" על גבי התפריט הנפתח כדי להדגיש את "Run רצף", לבחור'ספריית קובץ נתונים "ראוי לשמור את הנתונים רכשו, ולאחר מכן לחץ על הכפתור" הרצף הפעל "כדי להתחיל את תהליך רכישת נתונים.
6. נתח את תוצאות GC / MS
  הערה: ניתן לאפיין מולקולות על ידי דקות הם eluted מהעמודה GC, מה שנקרא זמן השמירה. תחת אותו מצב GC (כלומר, את הפרמטרים GC שהוזכרו לעיל), זמן השמירה של מולקולה מסוימת הוא מאוד לשחזור. המתחם ניתן אישור נוסף על ידי ספקטרום המסה שלו. אפשר לזהות תרכובת מבחינת זמן שמירה ומסת ספקטרום, ולבדוק את טוהר תרכובת בקלות גם כן.
  1. לחץ לחיצה כפולה על קיצור דרך "ניתוח נתוני GCMS_3" על מסך כדי להעלות את התוכנה כי בכוונה מעבדת את הנתונים רכשו ממכונת GC / MS.
  2. במהלך תהליך רכישת נתונים, כדי לראות את התוצאה המיידית של מדגם המנותח, לחץ על "קובץ" מתוך התפריט הנפתח highlight "קח צילום" כדי לקבל את ספקטרום GC המסונכרן של מדגם. לעתים קרובות, אנשים יעבדו את הנתונים לאחר תהליך הרכישה משלים. במקרה זה, לחץ על "הקובץ" מתוך התפריט הנפתח כדי להדגיש את "קובץ נתונים טענו" ובחר את קובץ הנתונים הנכון, או לגלוש ספריית המידע ולחץ לחיצה כפולה על קובץ הנתונים, כדי להראות את ספקטרום GC השלם של המדגם. קו אנכי מופיע במיקום שבו העכבר הוא הצביע בתוך חלון של ספקטרום GC.
  3. הזז את העכבר אל מרכז שיא שבו הקו האנכי פוגע הנקודה הגבוהה ביותר של השיא, ולחץ לחיצה כפולה על הכפתור של העכבר ימני כדי להעלות את הספקטרום ההמוני של מדגם בחלון חדש מתחת לחלון של ספקטרום GC. אפשר להגדיל את הספקטרום ההמוני על ידי החזקת לחצן העכבר השמאלי ובחר באזור כדי להגדיל את פרטים של הספקטרום המוני.
  4. זהה את התרכובות על ידי לחיצה כפולה על הלחצן הימני של עכבר בתוך חלון הספקטרום ההמוני להשיג שני חלונות חדשים. הקטןחלון קדמי עם שם של "תוצאות חיפוש PBM: C: Database W8N08.L" מעלה 20 מולקולות ממסד נתונים שרוב להתאים את הספקטרום מונית נתח סביר, ומדרג את 20 מולקולות כדי הדמיון ביניהם. החלון אחורי הגדול מכיל שני פנלים, מתוכם הפנל העליון מציג את הספקטרום מונית המקורי של שיא נתח בתוך ספקטרום GC, ואת הפנל התחתון מציג את הספקטרום ההמוני של מולקולה שנבחרה מרשימת החלון הקדמי קטן. לעתים קרובות, תרכובות אורגניות נפוצות יכולות להיות מאושרת על ידי השוואת ספקטרום המסה שלו עם הספקטרום ההמוני הרגיל הנאסף באתר. למרות תרכובות חדשות או מולקולות לא שנאספו באתר לא ניתן לאשר באופן ישיר, את זהותם ניתן להשיג באמצעות ההתאמה של משקל מולקולרי צפוי ושברים אפשריים עם המבנים שלהם.
  5. זהה באותו המתחם בדגימות שונות על ידי השוואת זמן השמירה שלה על ספקטרום GC. תחת באותו מצב של acqu נתוניםisition, באותו המתחם אמור להופיע עם זמן השמירה אותה על ספקטרום GC.
  6. לנתח את הטוהר של מדגם על ידי לחיצה על "הכרומתוגרמה" על התפריט הנפתח, המדגיש גם "שלב" או "AutoIntegrate", והבחירה "דווח אחוז".
  7. הדפס הן ספקטרום GC ו ספקטרה המונית המקביל ל פסגות בתוך הספקטרום GC בדיוקן או או תבנית נוף על ידי בחירת "הגדרות מדפסת" כאשר לחיצה אחת על "קובץ" על התפריט הנפתח. כמו כן, להדפיס את הספקטרום ישירות לפורמט PDF על ידי בחירת ממיר PDF.
הפקת תערובת התגובה
הערה: תהליך הבידוד בוצע ב במנדף, כמו כמות קטנה של מולקולות המכילות גופרית עם ריח לא נעים נוצרות בתגובה זו.
1. פתח את צינור התגובה מיקרוגל עם plier היצרן סיפק, ולהעביר את תערובת התגובה לתוך 125 מ"ל להפריד משפך. אdd 20 מ"ל של EtOAc למשפך הזה ואחריו 10 מ"ל מים.
  הערה: אם פתרון התגובה נשאר בטמפרטורת החדר במשך יום אחד, גבישים בצורת מחט ארוכות עשויים להופיע הפתרון תלוי בריכוז של פתרון. לפיכך, יהיה זה נבון להשאיר את תערובת התגובה בקנה מידה גדול בטמפרטורת החדר כדי ליצור גביש ולבודד את המוצר של קריסטל ישירות אם הזמן אינו גורם.
2. לנער את המשפך המפריד במרץ, ומסנן את השכבה המימית התחתונה. ואז להוסיף עוד 10 מ"ל של מים המשפך המפריד, ו לחזור על תהליך זה.
3. תתרכז הפתרון EtOAc הנותרים עד כ 1 מ"ל על ידי אידוי סבובי.
טיהור של 4-phenylquinazoline ידי preparative TLC
1. מעבירים את הפתרון EtOAc מרוכז עם פיפטה פסטר על 20 ס"מ X 20 ס"מ preparative צלחת TLC בצורה כזאת כי פס של מדגם על צלחת TLC הוא פחות מ 1 ס"מ והוא עומד 1 ס"מ מהקצה. טובלים צלחת זה בשטח בנויתא ss המכיל 150 מ"ל של הקסאן EtOAc (2: 1). צפה התנועה של הגבול ממס מתקרב העליון של צלחת TLC, ולהוציא את צלחת כאשר הגבול הממס הוא כ -1 ס"מ מהקצה העליון.
  1. צייר שני קווים ישרים על צלחת TLC עם עיפרון כדי לסמן את המקום לפני המדגם הוא נטען. כמו כן, טובלים את צלחת TLC בתא זכוכית בצורה כזאת כי פס של המדגם הוא בתחתית אבל עדיין כ -2 מ"מ מעל פני ממס.
2. תחת אור אולטרה-סגול (UV), להשתמש בעיפרון כדי לסמן את הלהקה עם פלואורסצנטי ירוק, ושורט את הלהקה נכרתה על צלחת TLC על נייר במשקל (עם ניידות יחסית של R _{f =} 0.68, הקסאן / EtOAc = 2 : 1).
  הערה: בשל רגישות הגבוהה של הספיגה UV, ניתן להבחין להקות חלשות מרובות על הצלחת. עם זאת, להקות מאוד העליון לעתים קרובות מתאימות מולקולות המכילות גופרית, כגון דיסולפיד דימתיל, trisulfide דימתיל; להקות אחרות מתחת ל -4-phenylquinazoline הן visiblדואר אבל כמות הוא מעט מדי כדי להיות מבודדים ומאופיין.
3. כדי טפטפת זכוכית מלא צמר זכוכית, להעביר את אבקת סיליקה ג'ל שרוט אל פיפטה על ידי קיפול נייר במשקל באלכסון כדי לאפשר את האבקה של ג'ל סיליקה נופל לתוך פיפטה, והקש על פיפטה כנגד משטח קשה לארוז את הג'ל סיליקה חזק . שטפו את פיפטה עם אצטון (8-15 מ"ל) לתוך בקבוקון הנצנץ 2-תוף.
4. העבר 0.35 מ"ל של הפתרון אצטון eluted למשנהו צינור הדגימה זכוכית 2 מ"ל לניתוח GC / MS, ובאופן ישיר לייבש את הפתרון אצטון הנותרים על המאייד סבובי. שים את בקבוקון הנצנץ השלם המכיל במתחם המטוהר בריק ייבוש לייבוש נוסף.
  הערה: עד שלב זה, המוצר הוא מטוהרים והוא יכול לשמש עבור אפיון נוסף (למשל, תהודה מגנטית גרעינית (NMR) ספקטרוסקופיה) או טרנספורמציות נוספות.

2. הכנת 4-Phenylquinazoline in בקנה מידה קטן באמצעות פלטה חשמלית חימום

הערה: הליכים לניתוח GC / MS של תערובת תגובה, מיצוי של תערובת תגובה, וטיהור מוצר התגובה הן מאוד דומות לאלה שתוארו בסעיף 1 (1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3 , ו 1.5.1-1.5.5, בהתאמה), כך שרוב הפעולות הבאות יהיה מושמט להלן.

הכנת תערובת התגובה לחימום פלטה חשמלית
1. לשקול 0.0240 גרם של 2-aminobenzophenone ו 0.0280 גרם של thiourea לתוך בקבוקון זכוכית 2 מ"ל, ולאחר מכן להעביר 0.5 מ"ל של DMSO לאותו בקבוקון, ולסגור את בקבוקון עם ראש מתברג.
  הערה: כמות DMSO בשימוש תחת תנאי זה הוא הרבה פחות מזו תחת קרינת מיקרוגל. בשל בקנה מידה קטן של התגובה הזו, בחישה מגנטית אינו נחוץ עוד, עד לפתרון הבעיה בחישה מערבולת של הפתרון לפזר את המגיבים. עם זאת, בקנה מידת תגובה יחסית גדול, למשל, ב 2-תוף בקבוקון נצנץ או בקבוק עגול תחתי, בחישה מגנטיתעדיין יש צורך.
הכנת 4-phenylquinazoline באמצעות פלטה חשמלית חימום
1. בתוך במנדף, לשים בלוק חימום על גבי פלטה חשמלית, וטמפרטורה מוגדרת 160 מעלות צלזיוס.
2. כאשר הטמפרטורה מגיעה 160 מעלות צלזיוס, הכנס את בקבוקון זכוכית לאחת הבארות בבלוק חימום. עם כחצי מרווח שעה, להוציא את הבקבוקון ביד ולנער אותו במשך 2-3 שניות, והחזיר אותו אל הבאר שוב. לאחר 6 שעות, להוציא את הבקבוקון ולהשאיר אותה בתוך במנדף להתקרר.
3. העברת 5 μl של תערובת התגובה 2 עוד צינור מ"ל זכוכית הדגימה המכיל 0.35 מ"ל של EtOAc, ולהגיש את המדגם עבור ניתוח GC / MS.
לאחר התגובה משלימה, להתאמן המוצר כמתואר בסעיף 1. עיין הפירוט בסעיף 1.1.1-1.3.4, 1.4.1-1.4.3, ו 1.5.1-1.5.5 עבור GC / MS ניתוח, חילוץ של תערובת תגובה, וטיהור המוצר, בהתאמה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

ניתוח GC של תערובת תגובה לפני התגובה, 5 שעות לאחר התגובה תחת קרינת מיקרוגל, ו -10 שעות לאחר התגובה תחת קרינת מיקרוגל ב 150 מעלות צלזיוס מוצגים באיור 2, אשר ממחישה היטב את תהליך התגובה מסודר זה. ספקטרה ההמונית של 2-aminobenzophenone ו -4-phenylquinazoline מוצגת באיור 3 ואיור 4, בהתאמה. מנגנון לכאורה התגובה בין 2-aminobenzophenone ו thiourea שאדם עם ידע טוב של כימיה ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

תגובה נקיה זה (כפי שמוצג באיור 2) מופיע מסקרן מאוד לתחילה כמו משקל המולקולרי של המוצר הוא גדל רק ב -9 ביחס לזה של חומר מוצא (כפי שמוצג באיור 3 ו איור 4). זה נשמע בלתי אפשרי בגלל המשקל האטומי של הפחמן הוא 12. סבירות מאוד, כניסתה של אטום פחמן אחד לתוך מולקולה תגדלנה את המשקל המולקולרי על ידי 12 לפחות אם אטום המימן המצורף (ים) לא נכלל. לכן, התגובה בלבלה אותנו לא מעט זמן.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

מלבד התוכן המתואר בפטנט (בהמתנה), למחברים אין שום דבר אחר לחשוף.

תודות

התמיכה הכספית מהקרן הלאומית למדע (NSF, מענק מספר 0958901), קרן רוברט וולש (מענק מחלקתי וולש BC-0022 ומענק החוקר הראשי BC-1586), ואוניברסיטת יוסטון-קליר לייק (מענק FRSF) מוערכות מאוד.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
2-Aminobenzophenone	Alfa Aesar	A12580	טוהר 98%, עם טומאה זעירה כפי שניתן לראות ב<חזק>איור 1(A) בכתב היד.
Thiourea	Acros	138910010	מארז 1 ק"ג, 99%,
דימתיל סולפוקסיד	אקרוס	326880010	מתיל סולפוקסיד, 99.7+%, יבש במיוחד, AcroSeal®
N,N-Dimethylformamide	Acros	348430010	N,N-Dimethylformamide, 99.8%, יבש במיוחד מעל מסננת מולקולרית, AcroSeal®
אתיל אצטט	אקרוס	610170040	אתיל אצטט, המשמש כממס לניתוח GC/MS
לוחית TLC הכנה	Sigma-Aldrich	Z740216 SIGMA	PTLC (Preparative TLC) לוחות זכוכית מבית EMD/Merck KGaA
Rotavapor	Buchi	Rotavapor R-205	השתמש לייבוש ממס
כור מיקרוגל	Biotage	Initiator +	השתמש לביצוע תגובה כימית תחת מיקרוגל
הקרנה Hotplate	IKA	RCT שימוש בסיסי	לביצוע תגובה כימית תרמית

טהור במיוחד

מקורות

Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
Connolly, D. J., Cusack, D., O'Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38 (1), 67-73 (1996).
Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
Brown, D. J. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. , John Wiley & Sons, Inc. (1996).
Yang, C. -H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

2-אמינובנזופנון תיוריאה DMSO ריאקטור מיקרוגל אנליזת GC-MS טיהור ב-TLC אתיל אצטט הקסאן אידוי סיבובי

הכנה קלילה של נגזרי Quinazoline 4-הוחלפו