שינויו Functionalization של קבוצת guanidine ידי מבשרי תפורות

Summary

פרוטוקול לסינתזה של guanidines-modified אלקיל מבוסס על השימוש המבשר המתאימים הוצג.

Abstract

קבוצת guanidine היא אחת קבוצות pharmacophoric החשובות ביותר כימיה רפואית. חומצת האמינו רק נושאת קבוצת guanidine הוא ארגינין. במאמר זה, שיטה קלה השינוי של קבוצת guanidine ב הליגנדים peptidic מסופקת, עם דוגמא של הליגנדים integrin מחייב RGD. זה הודגם לאחרונה כי השינוי המובהק של קבוצת guanidine ב הליגנדים אלה מאפשר אפנון סלקטיבית של תת (למשל, בין תתי הסוגים αv ו α5). יתר על כן, אסטרטגיה ידועה בעבר עבור functionalization דרך קבוצת guanidine הודגמה, ואת הגישה הסינטתית נסקרה במסמך זה. השינויים המתוארים כאן לערב סופני _(ω N) קבוצות guanidine alkylated ו acetylated. לסינתזה, מולקולות מבשרות תפורים מסונתזות, אשר לאחר מכן חשופים תגובה עם אמין deprotected orthogonally להעביר את הקדםקבוצת guanidine -modified. לסינתזה של guanidines alkylated, מבשרי מבוסס על N, H -pyrazole-1-carboxamidine -DI-בוק-1 'N משמשים לסנתז תרכובות acylated, מבשר הבחירה להיות נגזרת acylated בהתאמה של N -Boc- S - methylisothiourea, אשר ניתן להשיג ב תגובות אחד ושני צעד.

Introduction

בין קבוצות pharmacophoric בשכיחותו הליגנדים טבעיים היא קבוצת guanidine, אשר מעורבים באינטראקציות מרובות ^{1, 2.} לדוגמא, היא משמשת תורם מממן פי ארבעה פוטנציאל באינטראקציות אג"ח מימן מעורב אינטראקציות אלקטרוסטטיות, כגון גשרי מלח או אינטראקציות π קטיון. בשנת כימיה רפואית, בקבוצה זו נמצאת לעתים קרובות סמים לתרופות ^4, למרות שפעמים רבות מאוד כמו mimetics guanidine ^{5, 6.} הסיבה לפיתוח mimetics guanidine היא הסרה של הקבוצה guanidine בכל מקום, בעלי מטען חשמלי חיובי, כמו גם את ההתאמה של lipophilicity ....

Protocol

הערה: כל ריאגנטים הממסים התקבלו מהספקים מסחריים ששמשו ללא טיהור נוספת.

זהירות: יש להתייעץ כל גיליונות נתוני בטיחות חומרים רלוונטיים (MSDS) לפני השימוש. אנא להשתמש בכל ציוד הבטיחות המתאים בעת ביצוע סינתזות כימיות (למשל, במנדף, משקפי בטיחות, כפפות, חלוק מעבדה, מכנסיים באורך מלא, ונעליים סגורות).

1. סינתזה של מבשרי Guanidinylation

1. מיני alkylated

Results

מבשר פפטיד המחזורי היה מסונתז כמו פפטיד ליניארי, cyclized, ו orthogonally DDE-deprotected. לאחר המשקעים, הטוהר של המתחם נותח עם HPLC-MS (איור 1). כדי לעקוב אחר ההתקדמות של התגובה, ניתוח HPLC בוצע לאחר זמן תגובת 2-h (איור 2).

עבור שאריות גדולות על קבוצת guanidine, זמן התגובה של 2 h הוא לעתים קרובות לא מספיק. במקרה ז.......

Discussion

מפלסת הדרך guanidinylation הינה נגזרת פפטיד מחזורית orthogonally deprotected, (ג (OrnD (OT Bu) GF (N Me) V)), אשר מסונתז על ידי פרוטוקול Fmoc רמת סינתזה פפטיד מוצק שלב (SPPS). Ornithin שימש הנגזר מוגן orthogonally, (Fmoc-Orn (DDE) -OH), אשר ניתן deprotected עם הידרזין ב DMF לאחר cyclization של הפיגום פפטיד. מבשר פפטיד מטוהר על ידי המשקעים של המתחם ועל ידי lyophilization לאחר מכן.

מבשרי .......

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
N,N′ -Di-Boc-1H-pyrazole-1-carboxamidine, 98%	סיגמא אולדריץ'	434167  אולדריץ'
טריפנילפוספין, 99%	סיגמא אולדריץ'	T84409  SIGMA-ALDRICH
Tetrahydrofuran, >99.5%	Carl Roth	4745
Tetrahydrofuran נטול מים, 99.8%	Carl Roth	5182
מתנול נטול מים, 99.8%	Sigma Aldrich	322415  SIGMA-ALDRICH
Diisopropyl azodicarboxylate, 98%	סיגמא אולדריץ'	225541  ALDRICH
Dichlormethan, לסינתזה, 99.5%	Carl Roth	8424
סיליקה ג'ל לכרומטוגרפיה פלאש	Sigma Aldrich	60738  SIGMA-ALDRICH
n-Pentane, 99%	Carl Roth	8720
n-Hexane, 99%	Carl Roth	CP47
Ethylacetate, 99.5%	Carl Roth	7338
Aminohexanol, 95%	Sigma Aldrich	A56353  ALDRICH
em>S-Methylisothiourea hemisulfate, 98%	Sigma Aldrich	M84445 ALDRICH
Di-tert-butyl dicarbonate, 99%	Sigma Aldrich	205249  ALDRICH
N,N-Dimethylformamid, 99.8%	Carl Roth	A529
N,N-Diisopropylethylamin, 99.5%	Carl Roth	2474
אצטי אנהידריד, 99%	Carl Roth	4483
שרף כלורטריטיל	Carbolution	CC11006
Fmoc-Gly-OH, 98%	Carbolution
פיפרידין, 99%	סיגמא אולדריץ'	104094  SIGMA-ALDRICH
Fmoc-Orn(Dde)-OH	Iris-Biotech	FAA1502
HATU, 99%	Carbolution	CC01011
HOAt, 99%	Carbolution	CC01004
Fmoc-Val-OH	Carbolution
chloride, 97%	Sigma Aldrich	N11507  אולדריץ'
2,4,6-קולידין, 99%	סיגמא אולדריץ'	27690  SIGMA-ALDRICH
Mercaptoethanol, 99%	סיגמא אולדריץ'	M6250  ALDRICH
Diazabicycloundecen, 98%	Sigma Aldrich	139009  אולדריץ'
Fmoc-D-Phe-OH, 98%	סיגמא אולדריץ'	47378  ALDRICH
Fmoc-ASP (OtBu)-OH, 98%	קרבולוציה	CC05008
Hexafluoroisopropanol	קרבולוציה	CC03056
דיפנילפוספוריל אזיד, 97%	סיגמא אולדריץ'	178756  ALDRICH
TFA, 99.9%	Carl Roth	P088
Triisopropylsilan, 98%	Sigma Aldrich	233781  ALDRICH
אצטוניטריל, HPLC כיתה	קארל רוט	HN44