מאמר שיטה

הכישלון של ניקוי אימות בתעשיית התרופות בשל חוסר ניקיון משטח נירוסטה

DOI:

10.3791/56175

⸱

11 באוגוסט 2017

 , 
1Analytical Research and Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

חוסר שגרה מוגדר היטב באופן עקבי לנקות משטחים קופון זוהה את התורם העיקרי ושחזורים נמוך ומשתנה בנקיון אימות. כתב יד זה מתאר את הפרוטוקול הנכון של ניקוי נירוסטה קופונים.

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מטרת עבודה זו היא כדי לזהות את הפרמטרים המשפיעים על ההתאוששות של שאריות התרופות מפני השטח של פלדת אל-חלד קופונים. סדרה של גורמים היו העריכו, כולל רמות ספייק מוצרים סמים, הליך עולה, יחסי סמים-excipient, אנליסט-כדי-אנליסט השתנות, השתנות יומי, שגרת ניקוי על הקופונים. חוסר שגרה מוגדר היטב באופן עקבי לנקות השטח קופון זוהה את התורם העיקרי ושחזורים נמוך ומשתנה. הערכה של ניקוי פני השטח של הקופונים בפתרונות ניקוי-in-place (CIP) נתן התאוששות גבוהה (> 90%) ואת תוצאות לשחזור (Srel≤4%) ללא קשר התנאים שבהם היו העריכו בעבר. הגישה הוחלה בהצלחה לניקוי אימות של מולקולות קטנות (MW < 1,000 Da) כמו גם מולקולות גדולות (MW עד 50,000 Da).

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ניקיון ציוד רגיל ללא צריך לאמת לפני השקתו הבאים לשימוש בייצור של intermediates ושנה מרכיב התרופות פעיל (APIs), על המוצר למניעת זיהום צולב. ניקוי הליכים צריך להכיל פרטים מספיקים כדי לאפשר מפעילי לנקות כל סוג של ציוד באופן יעיל הדירים, הליכים אלה לאמת את המזון, והתרופות האמריקני (FDA) דרישות1. מכתבי אזהרה רבים עקב לקוי ניקוי2,3,4, כשל כדי לאמת את שיטת אימות הניקוי ו כישלון במעקב אחר פעולות ניקוי5 הונפקו על ידי ה-FDA. 21 CFR §211.67 מתווה הנדרשות לצורך אימות ניקוי מוצלחת.

זה הסטנדרט בענף כי האימות של שיטות אנליטיות לניקוי האימות מתבצע על קופונים פלדת אל-חלד עם המשטח/לסיים אותו כמו ציוד ייצור. קופונים פלדת אל-חלד (למשל, 50 ס מ2) משמשים כדי לייצג משטחים מכשור לניקוי אימות ניסויים במעבדה. במהלך פיתוח, ואלידציה של שיטות אנליטיות אלה, המדגם של הריבית (כלומר, משקעי זה צריך להיות התאושש מפני השטח של הציוד) מתובל אחוש היעד על גבי הקופון נירוסטה נקבע על ידי הגבול המקסימלי המותר carry-over (מאקו). רמה זו נקבע בהתבסס על החשיפה מקובל אשר מוגדר הגבול שבו מטופל יכול להשיג חשוף ללא תופעות בריאותיות שליליות (לא נצפתה-לוואי-אפקט-רמת, NOAEL).

אנליסט או אופרטור ייצור ניצוח על שטיפת עליך לעקוב שגרה מובנית כדי להבטיח כי ושחזורים לשחזור ללא קשר מי מבצע את המרגש. ההליך צריך פירוט באופן מפורש את סוג ספוגית, מספר דגימות בשימוש, את diluent, את כמות הממס בשימוש, התבנית באופן גורף המדויק, מספר קווים מוחל על פני השטח דגימה, כמות הזמן המושקע מקימה/חילוץ הדגימות, השיטה של זיהוי (ultra-violet, זריחה, ספקטרומטר מסה, פחמן אורגני הכולל, וכו '), טכניקת החילוץ של החומר מהראש ספוגית , ועוד.

חוץ מזה כל הגורמים הנ ל אשר משפיעות על שחזור הדגימה, פני השטח של הקופון, וכך, פני השטח של הציוד גם לשחק תפקיד. ניתן לשנות את פני השטח של הקופון עקב בתצהיר של סרט דק של חומר על פני השטח או עקב שינוי במצב חמצון של אחד או יותר של הרכיבים בפלדת אל-חלד (למשל, Fe, Cr ו- Ni)6,7,8. לרגנרציה של פני השטח של הקופונים פלדת אל-חלד חזרה למצבו המקורי חיוני להצלחת תהליך החלפת כמותית. לימודי, שבו הקופונים פלדת אל-חלד שלא נוקו כראוי, הראה השתנות השחזור כולל אנליסט אחר, שונה לסמים, או שונים ספייק רמות9,10,11. סטיית התקן בחדר התאוששות של משכפל עשר על שובר אחד יכול להיות עד 14% ו- 26% על קופונים 59. חשוב לציין כי הערכים סטיית תקן יחסית (Srel) גדל עם מספר גדל והולך של משכפל או עם הגדלת מספר קופונים בשימוש (קרי, קופונים חמש במקום עולה חמש פעמים על אותו בקופון)11. במקרים כאלה, ההשתנות לא יכול להתפרש תנודות אקראיות. עם זאת, התוצאות שלהם יכולה להיות מוסברת על ידי מציאת שלנו כי הניקיון של פני השטח של הקופון ישפיעו על ההתאוששות. הממצאים המתוארים במאמר זה להדגים גידול משמעותי בתוצאות שחזור או להקטין את השתנות לאחר כראוי ניקוי פני השטח של הקופונים פלדת אל-חלד.

נקי-in-place (CIP) היא דרך אוטומטית של ניקוי פני השטח של ציוד זה כרוך מינימלי או אין פירוק של הציוד. במהלך CIP תהליך ניקוי, מבוצע הליך מוגדר של שטיפת רצופים עם בסיס ולאחריו חומצה כדי להסיר שאריות אורגניות. פיתחה, תרכובות chelating או סוכנים complexing מתווספים בדרך כלל לפתרונות CIP כדי לשפר את היעילות של ניקוי כל מוצר מפני השטח של הציוד. היעילות של ניקוי תלויה במספר פרמטרים כולל את הבחירה ואת ריכוז של הפתרונות CIP (קרי, סוג והרכב של בסיס חומצה, חומרים פעילי שטח), הזמן ניקוי, טמפרטורה (בדרך כלל 60-80 ° C), סוג הזיהום, הנוכחות של קשה לנקות חלקי12. בהתבסס על הסוג של תכשיר, פתרונות CIP 100 ו- 200 נבחרו לשימוש עבור ניקוי הקופונים פלדת אל-חלד המשמש לניקוי אימות, מאז זה מדמה את התהליך CIP המשמש לניקוי ציוד הייצור.

המחקר מדווח על ההשפעה של גורמים שונים המשפיעים על ההתאוששות של שאריות התרופות מפני השטח של קופונים פלדת אל-חלד וממליץ העבודה המומלצות עבור פיתוח שיטת ניקוי אנליטי מולקולות קטנות, חלבונים טיפולית של נוגדנים. חוסר שגרה מוגדר היטב באופן עקבי לנקות השטח קופון זוהה את התורם העיקרי ושחזורים נמוך ומשתנה. גבוהה ושחזור לשחזור היה מתקבל כאשר השטח של הקופון נוקה כראוי13.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. מדגם פתרון

  1. לחישוב מגבלת ניקוי (CL) תרופה המבוססת על carry-over המותר המקסימלי (מאקו) על פי הקריטריונים מינון תרפויטי.
    הערה: כאן, מגבלת ניקוי (CL) סמים A חושבה להיות 2.4 µg לכל 50 ס מ2 מבוסס על carry-over המותר המקסימלי (מאקו) על פי הקריטריונים מינון תרפויטי. אימות הניקוי מתבצע 50%, 100%, ו 150% ניקוי מגבלה. יש כבר שקובעת את האימות ניקוי ניסוחים שני (load 2.5% ו- 60% w/w סמים).

2. ניקוי את הליך קופוני הנחה

  1. הגישה הראשונית
    1. לנקות את הקופונים על-ידי שטיפה ניגוב על פני 10-15 s פעמיים עם מים ועם פעמיים מתנול כדי לחסל את המקדמה שיורית. ביצוע תהליך זה בשכונה כמו מתנול רעיל ולא יציבה מאוד.
  2. גישה מתקדמת
    1. שימוש בפתרונות ניקוי-in-place
      1. הגדר את sonicator בטמפרטורת החדר. Sonicator יש התאמה להגדרה אין כוח, ולכן הזמן מוגדר לתת תוצאות ניקוי נאותים.
      2. לטבול את הקופונים במים כיתה של ביצועים גבוהים כרומטוגרפיה נוזלית (HPLC), sonicate למשך 2 דקות.
      3. לטבול את הקופונים 0.1% תמיסת דטרגנט אלקליין במים כיתה HPLC, sonicate למשך 2 דקות.
      4. לטבול את הקופונים במים HPLC, sonicate למשך 2 דקות.
      5. לטבול את הקופונים 0.1% תמיסת דטרגנט החומצה במים HPLC, sonicate למשך 2 דקות.
      6. לטבול את הקופונים במים HPLC, sonicate למשך 2 דקות.
    2. באמצעות חומצה-בסיס-מי חמצן
      הערה: זה שיטה חלופית כלל שימוש חומצה, בסיס, חמצן במקום דטרגנטים אלקליין, חומצה.
      1. הגדר את sonicator בטמפרטורת החדר. Sonicator יש התאמה להגדרה אין כוח, ולכן הזמן מוגדר לתת תוצאות ניקוי נאותים.
      2. לטבול את הקופונים במים, sonicate למשך 2 דקות.
      3. לטבול את הקופונים ב 0.1 M נתרן הידרוקסידי, sonicate למשך 2 דקות.
      4. לטבול את הקופונים במים, sonicate למשך 2 דקות.
      5. לטבול את הקופונים כשיביאו 0.1 M, sonicate למשך 2 דקות.
      6. לטבול את הקופונים במים, sonicate למשך 2 דקות.
      7. לטבול את הקופונים ב- 0.1 מ"ג/מ"ל NaNo2, sonicate למשך 2 דקות.
      8. לטבול את הקופונים במים, sonicate למשך 2 דקות.

3. הליך המרגש

  1. הר הקופונים פלדת אל-חלד על החלק התחתון של 250 מ ל (או 500 מ"ל) גביע פלסטיק באמצעות קלטת צדדית כפולה.
  2. להחזיק. הספל כדי להפוך את עולה של מקימה בתהליכי נוחה. פעולה זו מקטינה גם כמה. תאונות בלתי רצויות כגון מחטיאים את הפינה כאשר המרגש.
  3. להשרות נפח מוגדר ריכוז מסוים, ניסוח (למשל, 200 µL של µg/mL 12 ב- 2.5% סמים w/w A עומס) בדפוס whirly על פני השטח של הקופון באמצעות פיפטה של תזוזה חיובית.
  4. לחכות עד פני השטח של הקופון יבש (~ 3-10 דקות בהתאם התנודתיות של המדגם).
  5. טובלים מקלון יבש בבקבוקון עם 2 מ של diluent (מתנול: חומצה פורמית 100:0.2 נפח/עוצמת קול...).
  6. הסר הממס עודף על ידי לחיצה על הדגימה נגד בתוך המבחנה.
  7. נגב את פני השטח של הקופון במשיחות צד לצד תיקו, חופפים בחוזקה עד אזור הבדיקה סה כ 50 ס מ2 נמחק עם צד אחד של מקלון רטוב.
  8. חזור על התהליך ניגוב (שלב 3.7) תוך שימוש באותו הצד של הדגימה.
  9. דגימה ארבעת הקצוות של הקופון פעמיים.
  10. הפוך את הספוגית לצד השני ולסובב את הקופון ב- 90° עם כיוון השעון או נגד כיוון השעון; לפיכך, סיבוב כיוון מקימה 90 °.
  11. חזור על ההצעה swabbing כמפורט בשלבים 3.7-3.9. לאחר הדגימה של פני השטח, חותכים את הראש ספוגית באמצעות מספריים לתוך הבקבוקון הממס.
  12. חזור על התהליך swabbing עם מקלון השני תוך כדי סיבוב את הקופון ב- 90° לכיוון באותו כיוון נבחר לפני.
  13. Sonicate את המבחנה המכילה שני ראשים ספוגית למשך 5 דקות ולאחר מכן מערבולת 10 s.
  14. להעביר את הפתרון לתוך המבחנה HPLC ויסמנו כפתרון עבודה.

4. חישוב של התאוששות

  1. שחזור הדגימה
    1. הכן את פתרונות בקרה על ידי ערבוב 200 µL כל של הקופון spiking פתרונות עם 1,800 µL של diluent.
    2. הפעלת המערכת כרומטוגרפיה בהתאם לתנאים המפורטים בטבלה1.
    3. לחשב את ההתאוששות של הפתרון עובד ספוגית בהתבסס על השטח היחסי מתחת לשיא של הפתרונות לעבוד (AW) והפתרון שליטה (C).
    4. חזור על התהליך על שלושה קופונים ולחשב את ההתאוששות הממוצעת יחד עם סטיית תקן יחסית (Srel).
      הערה: כל השיטות האנליטיות המשמש כאן היו תוקף על פי הנחיות ICH Q2(R1). התנאים דגמים מפורטים בסעיף גשמי.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

התוצאות נציג מניסיונות הראשוני לניקוי אימות עבור סמים אצבע הם מסוכם בטבלה מס ' 2. לפני הקופונים נוקו על פי הנוהל מפורט בסעיף ניסיוני, התקבלו תוצאות לא עקביות ברמות ספייק שונים, עבור יחס שונים של API/excipient, אנליסטים שונים, ועבור אפילו האנליסט באותו יום שונה. ההשתנות שנצפו בשחזורי הצורך לטפל, ככל מספר התוצאות נכשלו לדרישות האימות (60% < שחזור < 150%), כגון השחזור עבור התרופה 60% לטעון גבולות ניקוי בכלל.

...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

התורם העיקרי ושחזורים נמוך ומשתנה של API שאריות של פלדת אל-חלד קופונים היה לייחס חוסר שגרה מוגדר היטב עבור ניקוי של משטחים קופון. ניקוי פני השטח של הקופונים הביא עקביים, מדויקים שחזור ממוסמר ובתוצאות לשחזור. עם ההדגמה של שחזורי גבוהה מקופונים פלדת אל-חלד, התוצאות בפועל אימות ניקוי המתקבל ציוד הייצור באמצעות פעולות שירות המאומת צריך להיות מדויק ולא מדויק, משקפת רמת שאריות על הציוד עם הסיכון המינימלי של התשלילים שווא עבור דחויים המוצר כדי מוצר שעלול לסכן את בטיחות המטופל.

הגישה הראשונית ואחריו ה...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

אין אינטרסים כלכליים או ניגוד אינטרסים קיימות.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

סוכנויות מימון אין תמיכה עבודה זו.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
קופונים מפלדת אל-חלד  GlobePharma (ניו ברונסוויק, ניו ג'רזי ).  SS316-20RA-50cm2
פתרונות נקיים במקום (CIP100 ו-CIP200) הושגו מתאגיד סטריס (מנטור, אוהיו)1D10BGחומר ניקוי אלקליין ודטרגנט חומצה, בהתאמה
פיפטות תזוזה חיוביתגילסון (מידלטון, ויסקונסין). 
מים בדרגת HPLCMillipore Milli-Q Advantage (דרמשטדט, גרמניה)  או מבית Honeywell Burdick & ג'קסון (מוסקגון, מישיגן)7732-18-5
מתנול בדרגת HPLCEMDMX0475-1
חומצה אצטית קרחונית  EMDMAX0073P5
HPLC בדרגת אצטוניטריל ג'יי טי בייקר (Avantor Performance Materials, סנטר ואלי, פנסילבניה)75-05-8
חומצה טריפלואורואצטיתJ.T. בייקר (Avantor Performance Materials, סנטר ואלי, פנסילבניה)75-05-8
עמודת כרומטוגרפיה Zorbax Eclipse  XDB-C18, 4.6 x 100 מ"מ, 3.5 ומיקרו; m עמודת HPLCUNSPSC – 41115709
מערכת UHPLC Vanquish תרמו פישר סיינטיפיק, גרמרינג, גרמניה
ברנסון B8510 מנקה אולטרסאונד ברנסון אולטרסאונד (דנבורי, קונטיקט, ארה"ב)דגם (8510-D7H)
מערכת טיהור

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , United States Food and Drug Administration. (2004).
  2. Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  3. Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  4. Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , U.S. Department of Health and Human Services. (2009).
  5. Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , U.S. Department of Health and Human Services. (2014).
  6. Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
  7. Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
  8. Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
  9. Kusumaningrum, H. D., et al. Survival of foodborne pathogens on stainless steel surfaces and cross-contamination to foods. Int J Food Microbiol. 85, 227-236 (2003).
  10. Liu, L., Pack, B. W. Cleaning verification assays for highly potent compounds by high performance liquid chromatography mass spectrometry: Strategy, validation, and long-term performance. J Pharmaceut. Biomed. 43, 1206-1212 (2007).
  11. Lambropoulos, J., Spanos, G. A., Lazaridis, N. V. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl, alfentanil, and sufentanil in swab samples. J Pharmaceut. Biomed. 23, 421-428 (2000).
  12. Chisti, Y., Moo-Young, M. Clean-in-place systems for industrial bioreactors: Design, validation and operation. J. Ind. Microbiol. 13, 201-207 (1994).
  13. Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

CIPHPLCSwabbing

מאמרים קשורים