1-aryl-1H-הפירמידה-5-amines מוכנים aryl הידרזינים בשילוב עם או 3-aminocrotononitrile או α-ציאנוקטון בפתרון 1 מ ' HCl באמצעות הכור מיקרוגל. רוב התגובות נעשים ב 10-15 דקות ומוצר טהור ניתן להשיג באמצעות סינון ואקום עם תשואות מבודדות אופייני של 70-90%.
הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
מאמר שיטה
הכנת בעזרת מיקרוגל של 1-Aryl-1H-קורטידול-5-amines
* These authors contributed equally
במאמר זה
סיכום
תקציר
תהליך סינתטי להכנת מגוון של 1-aryl-a-הפירמידה-5-amines פותחה. המיקרוגל-מתווכת הטבע של שיטה זו עושה את זה יעיל בזמן ובמשאבים ומנצל את המים כמו הממס. 3-Aminocrotononitrile או המתאים α-ציאנוקטון משולב עם aryl הידראזין ו הומס 1 מ ' HCl. התערובת מחוממת אז בכור מיקרוגל ב 150 ° c, בדרך כלל עבור 10-15 דקות. המוצר ניתן להשיג בקלות על ידי בסיסה את הפתרון עם 10% NaOH ובידוד המתחם הרצוי עם סינון ואקום פשוטה. השימוש במים כממס בתגובה זו משאיל את הקלות והשירות שלה בייצור, ושיטה זו היא להיות בקלות מתוכנת עם מגוון רחב של קבוצות פונקציונלי. אופייני תשואה מבודדים נע בין 70-90%, ותגובות ניתן לבצע על מיליגרם לסולם גראם עם מעט לא שינוי בתשואות נצפתה. חלק מהיישומים של מולקולות אלה והנגזרים שלהם כוללים חומרי הדברה, אנטי-מלחים וchemotherapeutics, בין רבים אחרים.
מבוא
הדחף ליצור סינתזה יעילה של 1-aryl-1H-הפירמידה-5-amines הוא בשל מספר רב של יישומים של מולקולות קטנות אלה. הם מופיעים במעכבי קינאז1, אנטיביוטיקה2, חומרי הדברה3, ובין תרכובות פעילות רבות אחרות ביולוגית4,5. מערכות סינטתיים עבור תרכובות אלה הם שופע, אבל רובם כרוכים בידוד מורכב טכניקות טיהור. שיטה נפוצה כרוכה ריפלוקס של aryl הידראזין ו-3-aminocrotononitrile בפתרונות אלכוהוליים או מימית ואחריו טיהור הבאים באמצעות כרומטוגרפיה ו/או מענה6,7, .שמונה,תשע,עשר קומץ של דוחות מבודדים יש לפרט את הסינתזה של תרכובות אלה באמצעות קרינת מיקרוגל, אבל כל הנדרש חימום נרחב כל הזמן הציע יתרון קטן בהשוואה לשיטות אחרות שדווחו בעבר11,12 .
למרות התועלת שלהם, יש מספר מצומצם של 1-aryl-1H-הפירמידה-5-amines זמין מספקים מסחריים. לאחרונה הייתה לנו הצלחה בהכנת חנקן הטרופיברוקלס באמצעות כור מיקרוגל13 והחלטנו לחקור מתודולוגיה הקשורה לאנאזול-5-אמין אנלוגיות. במאמר זה, אנו מפרטים את ההליך שלנו להכין 1-aryl-1H-הפירמידה-5-amines על ידי תגובה הידרל ההידראזין עם או 3-aminocrotononitrile או α-ציאנוקטון 1 מ ' HCl באמצעות קרינת מיקרוגל. היתרונות של הליך זה כוללים זמן תגובה קצר והיכולת לשלב מגוון של קבוצות פונקציונליות כולל החלדות, nitriles, פנולים, סולפונס וקבוצות ניטרו14.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
פרוטוקול
התראה: סקור את כל גליונות הנתונים הרלוונטיים של בטיחות החומרים (MSDS) לפני השימוש. בצע את כל נוהלי הבטיחות המתאימים כאשר משתמשים בכור המיקרוגל כולל סקירת פרוטוקולי המחולל של המיקרוגל והשימוש בציוד הגנה אישי (כוסות בטיחות, כפפות, מעיל מעבדה, מכנסיים באורך מלא, נעלי הבוהן סגורות). הליך זה נועד לעבוד באמצעות aryl הידראזין ו-3-aminocrotononitrile או α-ציאנוקטאחד. בקבוקון המיקרוגל המתאים ובבר המהומה יש להשתמש בהתאם לקנה המידה של התגובה כפי שצוין על-ידי היצרן.
1. הכנת תערובת התגובה
הערה: התגובה הבאה בין 4-fluorophenylzine הידרוכלוריד ו-3-aminocrotononitrile על סולם 2 mmol הוא נציג. הנוהל זהה בעת החלפת α-ציאנוקטונים במקום 3-aminocrotononitrile14.
- להשיג בקבוקון מיקרוגל המיועד לכמויות התגובה של 2-5 mL כי כבר יבש לילה בתנור זכוכית ולהוסיף בר מעורר המתאים.
- להוסיף 0.325 g של 4-fluorophenylzine הידרולוריד (1 equiv., 2 ממול) ו 0.164 g של 3-aminocrotononitrile (1 equiv, 2 ממול) לבקבוקון מיקרוגל.
- הוסף 5 מ ל של הHCl 1 M כדי להפוך את הריכוז של הפעלת ריאגנטים כמו 0.4 M. באמצעות צלחת מהומה, ודא כי ההשעיה הטרוגנית מעורבב. הוסף ממיסים נוספים אם המגיבים יש מסיסות העניים ואת תערובת התגובה לא יכול להיות מעורבב כראוי. העבר את הפתרון לבקבוקון גדול יותר במידת הצורך, כדי למנוע חריגה מאמצעי האחסון הממיסים כפי שצוין על-ידי מדריך ההפעלה של כור המיקרוגל.
2. חימום התגובה בכור המיקרוגל
- אטום את בקבוקון המיקרוגל עם כובע בקבוקון מיקרוגל בעזרת כלי הנשק המתאים.
- מניחים את הבקבוקון. בכור המיקרוגל תכנת את הגדרות המיקרוגל לזמן (10 דקות), טמפרטורה (150 ° c) וקליטה (גבוהה מאוד).
התראה: שים לב ללחץ המגיב במהלך שלב החימום. ירידה פתאומית בלחץ עלולה להצביע על כשל בדליפה ו/או בכלי קיבול. - לאחר התגובה התקרר (< 40 ° c), להסיר את הבקבוקון מן הכור מיקרוגל.
- הסר את המכסה באמצעות כלי מתאים.
3. בידוד המוצר באמצעות סינון ואקום
- במנוע מאוורר היטב, הצמד את בקבוקון המיקרוגל מעל צלחת מהומה.
- הוסף 2 מ ל של 10% NaOH עם ערבוב כדי להפוך את הפתרון אלקליין ולגרום משקעים מיידיים של המוצר. ה-pH של הפתרון צריך להיות > 10 כפי שמצוין על ידי נייר pH. מSonication ומגרדים את המבחנה עם מרית יכולה לסייע עם מוצר ערבוב וחוסר לינה מקירות כלי הקיבול.
הערה: חלק מהמוצרים שמן מתוך התמיסה האלקליין. אם זה קורה, להעביר את הפתרון בעזרת ~ 20 מ ל של מים מוהים למשפך משפך לחלץ 3x עם דיכלורומתאן או אתיל אצטט. מייבשים את הרבדים האורגניים המשולבים ומתנדפים כדי להשיג את המוצר. - הגדר מנגנון סינון ואקום כדי לבודד את הזרז מוצר מוצק. השתמש במים מוכי לשטוף את כל המוצרים הנותרים מתוך בקבוקון המיקרוגל ולשטוף את המוצר המבודד.
- אפשר למוצר להתייבש לילה בראש הספסל או בdesiccator. תשואות מבודדות הן בדרך כלל ב 70-90% טווח14.
- השג ספקטרום של 1H nmr ב-cdcl3 כדי לאשר את זהות המוצר ואת הטוהר.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
תוצאות
בהפגנה זו, 3-aminocrotononitrile ו 4-fluorophenylzine הידרוכלאזין היו הגיבו לייצר 1-(4-fluorophenyl) -3-מתיל-1H-הפירמידה 5-מאמין (איור 1). התערובת של החומר ההתחלתי בבקבוקון מיקרוגל לראות באיור 2a מראה את ההשעיה הטרוגנית שנוצר על ידי שילוב החומרים המתחילים ב 1 ממיס HCl. מומלץ לערבב מראש את הפתרון במשך כמה שניות על צלחת מהומה כדי להבטיח את בר מהומה יכול לסובב בחופשיות. לאחר שתגובת המיקרוגל מתרחשת, הפתרון הופך לתערובת הומוגנית כפי שנראה
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
דיון
מספר 1-aryl-1H-קורטידול-5-amines הוכנו על ידי שילוב של α-ציאנוקטאחד או 3-האמירוקטיט אריח עם aryl הידראזין ב 1 מ ' HCl וחימום הפתרון 150 ° c בכור מיקרוגל. כמעט כל התרכובות היו מסונתז ב 10-15 דקות, עם המצע האיטי ביותר המחייב 35 דקות של חימום14. השימוש במים כמו הממס מאפשר חימום מהיר של הפתרון וממזער את השימוש של ממיסים אורגניים מסוכנים.
טמפרטורה גבוהה יותר ולחצים יכול בהחלט להיות מושגת כורים מיקרוגל, אבל תערובת התגובה היתה מחוממת רק 150 ° c כדי לשמור על לחצים הפעל...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
גילויים
. למחברים אין מה לגלות
תודות
מחקר זה נתמך על ידי קרן ביל ולינדה פרוסט.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
חומרים
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| סט בקבוקוני מיקרוגל 2-5 מ"ל | Chemglass | CG-4920-01 | הסט כולל מוטות ערבוב מתאימים ואטמי אלומיניום 20 מ"מ |
| Biotage Initiator + מיקרוגל | Biotage | 356007 | כולל כלי מלחץ ומסיר מכסים. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| תנור זכוכית | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitrile | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99.8% |
| D חומצה הידרוכלורית, מרוכזת | פישר | A144SI-212 | משמש להכנת תמיסת 1 M HCl |
| כדורי נתרן הידרוקסיד | פישר | S318-100 | משמש להכנת תמיסת NaOH 10% |
מקורות
- Gradler, U., et al. Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (19), 5401-5409 (2013).
- Chandak, N., Kumar, S., Kumar, P., Sharma, C., Aneja, K. R., Sharma, P. K. Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties. Medicinal Chemistry Research. 22 (11), 5490-5503 (2013).
- Huo, J., et al. Synthesis and biological activity of novel N-(3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) amides derivatives. Chinese Chemical Letters. 27 (9), 1547-1550 (2016).
- Anand, D., et al. Antileishmanial activity of pyrazolopyridine derivatives and their potential as an adjunct therapy with miltefosine. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (3), 1041-1059 (2017).
- Eldehna, W. M., El-Naggar, D. H., Hamed, A. R., Ibrahim, H. S., Ghabbour, H. A., Abdel-Aziz, H. A. One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 33 (1), 309-318 (2017).
- Briebenow, N., et al. Identification and optimization of substituted 5-aminopyrazoles as potent and selective adenosine A1 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (19), 5891-5894 (2010).
- Marinozzi, M., et al. Pyrazole[3,4-e][1,4]thiazepin-7-one derivatives as a novel class of Farnesoid X Receptor (FXR) agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (11), 3429-3445 (2012).
- Ochiai, H., et al. Discovery of new orally available active phosphodiesterase inhibitors. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 52 (9), 1098-1104 (2004).
- Ganesan, A., Heathcock, C. H. Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines. Journal of Organic Chemistry. 58 (22), 6155-6157 (1993).
- Sumesh, R. V., et al. Multicomponent dipolar cycloaddition strategy: combinatorial synthesis of novel spiro-tethered pyrazolo[3,4-b]quinoline hybrid heterocycles. ACS Combinatorial Science. 18 (5), 262-270 (2016).
- Bagley, M. C., Davis, T., Dix, M. C., Widdowson, C. S., Kipling, D. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38α inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing. Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (22), 4158-4164 (2006).
- Su, W., Lin, T., Cheng, K., Sung, K., Lin, S., Wong, F. An efficient on-pot synthesis of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)amides. Journal of Heterocyclic Chemistry. 47 (4), 831-837 (2010).
- Eagon, S., Anderson, M. O. Microwave-assisted synthesis of tetrahydro-β-carbolines and β-carbolines. European Journal of Organic Chemistry. (8), 1653-1665 (2014).
- Everson, N., et al. Microwave synthesis of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. Tetrahedron Letters. 60 (1), 72-74 (2019).
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
הדפסות חוזרות והרשאות
