הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר שיטה

מודלים בעלי חיים של דיכאון - מודל ייאוש כרוני (CDM)

7.8K צפיות

⸱

DOI:

10.3791/62579

⸱

23 בספטמבר 2021

 ,  , 
1Department of Psychiatry and Psychotherapy, Medical Center - University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 2Berta-Ottenstein-Programme for Clinician Scientists, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 3Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Strasbourg, Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives, 4Department of Stereotactic and Functional Neurosurgery, Medical Center - University Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 5Center for Basics in Neuromodulation, Faculty of Medicine, University of Freiburg

במאמר זה

סיכום

מודל עכבר הייאוש הכרוני (CDM) של דיכאון מורכב ממפגשי שחייה כפויים חוזרים ונשנים ועוד שלב שחייה מושהה כקריאה. הוא מייצג מודל מתאים לגיוס מצב דמוי דיכאון כרוני יציב במשך 4 שבועות לפחות, ניתן לתיקון להערכת התערבויות טיפול תת-קרקעיות ואקוטיות.

תקציר

הפרעת דיכאון גדולה היא אחת הצורות הנפוצות ביותר של מחלות נפש וגורמת לסבל אישי עצום ולנטל סוציו-אקונומי. למרות חשיבותו, הטיפול הפרמקולוגי הנוכחי מוגבל, ויש צורך דחוף באפשרויות טיפול חדשניות. אחד הגורמים המרכזיים בחיפוש אחר תרופות חדשות פוטנציאליות הוא הערכת העוצמה שלהן נגד דיכאון במודלים מתאימים של בעלי חיים. מבחן השחייה הכפוי הקלאסי של פורשולט שימש למטרה זו במשך עשרות שנים כדי לגרום ולהעריך מצב דמוי דיכאון. הוא מורכב משתי תקופות קצרות של שחייה בכפייה: הראשונה לגרום למצב מדוכא והשנייה למחרת כדי להעריך את ההשפעה נוגדת הדיכאון של הסוכן שניתן בין שני מפגשי השחייה. מודל זה עשוי להתאים ככלי סינון עבור סוכנים פוטנציאליים נוגדי דיכאון, אך מתעלם מהתחלת הפעולה המתעכבת של תרופות נוגדות דיכאון רבות. ה- CDM הוקם לאחרונה וייצג שינוי של המבחן הקלאסי עם הבדלים בולטים. עכברים נאלצים לשחות במשך 5 ימים רצופים, בעקבות הרעיון כי אצל בני אדם, דיכאון נגרם על ידי כרוני ולא על ידי מתח חריף. בתקופת מנוחה של מספר ימים (1-3 שבועות), בעלי חיים לפתח ייאוש התנהגותי מתמשך. שיטת הקריאה הסטנדרטית היא מדידת זמן חוסר תנועה בשחייה מאוחרת נוספת, אך מוצעות מספר שיטות חלופיות כדי לקבל מבט רחב יותר על מצב הרוח של החיה. ניתן להשתמש בכלי ניתוח מרובים תוך התמקדות בשינויים התנהגותיים, מולקולריים ואלקטרופיזיולוגיים. הפנוטיפ המדוכא יציב לפחות 4 שבועות, ומספק חלון זמן לאסטרטגיות טיפול מהירות אך גם תת-קרקעיות לטיפול בתרופות נוגדות דיכאון. יתר על כן, שינויים בהתפתחות של מצב דמוי דיכאון ניתן לטפל באמצעות גישה זו. CDM, אם כן, מייצג כלי שימושי כדי להבין טוב יותר דיכאון ולפתח התערבויות טיפול חדשניות.

מבוא

הפרעות רגשיות, כגון הפרעת דיכאון גדולה, הן בין מחלות הנפש השכיחות והמאתגרות ביותר ומקושרות לסבל אישי גבוה1, עלייה בסיכון להתאבדות2, וגורמות לנטל חברתי-כלכלי ניכר 3 עבור החברה. למרות השפעתו, אפשרויות הטיפול מוגבלות, ויש צורך דחוף בפיתוח התערבויות נוגדות דיכאון חדשניות, במיוחד בשל משבר החדשנות בפסיכופרמקולוגיה בעשורים האחרונים. על מנת להבין את הפתולוגיה של דיכאון ולבדוק סוכנים פוטנציאליים חדשים, מודלים בעלי חיים רציונליים ותקינים נדרשים בדחיפות4. במשך כמעט חצי מאה, מבחן השחייה הכפוי הקלאסי (FST), שתואר במקור על ידי Porsolt5, שימש אינדוקציה וקריאה להקרנה של תרופות נוגדות דיכאון חדשניות פוטנציאליות. הוא מורכב מתקופת שחייה כפויה במשך 5-15 דקות ביום 1, יישום סמים חד פעמי לאחר מכן, והערכה של עכברי החלק לבלות ללא תנועה במים בתקופה אחרת לשחות ביום שלמחרת. זמן חוסר התנועה נחשב לייצג התנהגות בריחה טבעית חסרה ונחשב לתאם עם מידת מצב דמוי דיכאון בעכברים 5.

FST הקלאסי זכה לביקורת רבה, לא רק בקהילה המדעית6,7,8 אלא גם בתקשורת הציבורית8. רוב המחלוקות סביב FST נובעות מתקופות אינדוקציה וטיפול קצרות של יום אחד בלבד בפרדיגמה הקלאסית. נטען כי FST מייצג מודל טראומה חריף למדי מאשר מצב דומה דיכאון אנושי. יתר על כן, בדיקת פורשולט עשויה להתאים ככלי סינון עבור סוכנים פוטנציאליים נוגדי דיכאון, אך היא מתעלמת מהתחילה המתעכבת של פעולה של תרופות נוגדות דיכאון רבות.

מודל הייאוש הכרוני (CDM)9,10,11,12,13,14,15, הנגזר מה-FST המקורי, מייצג מודל בעלי חיים מתאים יותר לדיכאון. ב- CDM, מתח שחייה חוזר ונשנה במשך 5 ימים רצופים מונע השפעות טראומטיות חריפות. עכברים אינם מצליחים להימלט ממצב מלחיץ חוזר ומתמשך, ונחשבים כמי שמפתחים מצב של חוסר אונים, כניעה ובסופו של דבר ייאוש. פרדיגמה זו דומה יותר לתיאוריות הפסיכולוגיות הנוכחיות להתפתחות דיכאון בבני אדם מאשר טראומה חריפה אחת, אשר מנוסה בדרך כלל בתחילתה של הפרעת דחק פוסט טראומטית. המצב דמוי דיכאון וכתוצאה מכך ב- CDM יציב עד 4 שבועות9 ולכן פותח את האפשרות לתקופות טיפול ארוכות יותר, אשר דומים יותר לתנאים קליניים, שבו תרופות נוגדות דיכאון בדרך כלל צריך 2-4 שבועות כדי להראות יתרון16.

ההערכה של המצב דמוי הדיכאון צריכה להיות רב-ממדית. מדידת זמן חוסר התנועה, כגון ב- FST הקלאסי, היא שימושית, אך אין להשתמש בה כפרמטר התוצאה היחיד. שיטות שונות, המתוארות להלן, אמורות להיות מסוגלות למפות ממדים שונים של מצב דיכאוני בהתאם לתסמינים המצויים בדרך כלל בבני אדם מדוכאים. הערכות קריאה מתאימות יכולות לכלול התנהגות בריחה (זמן חוסר תנועה9,10,17), בדיקת השעיית זנב (TST)9, אנהדוניה (מבחן העדפת סוכרוז קלאסי (SPT)18), התנהגות מכוונת מוטיבציה (מבחן העדפת סוכרוז אף-לתקוע (NPSPT)10), ציפייה / חקירה-התנהגות (תגובה לאות מעורפל19; בדיקת מבוך Y9), אלקטרופיזיולוגיה (מדידות של פלסטיות לטווח ארוך (potentiation לטווח ארוך, LTP; דיכאון לטווח ארוך, בע"מ)20), הערכות מולקולריות (דפוסי הפעלה של גנים מוקדמים מיידיים (IEGs); דפוסי לחץ נוספים21).

תיאורטית, מבחן שחייה חוזר ונשנה יכול לשמש כדי לגרום למצב מדוכא ללא כל הערכה של זמן חוסר תנועה. עם זאת, מומלץ מאוד לספק לפחות סדרה ניסיונית הוכחת רעיון עם זמני חוסר תנועה. בנוסף, CDM מייצג מודל מתאים להערכת התפתחות מצב דמוי דיכאון על ידי מדידת זמן חוסר תנועה במהלך שלב האינדוקציה. זני עכבר ספציפיים או עכברים שטופלו לפני השחייה ניתנים להערכה ביחס לחוסן או לפגיעות ללחץ ואינדוקציה של ייאוש התנהגותי.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

כל הניסויים בוצעו בהסכמה עם ההנחיות האירופיות (EU 2010/63) ובהתאם לחוק הגרמני להגנה על בעלי חיים (TierSchG), FELASA (www.felasa.eu/guidelines.php), מדריך הגוף הלאומי לרווחת בעלי חיים GV-SOLAS (www.gv-solas.de/index.html) לטיפול ושימוש בחיות מעבדה, ואושרו על ידי הוועדה לרווחת בעלי חיים של אוניברסיטת פרייבורג ועל ידי Comite d'Ethique en Matiere d'Experimentation Animale de Strasbourg (CREMEAS, CEEA35), כמו גם הרשויות המקומיות. שני המינים של עכברים מסוג C57Bl6N מסוג בר בגילאי 10-14 שבועות (70-98 ימים לאחר לידה, PND) שימשו לניסויים מסוג בר (WT). כקו עמיד בפני מתח, קו העכבר מהונדס עם ביטוי משופר של קולטני אדנוזין A1 תחת מקדם CaMKII העצבי המוח הקדמי שימש9,15. לאחר הניסויים, עכברים הוקרבו על ידי נקע צוואר הרחם.

1. הכנה

  1. השג רישיון מחקר לבעלי חיים, כולל תכנון ניסיוני יסודי.
  2. הגעה: עם ההגעה, לגדל את החיות במתקן החיות כדי לבצע את CDM. אם בעלי החיים נקנים מספק חיצוני, אפשר להם לפחות שבועיים להסתגל לסביבה החדשה.
  3. דיור: כדי לשכן את בעלי החיים, ודא כי הכלובים אינם תפוסים עם המספר המרבי של בעלי חיים כדי למנוע מתח נוסף. להבטיח שתנאי הדיור עולים בקנה אחד עם המלצות בינלאומיות של דיור עכברים (למידע נוסף, ראה 22) ולתחזק אותם כל הזמן בכל עת.
    הערה: תנאי הדיור הסטנדרטיים החשובים ביותר כוללים כלובים מאווררים בנפרד עם 25-120 שינויי אוויר לשעה, מחזור אור כהה של 12 שעות, טמפרטורה יציבה ככל האפשר (לפחות קבועה בין 20-24 מעלות צלזיוס), לחות יציבה ככל האפשר (לפחות בין 45%-65%), חומר מכרסם ומחסה נוכחים, ללא דיור פרטני.
  4. נקודת זמן: בצע את כל הניסויים בו-זמנית של היום.
    הערה: לא נעשתה הערכה ישירה כדי לאמת את השפעת שעות היום על CDM, אך רוב הבדיקות ההתנהגותיות המעריכות מצבים דמויי דיכאון מראות וריאציות בהתאם לשעת היום23,24,25, וסביר מאוד להניח כי היום משפיע גם על CDM.
  5. חומר קינון: הפחיתו את חומר הקינון למינימום. ודא שאין גלגלי ריצה וכו ', נוכחים בכלוב.
    הערה: סביבה מועשרת מונעת אינדוקציה של מצב מדוכא.
  6. הרכב קבוצתי: אפשר לבעלי החיים להישאר באותה קבוצה לאורך כל הניסוי. לקבץ את העכברים הנשיים יחד אפילו מפסולת שונה; לקבץ את העכברים הזכרים יחד עם חיות זכרים המלטה. בשל האגרסיביות הקרובה, במיוחד של זכרים, נשיכה וספרות עשויים להיות בעיה, ולכן לתת דגש מיוחד על הרכב הקבוצה. הימנע דיור יחיד כמו קיפוח הוא גורם לחץ נוסף גדול.
  7. בעלי חיים: השתמש בזני עכבר שונים, למרות שהבדלים ספציפיים נצפו 9,10. זן עכבר הנמצא בשימוש תכוף הוא C57Bl6N. תווית עכברים כדי לבצע ניתוח סטטיסטי מזווג (ראה שלב 3.2.4).
  8. מין בבעלי חיים: יש להשתמש באותה מידה בעכברים זכריים ונקביים כאחד.
  9. גיל בעלי חיים: ודא כי בעלי החיים הם לפחות 10 שבועות (70 PND) ישן. אין להשתמש בבעלי חיים צעירים יותר בשל תשישות הנגרמת על ידי שחייה.
  10. ציוד: השתמש גליל זכוכית שקופה / עם קיבולת של לפחות 2 L, קוטר של 24-26 סמ, וגובה מינימלי של 30 סמ. דרישות נוספות כוללות מדחום לבדיקת טמפרטורת המים, מגבות נייר, מנורת חימום אור אדום / מחצלת חימום או מקור דומה של חימום, טיימר, סטופר, סביבה שקטה. הקלטת וידאו של הפעלות השחייה לניתוח ותיעוד לא מקוונים. ודא שהתאריך והשעה גלויים באופן רציף בקלטת/קובץ, יחד עם מספר קוד זיהוי עבור החיה הבודדת. אחסן את הקבצים לניתוח מאוחר יותר ועיון נוסף. סרט מהצד של גליל הזכוכית, לא מלמעלה, כדי להקל על הניתוח.

2. שלב האינדוקציה

  1. לפני ההתחלה
    1. התבונן חזותית בבעלי החיים עבור חריגות, כולל סימנים של נשיכה או ספר. אל תכלול את כל הכלוב מסדרת הניסויים אם בעל חיים מראה פציעות מינימליות. ודא כי וטרינר זמין בכל עת כמו פציעות יחמירו במהלך הניסוי וימנע המשך כמו עכברים להיות אגרסיביים יותר תחת השפעת מתח.
    2. להשיג את משקל הגוף עבור כל בעל חיים לפני תחילת הניסוי. ודא כי הירידה במשקל נצפתה לעתים קרובות אינו עולה על 20% ממשקל הגוף הראשוני. אל תכלול בעלי חיים עם ירידה במשקל של מעל 20% ומיד להרדים אותם בשל הסבל הגבוה המשוער.
    3. מלאו או צילינדר במים בטמפרטורת החדר (22-23 מעלות צלזיוס) לגובה של לפחות 20 סמ מלמטה, והותירו מינימום של 10 סמ בין פני המים לגבול העליון של כלי השיט.
  2. ביצועים
    1. מעבירים בעדינות את החיות למים. במהלך שלב השחייה, לשמור על החיה תחת תצפית מתמשכת כדי למנוע טביעה. התבונן מעמדה שבה החיה לא יכולה לראות את הנסיין (למשל, התבוננות וידאו מחדר הסמוך).
    2. הגדר כרונומטר בתחילת הניסוי. הוציאו את החיות מהמים אחרי 10 דקות פשוט על ידי תפיסת הזנבות שלהם. ייבשו אותם בעדינות במגבת נייר והניחו אותם תחת מנורת חימום או על מחצלת חימום.
    3. הערך רק חיה אחת בכל פעם. ודא כי בעלי חיים לא יכולים לראות אחד את השני (למשל, להפריד את כלוב הדיור מן ההגדרה הניסיונית על ידי מחיצת חדר).
    4. בצע את סשן השחייה הכפוי במשך 10 דקות בכל יום במשך 5 ימים רצופים.
  3. גימור
    1. העבר את בעלי החיים בחזרה לכלובים הביתיים שלהם לאחר חמישה מפגשי שחייה ולאפשר להם לנוח לפחות 2 ימים. התחל התערבויות טיפול ספציפיות לאחר מכן.

3. הערכת טיפול נוגד דיכאון

  1. קורס זמן
    1. להעריך את הטיפולים האקוטיים subchronic עם CDM. בהתאם לשאלה המדעית, התאם את תקופת המנוחה בין שלב האינדוקציה לקריאה.
    2. כדי להעריך את העוצמה החריפה והמהירה של קטמין, בחר תקופת מנוחה קצרה (כמה ימים) לאחר שלב האינדוקציה של CDM. החל את הטיפול (כלומר, הזרקה תוך-פריטונית), ולאחר מכן בצע את ההערכה (מפגש שחייה נוסף או שיטת הערכה שונה) זמן קצר לאחר מכן.
    3. כדי להעריך את ההשפעות של טיפול subchronic, להגדיל את תקופת הטיפול עד 4 שבועות (אין נתונים זמינים לתקופות טיפול ארוכות יותר). לדוגמה, לתת את הטיפול אוראלי עם imipramine לבעלי החיים במהלך 4 שבועות לאחר שלב האינדוקציה ולהעריך לאחר מכן.
    4. התחל להעריך את המצב מדוכא מיד לאחר תום תקופת הטיפול, למשל, למחרת. בחר תמיד פרק זמן זהה עבור תנאי בקרה וניסוי.
  2. זמן חוסר תנועה
    1. הוכחת רעיון
      1. כדי להשתמש בזמן חוסר תנועה כשיטת קריאה, הערך כל יום של שלב האינדוקציה ויום הבדיקה כדי לספק הוכחת רעיון (ראו איור 1). לסדרות ניסיוניות נוספות, הפחיתו את ההערכות ליום הראשון, ליום החמישי וליום הבדיקה (ראו איור 1C).
      2. צלם כל ניסוי. אפשר לשני משקיפים מיומנים אשר עיוורים לתנאי הניסוי לבצע את הניתוח באופן עצמאי. ניתוח וידאו מאפשר לנסיין להתבונן בהתנהגות מחדר אחר, ולכן למזער את ההפרעה עם הבדיקה (לדוגמה, ראה את קובץ הווידאו בחומר המשלים).
    2. תנאים: התבונן וזיהה את שלושת התנאים ההתנהגותיים השונים במהלך מבחן השחייה: מאבק, שחייה וחוסר תנועה. רוב החוקרים מתמקדים בחוסר תנועה; הבחנה נוספת בין מאבק לשחייה היא לעתים רחוקות שימושית ומגדילה באופן דרמטי את המורכבות ומשך הניתוח.
      1. נאבקים: החיה מנסה באופן פעיל לברוח מהמצב המאיים. זה כרוך כפה את הצד של הגליל עם הראש מכוון לכיוון הקיר ותנועות של כל הגפיים. פני המים בדרך כלל מעט סוערים.
      2. שחייה: החיה נעה לפחות בשתי כפות הרגליים האחוריות ונוסעת מרחק ברחבי המים. הוא מחפש באופן פעיל דרך החוצה אבל לא מנסה להתגבר על קיר הזכוכית של כלי השיט. שחייה אינה כרוכה בהרמת כפות הרגליים מעל פני המים, והגוף מכוון בדרך כלל במקביל לקירות הגליל. במצב זה, בעלי חיים לעתים קרובות להסתובב או לנוע במעגלים.
      3. חוסר תנועה: החיה שומרת עדיין, בתנוחה קפואה, ואינה זזה כלל או רק מזיזה את הזנב, או את הפתחים כדי לשמור על ראשה מעל פני המים. אין מרחק נע באופן פעיל למעט צף פסיבי, ולא נצפתה תנועה מכוונת של כפות הרגליים הקדמיות.
    3. מעקב
      1. בצע את ההערכה באמצעות הקלטות וידאו לא מקוונות. השתמש בדירוגים עיוורים על ידי שני בוחנים עצמאיים ומנוסים וחשב ממוצעים בין שני הדירוגים.
      2. חזור על הדירוגים אם התוצאות של שני הדירוגים שונות מעל טווח שנקבע בעבר. התבונן ללא הרף בעכברים כאשר התנאים השונים משתנים לעתים קרובות בין מאבק, שחייה וחוסר תנועה.
      3. השתמש בשעון עצר כדי למדוד את הזמן הכולל המושקע בשלב ממוקד (בדרך כלל חוסר תנועה) במהלך 10 הדקות שהעכבר נשאר במים. שקול השהיה קצרה של כשנה לפני שינוי מדידת הזמן השוטפת (למשל, אם בעל חיים נשאר במשך 20 שניות בחוסר תנועה וזז רק פעם אחת במשך פחות משנייה וחוזר לחוסר תנועה למשך 10 שניות נוספות, זמן חוסר התנועה הכולל הוא 30 שניות).
    4. סטטיסטיקה: בשל סטיית התקן הבין-פרטנית הגבוהה יחסית (ככל הנראה נגרמת על ידי העברה של התנהגות תלוית היררכיה מהכלוב למבחן השחייה), סמן או תייג את בעלי החיים לביצוע בדיקות פרמטריות מזווגות (במקום לא מזווגות) לאחר מכן. להעריך את התפלגות הנורמליות, בהתאם לשאלה הספציפית, לבצע ניתוח של שונות (ANOVA) עם בדיקות t לאחר הוק או t-בדיקות מזווגות כדי להשוות את הקבוצות השונות. בצע את הניתוח באמצעות ערכים מוחלטים של זמן חוסר תנועה (ים) או כערכים מנורמלים.
      1. ערכים מוחלטים: תן ערכים ממוצעים של זמן חוסר התנועה מהיום הראשון ליום 5 וליום הבדיקה ±-SEM (ראו איור 1A). השווה את הערכים הממוצעים עבור יום 1 ויום 5, רצוי באמצעות t-test מזווג כדי לאמת את האינדוקציה של מצב מדוכא. אם יש הבדל משמעותי בין יום 1 ל-5, השווה את הערכים הממוצעים של יום 5 לתוצאות הממוצעות של יום הבדיקה. ודא שגודל קבוצה טיפוסי בניסוי אחד הוא בין 6 ל -10 בעלי חיים וצפו להבדלים משמעותיים בין זמני חוסר תנועה בסיסיים לאחר אינדוקציה בבעלי חיים מסוג בר. השוואה בין קבוצות שונות לבדיקת t לא מזווגת קשה אם נעשה שימוש בערכים מוחלטים עקב הבדלים בסיסיים; לכן, השתמש בערכים מנורמלים.
      2. ערכים יחסיים/מנורמלים: השווה את השפעות הטיפול השונות על-ידי נורמליזציה לתוצאה הבודדת ביום 5 ולאחר מכן הבא את הערכים כאחוז מהיום החמישי (ראו איור 1B).
    5. ניסויי בקרה
      הערה: ביצועי השחייה עשויים להיות מתואמים עם תנועה. חומרים הגורמים להיפר-תנועה עלולים לגרום לתוצאות חיוביות כוזבות (כלומר, ירידה בזמן חוסר התנועה); כמו גם סוכני הרגעה יכול באופן מלאכותי להגדיל את זמן חוסר התנועה.
      1. להעריך את השינויים בתנועה עבור חומרים לא ידועים לפני ביצוע ניתוח השחייה. השתמש במבחן שדה פתוח (OFT) בקבוצה נפרדת של בעלי חיים למשך 10 דקות לפחות.
      2. בחר את אותו זמן תצפית (10 דקות) ב- OFT כמו ב- CDM כדי לזהות השפעות היפר-קטר לא ספציפיות של המתחם שנבדק שעשוי להשפיע על קריאת CDM באמצעות מדידה של זמן חוסר תנועה עם תוקף גבוה.
      3. במקרה של השפעות משמעותיות של היפר-קטר, אין להעריך את סשן השחייה כדי להעריך את העוצמה האנטי-דיכאונית אלא להשתמש בשיטות קריאה שונות (לדוגמה, העדפת סוכרוז, בדיקת השעיית זנב וכו ').

4. הערכת התפתחות של מצב דמוי דיכאון

  1. כדי להעריך את ההתפתחות של הפרעת דיכאון, להעריך כל יום של שלב אינדוקציה כדי למדוד את חוסר התנועה-זמן.
    הערה: במקרה זה, עלייה מינורית של זמן חוסר תנועה בין כל יום מתארת עמידות, בעוד עלייה חזקה ומוקדם יותר בהשוואה לבעלי חיים לא מטופלים או פראיים מייצגת פגיעות מוגברת לייאוש שנגרם על ידי מתח. על ידי טיפול בעכברים לפני אירוע השחייה, ניתן להעריך את ההתערבות המונעת או קווי העכבר הטרנסגניים לגבי התפתחות הייאוש ההתנהגותי.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

בסשן השחייה הראשון של שלב האינדוקציה של CDM, עכברים בדרך כלל מראים זמן חוסר תנועה ממוצע בין 190 שניות ל-230 שניות, שעולה כל הזמן עם כל סשן שחייה נוסף (איור 1A). עלייה זו בולטת יותר בשלושת הימים הראשונים ומגיעה לשלב דמוי מישור במהלך 2-3 הימים האחרונים. זמן חוסר התנועה הנמדד ביום 5 נשאר יציב במשך עד 4 שבועות, מה שמצביע על ייאוש התנהגותי יציב. ניתן להעריך את העוצמה נוגדת הדיכאון של התערבות על ידי טיפול בבעלי החיים בין היום האחרון של שלב האינדוקציה ליום הבדיקה. ש...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

מודל ה- CDM מייצג מודל רלוונטי ומבוסס לבדיקת העוצמה האנטי-דיכאונית של התערבויות חדשות ופותח חלון זמן ממושך לניסויים מולקולריים או אלקטרופיזיולוגיים כדי להבהיר את הפתולוגיה של דיכאון. במיוחד בשילוב עם בדיקות אחרות כדי להעריך מצב דמוי דיכאון, CDM יש תוקף פנים גבוה מושג. הוא משלב מתח תת-קרקעי וחוסר אונים נרכש עבור אינדוקציה ומייצר מצב דמוי דיכאון לאורך זמן. זה חסר רגישות ליישום יחיד של תרופות נוגדות דיכאון קלאסיות אבל מגיב ליישום subchronic ולכן מחקה את המצב בבני אדם. בחלון זמן של 4 שבועות, התערבויות נוגדות דיכאון רבות ושונ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

כל המחברים מצהירים שאין ניגודי אינטרסים.

תודות

עבודה זו מומנה על ידי כספים פנימיים של מרפאת האוניברסיטה פרייבורג, המחלקה לפסיכיאטריה ופסיכותרפיה ותוכנית ברטה-אוטנשטיין למדענים קלינאיים (ל- SV). TS ממומן על ידי המענקים של קרן המחקר הרפואי (FRM) (AJE201912009450) ומכון שטרסבורג ללימודים מתקדמים (USIAS) (2020-035), כמו גם המרכז הלאומי דה לה Recherche Scientifique (CNRS), צרפת.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
, 2000 מ"לKimble Kimax14000-2000כל כלי >2000 מ"ל וקוטר של 24-26 ס"מ אפשרי
מדחום דיגיטליHanna Instruments846-4708כל מדחום דיגיטלי אפשרי
Digitalwaage 200 גרם DipseDIPSEtp200כל משקל דיגיטלי אפשרי
Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE - 60,5 ס"מLenovoA 908278כל מחשב אישי סטנדרטי אפשרי
Logitech PTZ ProLogitech1000005246כל מצלמה ברזולוציה גבוהה אפשרית
שעון עצר ROTILABOCarl RothL423.1כל שעון עצר אפשרי
טיימר ROTILABOCarl RothA802.1כל טיימר אפשרי

מקורות

  1. James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
  2. Aleman, A., Denys, D. Mental health: A road map for suicide research and prevention. Nature. 509 (7501), 421-423 (2014).
  3. Greenberg, P. E., Fournier, A. -A., Sisitsky, T., Pike, C. T., Kessler, R. C. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). The Journal of Clinical Psychiatry. 76 (2), 155-162 (2015).
  4. Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal Models of Neuropsychiatric Disorders. Nature Neuroscience. 13 (10), 1161-1169 (2010).
  5. Porsolt, R. D., Le Pichon, M., Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 266 (5604), 730-732 (1977).
  6. Can, A., et al. The mouse forced swim test. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (59), e3638(2012).
  7. Chatterjee, M., Jaiswal, M., Palit, G. Comparative evaluation of forced swim test and tail suspension test as models of negative symptom of schizophrenia in rodents. ISRN Psychiatry. 2012, 595141(2012).
  8. Reardon, S. Depression researchers rethink popular mouse swim tests. Nature. 571 (7766), 456-457 (2019).
  9. Serchov, T., et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 87 (3), 549-562 (2015).
  10. Holz, A., et al. Enhanced mGlu5 signaling in excitatory neurons promotes rapid antidepressant effects via AMPA receptor activation. Neuron. 104 (2), 338-352 (2019).
  11. Sun, P., et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: A transcranial magnetic stimulation study. Journal of Neuroscience. 31 (45), 16464-16472 (2011).
  12. Hellwig, S., et al. Altered microglia morphology and higher resilience to stress-induced depression-like behavior in CX3CR1-deficient mice. Brain, Behavior, and Immunity. 55, 126-137 (2016).
  13. Serchov, T., Heumann, R., van Calker, D., Biber, K. Signaling pathways regulating Homer1a expression: implications for antidepressant therapy. Biological Chemistry. 397 (3), 207-214 (2016).
  14. van Calker, D., Serchov, T., Normann, C., Biber, K. Recent insights into antidepressant therapy: Distinct pathways and potential common mechanisms in the treatment of depressive syndromes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 88, 63-72 (2018).
  15. Serchov, T., et al. Enhanced adenosine A1 receptor and Homer1a expression in hippocampus modulates the resilience to stress-induced depression-like behavior. Neuropharmacology. 162, 107834(2020).
  16. Quitkin, F. M., Rabkin, J. G., Ross, D., Stewart, J. W. Identification of true drug response to antidepressants. Use of pattern analysis. Archives of General Psychiatry. 41 (8), 782-786 (1984).
  17. Normann, C., et al. Antidepressants rescue stress-induced disruption of synaptic plasticity via serotonin transporter-independent inhibition of L-type calcium channels. Biological Psychiatry. 84 (1), 55-64 (2018).
  18. Zanos, P., et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533 (7604), 481-486 (2016).
  19. Alboni, S., et al. Fluoxetine effects on molecular, cellular, and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment. Molecular Psychiatry. 22 (4), 552-561 (2017).
  20. Niehusmann, P., et al. Coincidence detection and stress modulation of spike time-dependent long-term depression in the hippocampus. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 30 (18), 6225-6235 (2010).
  21. Schreiber, S. S., Tocco, G., Shors, T. J., Thompson, R. F. Activation of immediate early genes after acute stress. Neuroreport. 2 (1), 17-20 (1991).
  22. National centre for the replacement refinement and reduction of animals in research. , Available from: https://www.nc3rs.org.uk (2021).
  23. Loss, C. M., et al. Influence of environmental enrichment vs. time-of-day on behavioral repertoire of male albino Swiss mice. Neurobiology of Learning and Memory. 125, 63-72 (2015).
  24. Walker, W. H., Walton, J. C., DeVries, A. C., Nelson, R. J. Circadian rhythm disruption and mental health. Translational Psychiatry. 10 (1), 1-13 (2020).
  25. Merrow, M., Spoelstra, K., Roenneberg, T. The circadian cycle: daily rhythms from behaviour to genes. EMBO Reports. 6 (10), 930-935 (2005).
  26. Holderbach, R., Clark, K., Moreau, J. -L., Bischofberger, J., Normann, C. Enhanced long-term synaptic depression in an animal model of depression. Biological Psychiatry. 62 (1), 92-100 (2007).
  27. Nissen, C., et al. Learning as a model for neural plasticity in major depression. Biological Psychiatry. 68 (6), 544-552 (2010).
  28. Kuhn, M., et al. State-dependent partial occlusion of cortical LTP-like plasticity in major depression. Neuropsychopharmacology. 41 (6), 1521-1529 (2016).
  29. Schwabe, L. Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies. Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).
  30. Ballan, R., Gabay, Y. Does acute stress impact declarative and procedural learning. Frontiers in Psychology. 11, 342(2020).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

Patch Clamp
מודלים בעלי חיים של דיכאון - מודל ייאוש כרוני (CDM)
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.