הקמה ואפיון של מודלים של קסנוגרפט שמקורם במטופל של קרצינומה אנפלסטית של בלוטת התריס וקרצינומה של תאי קשקש בראש ובצוואר

מודל PDX הוא מודל חייתי שבו רקמת גידול אנושית מושתלת בעכברים מדוכאי חיסון וגדלה בסביבה שמספקים העכברים¹. מודלים מסורתיים של קו תאי גידול סובלים ממספר חסרונות, כגון חוסר הטרוגניות, חוסר היכולת לשמור על המיקרו-סביבה של הגידול, הפגיעות לשינויים גנטיים במהלך מעברים חוזרים במבחנה, והיישום הקליני הלקוי ^2,3. החסרונות העיקריים של מודלים מהונדסים גנטית של בעלי חיים הם אובדן פוטנציאלי של התכונות הגנומיות של גידולים אנושיים, הכנסת מוטציות חדשות ולא ידועות, והקושי לזהות את מידת ההומולוגיה בין גידולי עכברים לגידולים אנושיים⁴. בנוסף, הכנת מודלים של בעלי חיים מהונדסים גנטית היא יקרה, גוזלת זמן ויחסית לא יעילה⁴.

למודל PDX יתרונות רבים על פני מודלים אחרים של גידולים מבחינת שיקוף הטרוגניות הגידול. מנקודת המבט של היסטופתולוגיה, למרות שמקבילו העכבר מחליף את הסטרומה האנושית לאורך זמן, מודל PDX משמר היטב את המבנה המורפולוגי של הגידול הראשוני. בנוסף, מודל PDX משמר את הזהות המטבולית של הגידול הראשוני למשך ארבעה דורות לפחות ומשקף טוב יותר את יחסי הגומלין המורכבים בין תאי הגידול לבין המיקרו-סביבה שלהם, מה שהופך אותו לייחודי בהדמיית גידול, גרורות, אנגיוגנזה ודיכוי חיסוני של רקמת גידול אנושית ^5,6,7. ברמה התאית והמולקולרית, מודל PDX משקף במדויק את ההטרוגניות הבין-גידולית והתוך-גידולית של גידולים אנושיים, כמו גם את המאפיינים הפנוטיפיים והמולקולריים של הסרטן המקורי, כולל דפוסי ביטוי גנים, מצב מוטציה, מספר העתק, מתילציה של DNA ופרוטאומיקה ^8,9. מודלים של PDX עם מעברים שונים הם בעלי אותה רגישות לטיפול תרופתי, מה שמצביע על כך שביטוי הגנים של מודלים PDX יציב מאוד^10,11. מחקרים הראו מתאם מצוין בין התגובה של מודל PDX לתרופה לבין התגובה הקלינית של חולים לתרופה^{זו 12,13}. לכן, מודל PDX התגלה כמודל מחקר פרה-קליני ותרגומי רב עוצמה, במיוחד עבור סינון תרופות וחיזוי פרוגנוזה קלינית.

סרטן בלוטת התריס הוא גידול ממאיר שכיח של המערכת האנדוקרינית והוא ממאירות אנושית שהראתה עלייה מהירה בהיארעות בשנים האחרונות¹⁴. קרצינומה אנפלסטית של בלוטת התריס (ATC) היא סרטן בלוטת התריס הממאיר ביותר, עם הישרדות חולה חציונית של 4.8 חודשים בלבד¹⁵. למרות שרק מיעוט מחולי סרטן בלוטת התריס מאובחנים עם ATC מדי שנה בסין, שיעור התמותה קרוב ל -^{100% 16,17,18}. ATC בדרך כלל גדל במהירות ופולש לרקמות הסמוכות של הצוואר כמו גם לבלוטות הלימפה הצוואריות, וכמחצית מהחולים סובלים מגרורות מרוחקות^19,20. קרצינומה של תאי קשקש בראש ובצוואר (HNSCC) היא הסרטן השישי בשכיחותו בעולם ואחד הגורמים המובילים למוות מסרטן, עם הערכה של 600,000 אנשים הסובלים מ- HNSCC מדי שנה^21,22,23. HNSCC כולל מספר רב של גידולים, כולל אלה באף, בסינוסים, בפה, בשקדים, בלוע ובגרון²⁴. ATC ו- HNSCC הן שתיים מהממאירויות העיקריות בראש ובצוואר. על מנת להקל על פיתוחם של חומרים טיפוליים חדשניים וטיפולים מותאמים אישית, יש צורך לפתח מודלים פרה-קליניים חזקים ומתקדמים לבעלי חיים, כגון מודלים PDX של ATC ו-HNSCC.

מאמר זה מציג שיטות מפורטות לביסוס מודל PDX תת-עורי של ATC ו-HNSCC, מנתח את גורמי המפתח המשפיעים על קצב לקיחת הגידול בבניית המודל, ומשווה את המאפיינים ההיסטופתולוגיים בין מודל PDX לבין הגידול הראשוני. בינתיים, בעבודה זו, בדיקות פרמקודינמיות in vivo בוצעו באמצעות מודלים PDX שנבנו בהצלחה על מנת לאמת את הרלוונטיות הקלינית שלהם.

כל הניסויים בבעלי חיים בוצעו בהתאם להנחיות ולפרוטוקולים של האגודה להערכה והסמכה לטיפול בחיות מעבדה שאושרו על ידי הוועדה המוסדית לטיפול ושימוש בבעלי חיים של בית החולים מערב סין, אוניברסיטת סצ'ואן. במחקר הנוכחי נעשה שימוש בעכברים מדוכאי חיסון NOD-SCID בגילאי 4-6 שבועות (משני המינים) ובנקבות עכברים עירומים בגילאי 4-6 שבועות. בעלי החיים התקבלו ממקור מסחרי (ראו טבלת חומרים). ועדת האתיקה של בית החולים במערב סין אישרה את המחקר עם נבדקים אנושיים (פרוטוקול מספר 2020353). כל מטופל נתן הסכמה מדעת בכתב.

1. הכנה ניסיונית

1. סדרו להבים חד פעמיים, מספריים ופינצטה מעוקרים ומכשירים אחרים הדרושים להשתלת גידול, הניחו אותם על שולחן העבודה הנקי במיוחד והקרינו אותם מראש באור אולטרה סגול.
2. הכינו תמיסת מלח סטרילית וכלי פטרי לשימוש במהלך הבדיקה.

2. רכישה והובלה של רקמת גידול טרייה

1. יש לקחת דגימות גידול טריות (בדרך כלל גדולות מ-5 מ"מ x 5 מ"מ) מחדר הניתוח, ולהניחן בצינור צנטריפוגה של 15 מ"ל או 50 מ"ל המכיל תמיסת HTK סטרילית (ראה טבלת חומרים) או מלוחים. תייגו את צינורות הצנטריפוגות.
   הערה: דגימות גידול טריות התקבלו על ידי הסרה כירורגית או ניקוב מחולים עם ATC או HNSCC.
2. הכניסו את צינורות הצנטריפוגות לקופסת קרח שהוכנה מראש.
   הערה: במהלך תקופה זו, על מפעיל ההשתלה להכין את הפריטים הדרושים להשתלה (ראה טבלת חומרים).
3. יש לוודא שהזמן בין איסוף הדגימות להעברתן למעבדה לבניית PDX אינו עולה על שעתיים. במהלך ההובלה, הקיפו את הצינורות המכילים את הרקמות בתערובת מי קרח או חבילות קרח כדי לשמר את פעילות הרקמות.

3. השתלת גידול

1. ברגע שרקמות הגידול מגיעות למעבדה, רשמו וספרו אותן מחדש.
   הערה: במחקר הנוכחי, המידע על המטופל נשמר בסודיות מוחלטת. שאר שלבי ההליך בוצעו במעבדה ברמת בטיחות ביולוגית 2 (BSL-2). בעת הכניסה למעבדה מומלץ ללבוש עשן מעל בגדי העבודה או בגדי מגן, כובע ומסכה. הטיפול ברקמת הגידול מתבצע בארון בטיחות ביולוגית.
2. יש לחטא את צינורות הצנטריפוגות המכילות את רקמות הגידול ב-75% אלכוהול, ולהניח אותן על שולחן הניתוחים. מעבירים את רקמות הגידול לצלחות פטרי 6 ס"מ מלאות במי מלח באמצעות מלקחיים אופתלמיים מעוקרים. לאחר מכן, לחתוך אותם לחתיכות קטנות של כ 2 מ"מ x 2 מ"מ ו 3 מ"מ x 3 מ"מ באמצעות להב.
3. מעבירים את חתיכות רקמות הגידול לצלחת פטרי בקוטר 6 ס"מ המכילה את כמות המלח המתאימה, עוטפים את הצלחת בסרט האיטום, מניחים אותה בקופסת קרח ונושאים אותה לחדר בעלי חיים ספציפי נטול פתוגן (SPF) יחד עם המכשירים הדרושים (זוג מספריים, מלקחיים ומחטי חיסון).
4. הכינו את בעל החיים לפי השלבים הבאים.
   1. הסר את השיער בבית החזה הצדדי הימני של עכברים מדוכאי חיסון NOD-SCID בני 4-6 שבועות, וחטא את העור עם 75% אלכוהול. יש להרדים את העכברים על ידי הזרקה תוך צפקית של 80 מ"ג/ק"ג קטמין ו-10 מ"ג/ק"ג קסילזין (ראו טבלת חומרים), ולמרוח את עיניהם במשחה וטרינרית למניעת יובש. יש לוודא את עומק ההרדמה באמצעות איבוד רפלקס הדוושה.
   2. בצע חתך 2 מ"מ עם מספריים דרך העור באמצע בית החזה הצדדי הימני של עכברים.
5. קחו חתיכת גידול מצלחת הפטרי, והכניסו אותה למחט טרוקאר בגודל 2.4 מ"מ x 2.0 מ"מ (ראו טבלת חומרים) בעזרת מלקחיים.
6. החזיקו את העכבר, הדקו את העור באתר הניקוב, השתמשו בטרוקאר המכיל את חתיכות הגידול כדי להחדיר את הגידול דרך חתך העור הראשוני בקוטר 2 מ"מ, עברו לחלק האחורי של הכתף ודחפו את ליבת הטרוקאר.
7. ודא כי חתיכת הגידול נדחף החוצה ונשאר בסינוס המעבר שנוצר על ידי נקב הטרוקאר, ולאחר מכן למשוך את הטרוקאר.
8. אם הגידול נע עם המחט כאשר הוא נסוג, השתמש בטרוקאר כדי לאפס אותו ולתפור את החתך.
   הערה: במחקר זה, כל עכבר חוסן בגפיים הקדמיות והאחוריות הגב. אחד עד שלושה עכברים חוסנו לכל דגימת גידול מכל חולה בהתבסס על גודל הגידול.

4. שימור רקמת גידול, קיבוע והקפאת חלבונים

הערה: שאר רקמות הגידול שימשו לשימור זרעים, קיבוע והקפאת DNA/RNA/חלבון, בהתאמה.

1. הסר את המלח מפני השטח של הגידול עם גזה סטרילית לפני הצבתו בצינור ההקפאה כדי להבטיח שמשטח הגידול אינו רטוב מדי.
2. שים ארבע עד שש חתיכות של רקמת גידול בגודל 2 מ"מ x 2 מ"מ בצינור שימור קריוגני של תאים בנפח 2 מ"ל, הוסף 1 מ"ל של תמיסת שימור קריוגנית המורכבת מ-90% נסיוב בקר עוברי (FBS) ו-10% דימתיל סולפוקסיד (DMSO) לתוך הצינור, הכנס את הצינור לקופסת קירור הדרגתית, הקפיא אותו בטמפרטורה של -80 מעלות צלזיוס למשך הלילה, ולבסוף, העבירו אותו לחנקן נוזלי.
3. מניחים את גושי רקמת הגידול בגודל 3 מ"מ x 3 מ"מ בפורמלין חוצץ 10% לקיבוע רקמות לבדיקה פתולוגית.
4. הכנס את בלוק הרקמה בגודל 3 מ"מ x 3 מ"מ לתוך צינור שימור קריוגני של תאים בנפח 2 מ"ל, הקפיא אותו במהירות בחנקן נוזלי ולאחר מכן העבר למקרר של -80 מעלות צלזיוס לצורך מיצוי DNA/RNA וחלבונים.
5. לאסוף את המידע הקליני של החולים, כגון היסטוריית העישון, גודל הגידול, התמיינות, תת-סוג פתולוגי, דרגת סרטן, שלב סרטן, גרורות מרוחקות, מוצא, היסטוריה רפואית, אימונוהיסטוכימיה, זיהום בנגיף הפפילומה האנושי (HPV) בחולי HNSCC ותרופות טיפוליות.

5. העברה, הקפאה והחייאה של גידולים מודל PDX

1. למדוד את אורך ורוחב הגידולים התת עוריים בעכברים באמצעות קליפרים ורנייר פעם בשבוע, ולחשב את נפח הגידול על פי הנוסחה: נפח הגידול = 0.5 × אורך × רוחב². צייר את עקומת הצמיחה של הגידול.
2. כאשר הגידול PDX מגיע ל-2,000 מ"מ³, מעבירים אותו לדור הבא של עכברים, ומבצעים השתלה חוזרת של הגידול. בצע את הכנת המכשירים לאחר שלב 4.
3. הרדימו את העכברים על ידי פריקת צוואר הרחם לאחר הרדמה עם 80 מ"ג / ק"ג קטמין.
4. יש לחטא את העור עם 75% אלכוהול. לאחר מכן, לחתוך את העור סביב הגידול באמצעות מספריים, ולאחר מכן להסיר את הגידול עם מלקחיים, ומניחים אותו בצלחת פטרי.
5. בצע את הליך השתלת הגידול לאחר שלב 3.
6. בצע שימור והקפאה של גידולים מודל PDX לאחר שלב 4.
7. עבור החייאה של רקמת הגידול, בצע את העיקרון של הקפאה איטית התמוססות מהירה. לאחר הוצאת cryovials מחנקן נוזלי, במהירות לשים אותם באמבט מים ב 37 ° C להתמוססות מהירה.
8. נערו בעדינות את הקריובלים באמבט המים כדי להאיץ את תהליך ההפשרה.
9. מפשירים, מעבירים את חתיכות הגידול לתמיסת מלח רגילה מוכנה לשטיפה, ואז מחסנים את הדור הבא של העכברים. עבור הניתוח הספציפי, אנא עיין בהליך השתלת הרקמה בשלב 3.

6. קביעת היעילות הטיפולית של לנווטיניב וציספלטין במודל ATC PDX

הערה: מודל ATC PDX שימש לבדיקת ההשפעה הטיפולית של מעכב טירוזין קינאז לנווטיניב והתרופה הכימותרפית ציספלטין^25,26,27.

1. בחר את רקמת הגידול מדור P5 של דגם ATC PDX (THY-017), חתוך ל-2-4 מ"מ 3 חתיכות רקמה, וחסן תת עורית (שלב³ ) לגב הימני של עשר נקבות עכברים עירומות בנות 4-6 שבועות.
2. בחר 15 עכברים עם נפח הגידול בין 50-150 מ"מ³, ולחלק אותם לשלוש קבוצות.
3. יש לתת לנווטיניב (10 מ"ג/ק"ג) תוך גסטרית לקבוצה אחת פעם ביום במשך 15 יום, לתת ציספלטין (3 מ"ג/ק"ג) תוך צפקית לקבוצה אחת כל 3 ימים ובסך הכל שש מנות, ולתת את קבוצת הביקורת עם אותו נפח של מי מלח רגילים.
4. למדוד את משקל הגוף ואת נפח הגידול של העכברים פעמיים בשבוע.
5. בתום הבדיקה מרדימים את העכברים (שלב 5.3), ושוקלים את הגידולים.

בסך הכל הושתלו 18 דגימות של סרטן בלוטת התריס, וחמישה מודלים PDX של סרטן בלוטת התריס נבנו בהצלחה (שיעור נטילת גידול של 27.8%), כולל ארבעה מקרים של סרטן בלוטת התריס לא ממוין ומקרה אחד של סרטן בלוטת התריס אנפלסטי. נבדק הקשר בין שיעור ההצלחה של בניית המודל לבין גיל, מין, קוטר הגידול, דרגת הגידול והבידול. למרות ששיעור ההצלחה של דגימות גידול בדרגה 4 היה גבוה יותר מאשר בדגימות עם ציונים נמוכים יותר, וגם שיעור ההצלחה של דגימות גידול לא ממויינות היה גבוה מזה של דגימות מובחנות מאוד, תוצאות ניתוח המתאם הראו כי גורמים אלה לא היו קשורים לשיעור ההצלחה של מודל PDX (טבלה 1). שבע עשרה דגימות HNSCC חוסנו, וארבעה דגמי PDX של HNSCCC נבנו בהצלחה. ניתוח המתאם בין שיעור לקיחת הגידול בבניית המודל לבין הפרמטרים הקליניים של דגימות הגידול הראה כי מידת ההתמיינות הייתה קשורה לשיעור ההצלחה של המודל, בעוד שגיל, מין, היסטוריית עישון, קוטר הגידול, דרגת סרטן, גרורות וזיהום HPV לא השפיעו על שיעור לקיחת הגידול (טבלה 2).

עקומות גדילת הגידול עבור כל מודל PDX תוכננו כדי להבין טוב יותר את קצבי הצמיחה של מודלי PDX ממטופלים שונים (איור 1, איור 2 וטבלה 3). מחזורי הגידול הממוצעים (זמן מהחיסון ועד גודל גידול של 1,000 מ"מ3) של THY-004 מדורות P0 עד P5 היו 68 ימים, 87 ימים, 29 ימים, 34 ימים, 28 ימים ו-26 ימים, בהתאמה. המחזורים הגידוליים הממוצעים של THY-012 מדורות P0 עד P5 היו 119 ימים, 61 ימים, 66 ימים, 55 ימים, 87 ימים ו-116 ימים, בהתאמה. המחזורים הגידוליים הממוצעים של THY-017 מדורות P0 עד P5 היו 27 ימים, 17 ימים, 30 יום, 13 ימים, 22 ימים ו-15 ימים, בהתאמה. המחזורים הגידוליים הממוצעים של THY-018 מדורות P0 עד P3 היו 134 ימים, 70 יום, 48 ימים ו-48 יום, בהתאמה. המחזורים הגידוליים הממוצעים של THY-021 מדורות P0 עד P3 היו 53 ימים, 66 ימים, 35 ימים ו-49 ימים, בהתאמה. המחזורים הגידוליים הממוצעים של OTO-017 מדורות P0 עד P4 היו 118 ימים, 86 ימים, 67 ימים, 129 ימים ו-88 ימים, בהתאמה. מחזורי הגידול הממוצעים של OTO-022 מדורות P0 עד P5 היו 155 ימים, 55 ימים, 32 ימים, 37 ימים, 27 ימים ו-46 ימים, בהתאמה. מחזורי הגידול הממוצעים של OTO-030 מדורות P0 עד P2 היו 133 ימים, 93 ימים ו-104 ימים, בהתאמה. מחזורי הגידול הממוצעים של OTO-031 מדורות P0 עד P5 היו 144 ימים, 58 ימים, 33 ימים, 34 ימים, 52 ימים ו-50 יום, בהתאמה. דגימות ה-ATC הועברו ביציבות לדור P3 ומאוחר יותר, בעוד ששני מקרים של דגימות HNSCC לא הצליחו ליצור גידולים לאחר שעברו לדור P1. קצב הגידול של חלק מהדגימות היה איטי יחסית בדור ה-P0, אך קצב הגידול שלהן הואץ לאחר שעברו לדור ה-P1 ולדורות מאוחרים יותר. המאפיינים ההיסטופתולוגיים של גידולי החולה עם אלה של דורות שונים של מודלים PDX הושוו. התוצאות הראו שגידולי PDX וגידולים ראשוניים שמקורם בחולה היו כמעט דומים מבחינה מורפולוגית (איור 3), עם הבדלים קלים שעשויים לנבוע מההטרוגניות באזור הדגימה בין מטופלים לדורות שונים של PDX.

היעילות האנטי-סרטנית של לנווטיניב (מעכב טירוזין קינאז רב-תכליתי שאושר לטיפול בסרטן בלוטת התריס מתקדם28) הוערכה במודל PDX של ATC. כפי שניתן לראות באיור 4A, טיפול בלנווטיניב עיכב באופן משמעותי את צמיחת הגידול במודל ATC PDX בהשוואה לקבוצת הביקורת הרגילה במי מלח (P < 0.05). בתום הניסוי נכרתה רקמת הגידול ונשקלה כדי לקבוע את משקל הגידול. בהשוואה לקבוצת הביקורת, משקל הגידול בקבוצת הטיפול בלנווטיניב היה נמוך יותר, אם כי לא הושג הבדל סטטיסטי (איור 4B). נוסף על כך, לא נצפו שינויים ברורים במצב הכללי ובמשקל הגוף בעכברים שטופלו בלנווטיניב (איור 4C). בשל התדירות המוגזמת של מתן ציספלטין במהלך הניסויים, העכברים הראו רעילות משמעותית, המתבטאת בירידה במשקל ואף במוות. היעילות האנטי-סרטנית של ציספלטין מוצגת באיור משלים 1.

איור 1: עקומת גדילה של גידולים במודלים של ATC PDX ממטופלים שונים. כל צבע מייצג את הדור שצוין, וכל עקומה מייצגת גידול יחיד. אחד עד שלושה עכברים חוסנו במעבר 0 (P0), וחמישה עכברים חוסנו במעברים הבאים (P1-P5). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 2: עקומת גדילה של גידולים במודלים של HNSCC PDX ממטופלים שונים. כל צבע מייצג את הדור שצוין, וכל עקומה מייצגת גידול יחיד. אחד עד שלושה עכברים חוסנו בדור P0, וחמישה עכברים חוסנו בדור P1 ובדורות מאוחרים יותר. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 3: מחקר היסטופתולוגי. השוואה היסטופתולוגית בין גידולים ראשוניים של המטופל לבין PDX תואם (מעבר 1 ומעבר 3) של ATC (THY-012, THY-017) ו- HNSCC (OTO-017) (צביעת המטוקסילין-אאוזין, פי 100). תת-הסוגים הפתולוגיים של THY-012 ו-THY-017 היו קרצינומה אנאפלסטית של בלוטת התריס, ותת-הסוג הפתולוגי של OTO-017 היה קרצינומה של תאי קשקש. פסי קנה מידה = 100 מיקרומטר. לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 4: היעילות הטיפולית של לנווטיניב במודל ATC PDX. שינויים בנפח הגידול (A), (B) משקל הגידול ו-(C) משקל הגוף של עכברים נושאי ATC PDX לאחר טיפול בלנווטיניב (10 מ"ג/ק"ג). ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות מבחני T כדי להשוות בין לבטיניב לביקורת. *P < 0.05 לעומת ביקורת נחשב מובהק סטטיסטית. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

פרמטרים	מחלקה	שיעור לקיחת הגידול (%)	P
גיל (שנים)	<60	16.67 (1/6)	0.615
	≥60	33.33 (4/12)
מין	זכר	16.67 (1/6)	0.615
	נקבה	33.33 (4/12)
קוטר הגידול	<6 ס"מ	37.50 (3/8)	0.608
	≥6 ס"מ	20.00 (2/10)
שלב TNM פתולוגי	אני	0.00 (0/1)	1
	Ш	0.00 (0/1)
		31.25 (5/16)
בידול	גבוה	0.00 (0/7)	0.059
	עני	25.00 (1/4)
	מובחן	57.14 (4/7)

טבלה 1: מתאם בין שיעור נטילת הגידול ATC לבין המאפיינים הקליניים של החולים.

פרמטרים	מחלקה	שיעור לקיחת הגידול (%)	P
HPV	שלילי	33.33 (2/6)	1
	לא ידוע או חיובי	36.36 (4/11)
גיל (שנים)	<60	33.33 (3/9)	1
	≥60	37.50 (3/8)
מין	זכר	50.00 (5/10)	0.304
	נקבה	14.29 (1/7)
סטטוס עישון	אי פעם	44.44 (4/9)	0.62
	אף פעם	25.00 (2/8)
קוטר הגידול	<3 ס"מ	40.00 (4/10)	1
	≥3 ס"מ	28.57 (2/7)
שלב TNM פתולוגי	אני	75.00 (3/4)	0.423
		25.00 (2/8)
	Ш	0.00 (0/1)
		33.33 (1/3)
גרורות מרוחקות	Y	28.57 (2/7)	0.633
	N	44.44 (4/9)
בידול	גבוה	12.50 (1/8)	0.036*
	בינוני עד גבוה	100.00 (2/2)
	מתון	0.00 (0/2)
	בינוני עד עני	66.67 (2/3)
* P < 0.05

טבלה 2: מתאם בין שיעור נטילת הגידול HNSCC לבין המאפיינים הקליניים של החולים. *P < 0.05.

טבלה 3: המחזור הגידולי הממוצע (זמן מהחיסון ועד גודל גידול של 1,000 מ"מ3) של דגמי ATC ו-HNSCC.

תרשים משלים 1: היעילות הטיפולית של ציספלטין במודל ATC PDX. שינויים בנפח הגידול (A), (B) משקל הגידול ו-(C) משקל הגוף של עכברים נושאי ATC PDX לאחר טיפול בציספלטין (3 מ"ג/ק"ג). ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות מבחני T כדי להשוות ציספלטין עם הביקורת. *P < 0.05 לעומת ביקורת נחשב מובהק סטטיסטית. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

לא נחשפים ניגודי עניינים פוטנציאליים.