פרוטוקול תגובת בלז-שיימן הניתן להרחבה בכור זרימה רציפה

תגובת Balz−Schiemann היא שיטה קלאסית להחלפת קבוצת הדיאזוניום בפלואור על ידי חימום ArN₂⁺BF₄⁻ ללא ממס ^1,2. ניתן ליישם את התגובה על מגוון רחב של מצעי אריל אמין, מה שהופך אותה לגישה ישימה בדרך כלל לסינתזה של אמינים אריל, המשמשים לעתים קרובות למתווכים מתקדמים בתעשיות התרופות או בתעשיות כימיות עדינות ^2,3. למרבה הצער, תנאי תגובה קשים משמשים לעתים קרובות בתגובת בלז-שיימן, והתגובה מייצרת מלחי ארילדיאזוניום שעלולים להיות נפיצים 4,5,6,7,8. אתגרים אחרים הקשורים לתגובת בלז-שיימן הם היווצרות תוצרי לוואי בתהליך הפירוק התרמי ותפוקתו הצנועה. על מנת למזער את היווצרות המוצר הצדדי, ניתן לבצע דדיאזוטיזציה תרמית בממיסים לא קוטביים או באמצעות מלחי דיאזוניום^{מסודרים 9,10,} כלומר יש לבודד את מלחי הארילדיזניום. עם זאת, diazotization של אמינים ארומטיים הוא בדרך כלל אקסותרמי ומהיר, המהווה סיכון הקשור לבידוד של מלח diazonium נפץ, במיוחד בייצור בקנה מידה גדול.

בשנים האחרונות, טכנולוגיות סינתזת זרימה רציפה סייעו להתגבר על בעיות הבטיחות הקשורות לתגובות Balz-Schiemann^11,12. למרות שיש כמה דוגמאות לדיאזוטיזציה של אמינים ארומטיים באמצעות מיקרו-ריאקטורים רציפים לצורך פירוק בעמדות פארה-אריל-כלורידים, 5-אזודיות וכלורוסולפונילציה, תרומות אלה דווחו רק בסולם מעבדה 13,14,15,16,17. יו ועמיתיו פיתחו תהליך רציף בקנה מידה קילו לסינתזה של אריל פלואורידים¹⁸. הם הראו כי העברת החום והמסה המשופרת של מערכת זרימה תועיל הן לתהליך הדיאזוטיזציה והן לתהליך ההפלרה. עם זאת, הם השתמשו בשני כורי זרימה רציפים נפרדים; לכן, תהליכי הדיאזוטיזציה והפירוק התרמי נחקרו בנפרד. תרומה נוספת פורסמה על ידי Buchwald ועמיתיו¹⁹, שם הם הציגו השערה כי אם היווצרות המוצר היה מתקדם דרך מנגנון SN2Ar או SN1, אז התשואה עשויה להשתפר על ידי הגדלת הריכוז של מקור הפלואוריד. הם פיתחו תהליך היברידי של כור מיכל ערבוב זרימה לרציף (CSTR) שבו מלחי הדיאזוניום נוצרו ונצרכו באופן רציף ומבוקר. עם זאת, יעילות העברת החום והמסה של CSTR אינה טובה מספיק ככור זרימת צינור, ולא ניתן לצפות ש- CSTR גדול ישמש עם מלחי דיאזוניום נפיצים בייצור בקנה מידה גדול. לאחר מכן, נאבר ועמיתיו פיתחו תהליך זרימה רציף לחלוטין לסינתזה של 2-פלואורואדנין מ-2,6-דיאמינופורין²⁰. הם מצאו כי תגובת בלז-שיימן האקסותרמית הייתה קלה יותר לשליטה באופן זרימה רציפה וכי ממדי הצינורות של כור הזרימה ישפיעו על היבטי העברת החום ובקרת הטמפרטורה - כור צינור בעל ממדים גדולים מראה שיפור חיובי. עם זאת, ההשפעה המורחבת של כור הצינור תהיה בולטת, והמסיסות הירודה של מלח אריל דיאזוניום קוטבי בממיסים אורגניים מטרידה עבור כורי צינורות סטטיים, העומדים בפני סכנת חסימה. למרות שחלה התקדמות יוצאת דופן, עדיין יש כמה בעיות הקשורות לתגובות בלז-שיימן בקנה מידה גדול. לפיכך, פיתוח פרוטוקול משופר שיספק גישה מהירה ומדרגית לאריל-פלואורידים הוא עדיין משמעותי.

האתגרים הקשורים לעיבוד תגובת Balz−Schiemann בקנה מידה גדול כוללים את הדברים הבאים:(i)חוסר היציבות התרמית של ביניים דיאזוניום מצטבר במשך פרק זמן קצר²¹; (2) זמני העיבוד הארוכים; ו-(iii) חימום לא אחיד או נוכחות של מים בדיאזוניום פלואורובוראט, מה שמוביל לפירוק תרמי בלתי נשלט ולהיווצרות מוגברת של^{תוצרי לוואי 22,23.} בנוסף (iv) במצבי עיבוד זרימה מסוימים, עדיין נדרש בידוד של הדיאזוניום ביניים בשל מסיסותו הנמוכה¹⁴, אשר מוזנת לאחר מכן לתגובת פירוק קצב בלתי מבוקרת. לא ניתן להימנע מהסיכון של טיפול בכמות גדולה של מלח דיאזוניום בשורה. לפיכך, יש תועלת משמעותית בפיתוח אסטרטגיית זרימה רציפה כדי לפתור את הבעיות הנ"ל ולמנוע הן את הצטברות והן את הבידוד של מיני diazonium יציב.

על מנת לבסס ייצור בטוח יותר מטבעו של כימיקלים בתרופות, הקבוצה שלנו התמקדה בטכנולוגיית זרימה רציפה מרובת שלבים. בעבודה זו, אנו מיישמים טכנולוגיה זו בסינתזה של Balz−Schiemann בקנה מידה של קילוגרם באופן שמבטל את הבידוד של מלחי אריל דיאזוניום, תוך הקלה על הפלרה יעילה.

התראה: בדוק היטב את התכונות והרעילות של הכימיקלים המתוארים כאן לטיפול כימי מתאים בחומר הרלוונטי בהתאם לגיליונות נתוני בטיחות החומרים (MSDS). חלק מהכימיקלים המשמשים מזיקים לבריאות, ויש לנקוט בזהירות מיוחדת. יש להימנע משאיפה וממגע עם העור של חומרים אלה. אנא יש ללבוש את ה-PPE המתאים במהלך כל התהליך.

1. הכנת הזנות לפרוטוקול זרימה רציפה

1. רכישת BF₃· Et₂O עם ריכוז של 8.1 mmol / mL. תייג את בקבוק הזכוכית עם 2.5 ק"ג של BF₃· et₂o כמו להאכיל A.
2. הכינו תמיסה של מצע 1 כ-Feed B. הוסיפו 12.7 ליטר טטרהידרופורן (THF) לכלי נקי בנפח 50 ליטר עם מערבל מכני. הפעל את המערבל ב 150 סל"ד, ולאחר מכן להוסיף 2-Methylpyridin-3-אמין (0.5 ק"ג) בזהירות על הכלי הנ"ל. בדוק חזותית פירוק מלא. לאחר מכן עצרו את המערבל והעבירו את התמיסה למיכל ותווית כ-Feed A.
   הערה: ודא שתכולת המים בתגובת Karl Fischer (KF) של THF נמוכה מ-0.5% w/w. תכולת המים משפיעה על יצירת תוצרי לוואי, כגון OH Imp-1 שעבר הידרוליזה; לכן, THF נטול מים שימש. אם תכולת המים של תערובת התגובה היא מעל 1%, אחוז תוצר הלוואי יגדל עד 5%. THF עם תכולת מים של <0.5% הוא תקן רגיל, לא רק לתקן THF נטול מים.
3. הכינו תמיסה של טרט-בוטיל ניטריט כ-Feed C. הוסיפו 10.7 ליטר THF לכלי נקי בנפח 50 ליטר עם מערבל מכני. התחילו את המערבל בסל"ד מתון והוסיפו טרט-בוטיל ניטריט (0.53 ק"ג) לכלי הנ"ל. מערבבים במשך 10 דקות. לאחר מכן העבר את התמיסה למיכל ותווית כ- Feed C.
4. תייג מיכל עם 25 ליטר הפטאן כ-Feed D.
   הערה: ודא שתכולת המים בתגובת KF של הפטאן נמוכה מ-0.5%. ישנם שני תפקידים שהפטאן ממלא בפרוטוקול זה: א) לדלל את סוללות מלח הדיאזוניום, שיכולות להאט את זרם הגז במהלך תהליך הפירוק של הדיאזוניום; ו-2) להסיר זיהומים לא קוטביים בתהליך הזיקוק במהלך הפרדת השלב הראשון.
5. תייג מיכל עם 2 ליטר THF כ- Feed E, שישמש כתמיסת כביסה.

2. הגדרת ציוד זרימה רציפה

1. הכן שני מודולים של כור מיקרו-זרימה עם נפח תגובה פנימי של 9 מ"ל, כור צינור ערבוב דינמי אחד עם נפח תגובה פנימי של 500 מ"ל, משאבת זרימה קבועה אחת עם ראש משאבת PTFE, ושלוש משאבות זרימה קבועה עם ראש משאבה של 316 ליטר.
2. הרכיבו את הציוד בהתאם לגיליון זרימת התהליך המוצג באיור 1. בדוק את השלמות המכנית של כל החיבורים בין משאבות, צינורות וכורי זרימה לפני השימוש.
3. עבור המשאבות, הגדר את קצבי הזרימה הבאים: משאבה A ב 23.8 מ"ל לדקה; משאבה B ב 3.4 מ"ל / דקה; משאבה C ב 22.8 מ"ל / דקה; ומשאבה D ב-50 מ"ל/דקה.
4. שמור על ויסות הטמפרטורה על ידי הגדרת טמפרטורת מוצא הז'קט של אזור היווצרות מלח הקדם-ערבוב והדיאזוניום ב-5 מעלות צלזיוס וטמפרטורת מוצא הז'קט של אזור הפירוק התרמי ב-60 מעלות צלזיוס.
5. לבדיקת בטיחות ציוד ובדיקת דליפה, בצע את השלבים הבאים.
   1. הכנס את צינורות המינון של משאבות A, B, C ו- D לבקבוק Feed E. הכניסו את צינור הפריקה לבקבוק איסוף הפסולת.
   2. הפעל את המשאבות A, B, C ו- D . לווסת את הלחץ האחורי עד 3 ברים, לאט.
   3. שים לב ליציבות של כל משאבה, ובדוק את כל המפרקים, הצינורות והכורים עבור כל דליפת ממס.
   4. שימו לב לטמפרטורת הכניסה והיציאה של כל אזור וללחץ הכניסה בזמן אמת של כל משאבה ובדקו אם הם נמצאים בטווחי היעד.
   5. עצור את המשאבות A, B, C ו-D לאחר 10 דקות של שיווי משקל במצב יציב.

3. עיבוד תגובת זרימה רציפה

1. הכניסו את צינורות המינון A, B, C ו-D למשאבות A, B, C ו-D, בהתאמה. הכניסו את צינור הפריקה לבקבוק איסוף הפסולת.
2. התחל לשאוב A ו- B בו זמנית והקלט את השעה. הפעל משאבה C לאחר 30 שניות ושאיבה D לאחר 8 דקות.
3. הנח את צינור הפריקה לכלי איסוף המוצר לאחר 10 דקות של שיווי משקל במצב יציב.
4. שימו לב ותעדו את הטמפרטורה של כל אזור ואת הלחץ של כל משאבה.
5. הנח את צינור המינון B לתוך הזנה E בהשלמת שאיבת הזנה B.
6. הכניסו את צינור הפריקה לבקבוק איסוף הפסולת. הנח צינורות מינון A, C ו- D לתוך בקבוק Feed E.
7. יש להפסיק את המשאבות A, B, C ו-D לאחר 10 דקות של תהליך הכביסה.

4. זיקוק ממיסים אורגניים

1. התאם את ערך ה- pH ל- 1-2 על ידי הוספת 4 M HCl לכלי איסוף המוצרים ב- 20-30 מעלות צלזיוס.
2. מפרידים את השכבה המימית לכלי ביניים.
   הערה: לאחר הוספת 4 M HCl כדי להתאים את ערך ה- pH, ישנן שתי שכבות בכלי. המוצר היה חומצי בצורת מלח הידרוכלוריד, אשר ניתן להמיס בשכבה מימית התחתונה, בעוד כמה זיהומים לא קוטביים היו מומסים בשכבת heptane העליון.
3. התאם את ערך ה- pH של השכבה המימית המופרדת לעיל ל- 9-10 על ידי הוספת 20% NaOH מימי ב- 20-30 °C.
4. הוסף אתר טרט-בוטיל מתיל (5.4 L) לכלי הנ"ל.
5. מערבבים את התערובת במשך 10 דקות לפני שמניחים לתערובת לעמוד עוד 10 דקות.
6. מחלקים את התערובת בין השכבה האורגנית לשכבה המימית. לאסוף את השכבה האורגנית לתוך מיכל ולפרוק את השכבה המימית לתוך כלי המפריד.
7. הוסף אתר טר-בוטיל מתיל (4.6 ליטר) לכלי המפריד.
8. מערבבים את התערובת במשך 10 דקות לפני שמניחים לתערובת לעמוד עוד 10 דקות.
9. מחלקים את התערובת בין השכבה האורגנית לשכבה המימית. שומרים את השכבה האורגנית בכלי המפריד ואוספים את השכבה המימית במיכל הפסולת.
10. מוסיפים את החלק הראשון של השכבה האורגנית המופרדת לתוך כלי המפריד.
11. יש לשטוף את השלב האורגני המשולב עם 4% חומצת לימון ל-pH 4-5.
12. מחלקים את התערובת הנ"ל ומעבירים את השכבה האורגנית לציוד זיקוק.
13. לזקק את הממיסים האורגניים ב 1 atm ו 60 ° C, ולאחר מכן לזקק ואקום (25 מ"מ כספית) ב 60 °C כדי לקבל את המוצר.

תגובת המודל מוצגת באיור 2. 2-מתילפירידין-3-אמין (תרכובת 1 באיור 2) נבחר כחומר המוצא להכנת 2-מתילפירידין-3-פלואוריד (תרכובת 3 באיור 2) באמצעות תגובת בלז-שיימן. הפרמטרים הניסיוניים נחקרו באופן שיטתי על ידי טמפרטורת תגובה משתנה וזמן מגורים. הזנה A היא 0.35 M 2-מתילפירידין-3-אמין ב-THF. הזנה B היא טהורה BF3· Et2O בריכוז של 8.1 מ'. הזנה A ו- Feed B הוכנסו לראשונה למודול המיקרו-זרימה הקדם-ערבוב והקירור. לאחר מכן, Feed C הוטען לתוך כור הזרימה המעורבת באופן דינמי כדי להתמזג עם תרכובת מעורבת מראש 1 ו- BF3· Et2O לדור של מלחי דיאזוניום. המוצק היה מפוזר במידה מספקת למצב של slurry בכור הצינור הדינמי ללא חסימת צינורות. היחס הטוחן של תרכובת 1:BF3· Et 2 O: טרט-בוטיל ניטריט הוא 1:3.4:1.2. לבסוף, הוזן הדיאזוניום לתוך כור המיקרו-זרימה של הפירוק התרמי. הזנה D הוטעונה לאזור הפירוק התרמי באותו זמן כמו slurry diazonium. התערובת הכוללת נאספה לכלי איסוף המוצרים. טיהור נוסף נערך באופן אצווה.

בהשוואה לתוצאות האצווה (המוצגות בטבלה 3), טמפרטורת התגובה של ניסויי הזרימה נשלטה בהצלחה ב-10 מעלות צלזיוס תוך קבלת המוצר הגולמי עם טוהר HPLC של >70% (טבלה 1, כניסה 5), שהיה גבוה יותר ממה שהתקבל בעיבוד אצווה (טבלה 3 וקובץ משלים 1). הזיהומים העיקריים הנוצרים בתגובה הם המוצר שעבר הידרוליזה/אריל הידרוקסיד הנקרא imp-1 והחומר המופחת הנקרא imp-2 (קובץ משלים 1 וקובץ משלים 2). זה נפוץ ליצור imp-1 מן הלחות במערכת התגובה. לכן, המפרט של תכולת המים של הממס ואת הממס המשותף נקבע מתחת 0.5%. תהליך ניסיוני טיפוסי היה התגובה של היווצרות דיאזוניום שבוצעה ב- THF יבש. לתמיסה מעורבבת של 1 (10 גרם, 89.0 מילימול) ב-THF (150 מ"ל) בטמפרטורה של -10 מעלות צלזיוס תחת ארגון, BF3· Et2O (38.18 גרם, 266 mmol) נוספה טיפה. לאחר 0.5 שעות, t-BuNO2 (10.17 גרם, 98 mmol) נוסף טיפה תוך שמירה על טמפרטורה פנימית של -20 עד -10 מעלות צלזיוס. משקעים מוצקים נוצרו לאחר 1 שעות. המוצק הועבר באיטיות ל-150 מ"ל של n-heptane ב-60 מעלות צלזיוס (הערת בטיחות: הימנעו מבידוד של המוצק; ניסויים בקנה מידה קטן גילו כי הוא אינו יציב ב-0 מעלות צלזיוס לטמפרטורת החדר). השאריות חולקו בין ממיסים אורגניים לבין HCl (1 M aq., 50 מ"ל). השכבה האורגנית נשטפה במים, יובשה מעל MgSO4 ורוכזה. כמעט 6.1 גרם של נוזל שמנוני חום-אדמדם הושג עם תשואה של 60%, נותח על ידי MS, 1H NMR ו- 9F NMR (קובץ משלים 3, קובץ משלים 4, וקובץ משלים 5).

כמעט 98% מההמרה הושגה בזמן שהייה של 10 דקות כאשר קצב הזרימה הוא 50 מ"ל/דקה (סכום הזנה A עד C; טבלה 2, ערך 2). הגדלת קצב הזרימה מ-50 מ"ל/דקה ל-100 מ"ל/דקה תוביל לכך שיישאר הרבה חומר מוצא בתגובה (טבלה 2, כניסה 3). הורדת קצב הזרימה יכולה להוביל לצריכה מלאה של חומר המוצא (טבלה 2, כניסה 1), אך יעילות הייצור תוגבל. לכן, קצב זרימה של 50 מ"ל/דקה נבחר לייצור בקנה מידה עם קיבולת יומית של 72 ליטר ליום.

איור 1: תרשים הזרימה של עיבוד זרימה רציפה. ישנם שלושה אזורים: premixing, היווצרות diazonium, ואזור פירוק תרמי. הנפח הפנימי של כל כור הוא 9 מ"ל, 500 מ"ל ו -9 מ"ל, בהתאמה. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.

איור 2: הסינתזה של 2-מתילפירידין-3-פלואוריד מ-2-מתילפירידין-3-אמין דרך תגובת בלז-שיימן. ישנם שני זיהומים עיקריים שנוצרו בתהליך, אחד הוא תוצר לוואי של הידרוליזה imp-1 והשני הוא תוצר לוואי מופחת imp-2. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.

טבלה 1: השפעת הטמפרטורה של תהליך היווצרות הדיאזוניום. קצבי הזרימה הסטנדרטיים של משאבות A, B, C ו-D הם 23.8 מ"ל/דקה, 3.4 מ"ל/דקה, 22.8 מ"ל/דקה ו-50.0 מ"ל/דקה, בהתאמה. זמן השהייה מפורט כדלקמן: אזור premixing של 20 שניות, אזור היווצרות diazonium של 600 שניות, ואזור פירוק תרמי של 5.4 שניות. טמפרטורת התגובה של פירוק תרמי היא 60 מעלות צלזיוס.

טבלה 2: השפעת זמן השהייה של תהליכי הדיאזוטיזציה והפירוק התרמי. קצב הזרימה באזור הדיאזוטיזציה הוא סכום ההזנות A עד C. טמפרטורת התגובה הסטנדרטית היא 0 מעלות צלזיוס. הנפח הפנימי של אזור diazotization הוא 500 מ"ל, ושל אזור הפירוק התרמי הוא 9 מ"ל.

טבלה 3: השוואה בין תהליכי אצווה וזרימה. תוצאות ה- IPC מוצגות בקובץ משלים 1 וקובץ משלים 2. קיצורים: IPC = בקרת תהליך, HPLC = כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים, Imp = זיהומים.

קובץ משלים 1: תוצאות HPLC IPC של הפלרה בתהליך האצווה. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

קובץ משלים 2: תוצאות HPLC IPC של הפלרה בתהליך הזרימה. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

קובץ משלים 3: ספקטרום הטרשת הנפוצה של 3. MS (ESI), m/z מחושב - 112.05 (M+H)+ וזוהה - 112.07. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

קובץ משלים 4: ספקטרום 1 HNMR של 3. 400 מגה-הרץ ב-CDCl 3: δ8.32 (dt , J = 4.8, 1.5 הרץ, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.4 הרץ, 1H), 7.20-7.09 (מטר, 1H), 2.55 (d, J =3.0 הרץ, 3H). אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

קובץ משלים 5: 19F NMR של ספקטרום של 3. 376.5 מגה-הרץ ב-CDCl3: δ-124.10. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

לאף אחד מהמחברים בפרוטוקול זה אין אינטרסים כספיים מתחרים או ניגודי עניינים.