מאמר שיטה

מודל חזירי של כשל נשימתי חריף עם עירוי מתמשך של חומצה אולאית

2.2K צפיות

⸱

DOI:

10.3791/65963

⸱

8 במרץ 2024

 ,  ,  ,  , 
1Department of Anesthesiology, Vanderbilt University Medical Center, 2Department of Biomedical Engineering, Vanderbilt University, 3Department of Surgery, Vanderbilt University Medical Center

במאמר זה

סיכום

החדרת חומצה אולאית ברציפות לעורק הריאה של חזיר בוגר מורדם גורמת לכשל נשימתי חריף, ומאפשרת ניסויים מבוקרים במהלך פירוק נשימתי חריף.

תקציר

פרוטוקול זה מתאר מודל מצוקה נשימתית חריפה המשתמש בעירוי חומצה אולאית הניתן באופן מרכזי בחזירי יורקשייר. לפני הניסויים, כל חזיר עבר הרדמה כללית, אינטובציה אנדוטרכאלית והנשמה מכנית, והיה מצויד בצנתרים דו-צדדיים לגישה וסקולרית מרכזית של הוורידים. חומצה אולאית ניתנה באמצעות צנתר ייעודי לעורק הריאה בקצב של 0.2 מ"ל/ק"ג/שעה. העירוי נמשך 60-120 דקות וגרם למצוקה נשימתית. במהלך הניסוי נוטרו פרמטרים שונים הכוללים קצב לב, קצב נשימה, לחץ דם עורקי, לחץ ורידי מרכזי, לחץ עורקי ריאה, לחץ טריז נימי ריאתי, פחמן דו חמצני בסוף הגאות, לחצי שיא בדרכי הנשימה ולחצי מישור. בסביבות 60 הדקות נצפו ירידות בלחץ חמצן עורקי חלקי (PaO2) ושבריר של המוגלובין רווי חמצן (SpO2). אי יציבות המודינמית תקופתית, המלווה בעליות חריפות בלחץ עורקי הריאה, התרחשה במהלך העירוי. ניתוח היסטולוגי לאחר עירוי של פרנכימת הריאה גילה שינויים המעידים על נזק פרנכימלי ותהליכי מחלה חריפים, המאשרים את יעילות המודל בהדמיית פירוק נשימתי חריף.

מבוא

השימוש במודלים חזיריים במחקר תרגומי הוא בעל חשיבות רבה לקידום הבנתנו את הרפואה האנושית1. מודלים חזיריים, בשל הדמיון הפיזיולוגי והאנטומי שלהם לבני אדם, מספקים פלטפורמה רבת ערך לחקר מחלות מורכבות והתערבויות טיפוליות1. בהקשר של כשל נשימתי חריף, מודלים חזיריים מציעים הזדמנות ייחודית לחקור את המנגנונים הפתופיזיולוגיים, להעריך אסטרטגיות טיפול ולהעריך התערבויות אפשריות 1,2,3. היכולת לשכפל היבטים מרכזיים של הפיזיולוגיה הנשימתית האנושית ותגובות לגירויים שונים במודלים חזיריים מאפשרת הערכה מקיפה של שיטות טיפוליות לפני התקדמות לניסויים בבני אדם 1,2,3. פרדיגמת מחקר זו מאפשרת לחוקרים לגשר על הפער בין מחקרים פרה-קליניים לבין יישום קליני, להקל על פיתוח טיפולים חדשניים ולשפר את תוצאות המטופלים1. לפיכך, ביסוס מודל יעיל, יעיל וניתן לשחזור של כשל נשימתי חריף משמש כלי מכריע בקידום הידע על מחלות נשימה ובהנחיית פיתוח התערבויות יעילות ברפואת האדם1.

מצוקה נשימתית, מצב רפואי קריטי, עדה להתקדמות מוגבלת באבחונו וניהולו בשלושת העשורים האחרונים4. מדדי ההערכה והטריאז' הנהוגים כיום, הכוללים סימפטומים סובייקטיביים, ממצאי בדיקה גופנית, SpO2 וקצב נשימה, מציגים לעתים קרובות מגבלות בגילוי מצבי ריאות חריפים בשלב מוקדם 5,6,7. חוסר התאמה זה לא רק פוגע במיון יעיל ובהקצאת משאבים, אלא גם אינו מספק ניטור יעיל וכמותי של התקדמות המחלה והתגובה לטיפול בחולים עם מחלות ריאה כרוניות. הנוף המתפתח של מצבים נשימתיים כרוניים, כגון לונג קוביד, יחד עם העומס של אי ספיקה נשימתית חריפה על משאבי בתי החולים, מדגיש את הצורך הדחוף להרחיב את המחקר התרגומי ולטפח חדשנות בניהול מחלות נשימה.

עירוי ישיר של חומצה אולאית למחזור הדם של חזיר הוכר כשיטה חזקה לגרימת מצוקה נשימתית חריפה8. חומצה אולאית, חומצת שומן חד בלתי רוויה, הוכיחה את יכולתה לגרום לפגיעה ריאתית משמעותית ולפגוע בתפקוד הנשימה כאשר היא מוחדרת למחזור הדם הריאתי8. עם העירוי, חומצה אולאית מעוררת vasoconstriction, וכתוצאה מכך לחץ עורקי ריאתי מוגבר והתנגדות, המוביל חילופי גז לקוי חמצון9. יתר על כן, חומצה אולאית מקדמת הפעלה של מסלולים דלקתיים, כולל שחרור מתווכים פרו-דלקתיים וגיוס תאים חיסוניים, התורמים להתפתחות פגיעה ריאתית ומצוקה נשימתית10. כל זה גורם להיפוקסמיה קשה, עלייה בלחצים עורקי ריאתיים, והצטברות של מי ריאה חוץ-וסקולריים11. הערכה היסטולוגית של פרנכימת הריאה הראתה פגיעה שלא ניתן להבדיל בינה לבין מצוקה נשימתית חריפה בבני אדם9.

מאמר זה מפרט שיטה של מתן ישיר של חומצה אולאית לעורק הריאה כדי לגרום למצוקה נשימתית חריפה, תוך הימנעות מפשרה המודינמית חמורה שאינה ניתנת לטיפול. השיטה המתוארת צפויה להיות כלי רב ערך עבור חוקרים עתידיים לחקור את המנגנונים הפתופיזיולוגיים הבסיסיים של כשל נשימתי חריף ולהעריך התערבויות וחידושים טיפוליים פוטנציאליים.

פרוטוקול

הפרוטוקול קיבל את אישור הוועדה המוסדית לטיפול ושימוש בבעלי חיים של אוניברסיטת ונדרבילט (פרוטוקול M1800176-00) ודבק בקפדנות בהנחיות המכון הלאומי לבריאות לטיפול ושימוש בחיות מעבדה. חזירי יורקשייר זכרים ונקבות, במשקל של כ-40-45 ק"ג, שימשו בניסוי זה. בעלי החיים התקבלו ממקור מסחרי (ראו טבלת חומרים). הפרקטיקה הנוכחית אינה כוללת בדיקות סקר למצבים רפואיים קיימים בחזיר הנרכש. למרות שידוע כי נוהג זה עלול להפריע או להסוות את התוצאות המיועדות, הוא נחשב בלתי סביר על פי הספק, והגבלה זו מתקבלת.

1. הכנת בעלי חיים

  1. הרדמה והנשמה
    1. מרדימים את החזיר בהזרקה תוך שרירית של קטמין (2.2 מ"ג/ק"ג) / קסילזין (2.2 מ"ג/ק"ג) / טלזול (4.4 מ"ג/ק"ג) ומניחים את בעל החיים בתנוחת שכיבה (שכיבה) על שולחן הניתוחים.
    2. לשמור על הרדמה כללית על ידי התחלת הרדמה בשאיפה, 1% איזופלורן.
    3. יש לחשוף את מיתרי הקול דרך הפה באמצעות לרינגוסקופ ואינטובציה12 באמצעות צינור אנדוטרכאלי בקוטרכאלי 6.5 מ"מ (ראו טבלת חומרים). לנפח את שרוול הצינור עם 3-5 מ"ל של אוויר באמצעות מזרק ללא מחט מחוברת.
      הערה: יש לבצע באופן מיידי קנולציה פוסט-טרכאלית של פחמן דו-חמצני (CO2) כדי להבטיח מיקום תקין של הצינור, ולמדודCO2 עם אוורור המציין אוורור מתאים.
    4. השתמש בצנתר תוך ורידי (IV) של 18 G עד 24 G הממוקם בווריד האוזן המרכזי או השולי בצד האחורי של האאוריקל כדי לתת תרופות תוך ניתוחיות (לפי הצורך) והמתת חסד לחזיר.  אבטחו את צנתר העירוי באמצעות סרט הדבקה בגודל 1 אינץ'.
    5. הגדר אוורור מכני להגדרות אוורור מבוקרות נפח עם נפח גאות ושפל של 8 מ"ל/ק"ג.
      הערה: ניטור הרדמה מתבצע לאורך כל הניסוי. סימנים חיוניים, תגובה לגירוי, נוכחות/היעדר תנועה, רפיון טונוס הלסת, שינויים בקצב הלב,CO2 בסוף הגאות ושינוי בקצב הנשימה מנוטרים על ידי טכנאי עצמאי של מעבדת בעלי חיים. התאמות למינון ההרדמה בשאיפה נעשות על סמך הערכות אלה. משכך כאבים של buprenorphine באמצעות בולוס מבוצעת. התאימו את קצב הנשימה במכונת ההנשמה המכנית כדי לשמור על CO2 סופי של 35-40 מ"מ כספית לאורך כל הניסוי.
  2. קנולציה וניטור
    1. יש לחטא את כל הצוואר הקדמי בתמיסת פילינג כלורהקסידין 2%, ולאחר מכן תרסיס של תמיסת 5% פרובידון-יוד.
    2. יש לחשוף בניתוח את הוורידים הצוואריים הפנימיים והחיצוניים הימניים והחיצוניים (IJ ו-EJ) ואת עורקי התרדמה (CA) עם חתך אנכי, כ-7-8 ס"מ, מיד לרוחב קנה הנשימה משני הצדדים באמצעות להב מס' 23 עד עצם החזה13.
      הערה: גישת חיתוך כירורגית נבחרת לגישה וסקולרית בשל האתגרים של טכניקת סלדינגר14 מלעורית מונחית אולטרסאונד בחזירים. העור הקשוח וגודל כלי הדם הופכים את גישת הקיצוץ לאפשרית יותר. כלי דם צוואריים מועדפים לצנתרים דו-צדדיים של עורק הריאה (PAC), אם כי גישה לעצם הירך היא אופציה. הבחירה איזה וריד ג'וגולרי (IJ או EJ) נתונה לשיקול דעתו של הליך. אשר אי פעם יש את הקוטר הגדול יותר ניתן cannulated ומשמש לצנתור לב.
    3. נתחו את שרירי הרצועה ודרכי הנשימה לפי הצורך באמצעות מספריים של רקמת קלי ומסלפים13 של לאהי (ראו טבלת חומרים).
    4. לאחר החשיפה, הניחו שתי צינוריות 8.5 Fr ושתי PAC בטכניקת Seldinger14.
      הערה: צנתר ורידים צווארי ימני ו-PAC ייעודיים לניהול נפח וניטור המודינמי. קטטר וריד ג'וגולרי שמאלי ו- PAC מתאים משמשים למתן חומצה אולאית. מיקום Dual-PAC מאושר באמצעות פלואורוסקופיה.
    5. באמצעות טכניקת סלינגר, מקם קו עורקי ב-CA הנכון לניטור לחץ דם פולשני לאורך כל הניסוי.
    6. צרף את כל ציוד הניטור הרצוי. נטר את הדופק (HR) באמצעות מוליכי טלמטריה. ניטור לחץ דם סיסטולי (SBP), לחץ דם דיאסטולי (DBP) ולחץ עורקים ממוצע (MAP) על ידי חיבור מתמר לחץ לצנתר CA. נטר לחץ עורק ריאתי ממוצע (MPAP) ולחץ ורידי מרכזי (CVP) באמצעות מערכת מתמר / מגבר לחץ עצמאית.
      הערה: חשב את לחץ הדופק כהפרש בין SBP ו- DBP, ואת השתנות לחץ הדופק (PPV) על ידי חישוב ההפרש בין לחץ דופק שיא בהשראה לבין תפוגה במהלך מחזור הנשימה. בצע פלט לב תרמודילולציה (CO) באמצעות כיול טמפרטורת נפח/נפח ספציפי למכשיר. כדי להשיג לחץ טריז נימי ריאתי (PCWP), יש לנפח את בלון ה-PAC ב-1.5 מ"ל אוויר, לקדם את הצנתר עד להדמיה של גלי "v" ו-"a", המייצגים זרימת דם מוגבלת מימין לשמאל, ולרשום את ה-PCWP כערך הלחץ של גל ה-"a" בסוף תפוגת16.
    7. כדי לפקח על תפוקת השתן, יש להכניס קטטר פולי (ראו טבלת חומרים) לשופכה של החזיר. עבור חזירים זכרים, צנתור suprapubic כירורגי נדרש17.
    8. מתן קריסטלואידים (PlasmaLyte, ראה טבלת חומרים) בקצב של 100 מ"ל במשך 10 דקות כדי להשיג PCWP של 8-12 מ"מ כספית (euvolemia) לפני התחלת חומצה אולאית. בדוק PCWP כל 100 מ"ל עד 10 מ"מ כספית מושגת.

2. עירוי חומצה אולאית

  1. הכנת חומצה אולאית
    1. הכן את תמיסת חומצה אולאית (16%) על ידי שילוב של 16 מ"ל של חומצה אולאית עם 84 מ"ל של מלוחים רגילים.
      הערה: טפל בחומצה אולאית בזהירות, וודא שהצוות לובש כפפות מגן, משקפי מגן ומסכות כדי למנוע מגע ישיר בעור, שאיפה או חשיפה לעיניים. יש צורך בתסיסה תכופה כדי למנוע הפרדה, וניתן להוסיף דימתיל סולפוקסיד אם מתרחשת הפרדה.
    2. מקימים את תמיסת החומצה האולאית לקו נוזל בעירוי ומחברים אותה ליציאה הדיסטלית של צנתר עורק הריאה הצווארי השמאלי (ראו טבלת חומרים).
  2. חניכת חומצה אולאית
    1. התחל את עירוי החומצה האולאית בקצב של 0.2 מ"ל/ק"ג/שעה, תוך ציון זמן ההתחלה הרשמי 18,19,20 (איור 1).
      הערה: ודא ניטור המודינמי ומיקום קטטר לפני תחילת עירוי חומצה אולאית. טכניקות כגון פלואורוסקופיה או אקוקרדיוגרפיה transthoracic יכול להבטיח מיקום תקין21,22.
    2. מיד לאחר הפעלת חומצה אולאית, הגדר הגדרות מאוורר כדי לחקות את תנאי האוויר בחדר (FiO2 = 21%, PEEP = 0 ס"מ H2O).
  3. ניטור המודינמי ונשימתי במהלך עירוי חומצה אולאית
    1. ניטור רציף של קצב הלב (HR), חלק מההמוגלובין רווי החמצן (SpO2), קצב הנשימה (RR), פחמן דו חמצני בסוף הגאות (ETCO2), לחץ ורידי מרכזי (CVP), לחץ דם סיסטולי (SBP), לחץ דם דיאסטולי (DBP), לחץ עורקים ממוצע (MAP), השתנות לחץ הדופק (PPV) ולחץ עורק ריאתי ממוצע (MPAP).
      1. מדדו לחץ חמצן עורקי חלקי (PaO2), pH, לקטט, עודף בסיס, תפוקת לב (CO) ולחץ טריז נימי ריאתי (PCWP) כל 30 דקות במשך 60-90 הדקות הראשונות ולאחר מכן כל 15 דקות לאחר מכן עד להקרבה (איור 1). שיא לחץ בדרכי הנשימה ולחץ מישורי בו זמנית נמדד PaO2 .
        הערה: ערכי התחלה אופייניים עבור משתנים המנוטרים ברציפות הם 95%-100%, 15-20 נשימות לדקה, 25-35 מ"מ כספית, 70-80 מ"מ כספית, 40-50 מ"מ כספית, 55-65 מ"מ כספית, 1%-4% ו- 10-20 מ"מ כספית, בהתאמה. הערכים ההתחלתיים של משתנים לסירוגין הם 10 מ"מ כספית, 7.4, 0-2 מ"ג/ד"ל, -2 +2 mEq/L, >5 ליטר/דקה ו-8-10 מ"מ כספית, בהתאמה.
    2. חשבו על הניסוי שהושלם ברגע ש-PaOעורקי 2/שבריר של השראה O2 (P/F) קטן מ-<10023.
      הערה: בשלב זה, ניתן להרדים בעלי חיים (ראו להלן), ולהשיג דגימות פתולוגיה ריאתית, במידת הצורך (איור 2).

3. ניתוח צורת גל ורידי והליך ניהול מכונות הנשמה

  1. ניתוח צורת גל ורידי נשימתי לא פולשני
    - אינדקס נשימה (RIVA-RI)
    הערה: צוות המחקר שלנו משתמש במודל זה כדי לחקור שינויים בצורות גל ורידי במהלך מצוקה נשימתית. צורות גל ורידי היקפי נלכדות באופן לא פולשני בזרוע העליונה של חזיר באמצעות חיישן פיאזואלקטרי (ראה טבלת חומרים). עיבוד אותות והגברה נדרשים לניתוח צורות גל אלה באמפליטודה נמוכה. טרנספורמציית פורייה מיושמת לאחר מכן כדי להציג את הנתונים בתחום התדרים, וחושפת צורת גל באמפליטודה נמוכה בערך 0.2 הרץ (המכונה "fR0") המתאימה לנשימה. השערה זו מציעה כי גל זה נובע מהתפשטות מדרדרית של לחץ תוך חזה שלילי במהלך השראה מהאטריום הימני / הווריד קאווה בכל המערכת הוורידית. התרומות המשוקללות של המשרעת של אות הנשימה (fR0) ניתנות לנורמליזציה יחסית כדי להשוות נתונים בקנה מידה משותף ולשפר את הביצועים, ולמשרעת של תדירות קצב הדופק (f0) כדי לייצר RIVA-RI7.
    1. מניחים את piezoelectrode על הגפיים העליונות הקדמיות מקלעת ורידי מיד פרוקסימלי למרפק.
      הערה: ודא יכולות הקלטה והעלאה באמצעות התקן הפיאזואלקטרודה. דוגמאות לאבות-טיפוס קודמים של הקלטה ניתן למצוא בספרות המוזכרת 7,24,25,26,27.
    2. התחל להקליט צורות גל ורידיים באמצעות תוכנת LabChart (ראה טבלת חומרים) בכל פעם שרוצים צורות גל ורידיים במהלך ניסויים.
  2. המתת חסד
    1. לאשר את התחזוקה של isoflurane ב 1%.
    2. לגרום לדום לב על ידי הזרקה IV של נתרן pentobarbital (125 מ"ג / ק"ג) (בעקבות פרוטוקולים מאושרים מוסדיים).
    3. אשר את המחסור בחיוניות לאחר ההזרקה כדי לוודא את המוות.

תוצאות

נתוני פיילוט מוקדמים של חזיר בודד מראים עלייה ב-RIVA-RI לפני שינויים באמצעי ניטור נשימתיים אחרים (RR ו-SpO2), בהתאם לשינויים ב-PaO2 (איור 3). הירידה ב-PaO2 היא התוצאה ה"חיובית" שהמודל הזה מתכוון להשיג. נתונים ראשוניים מראים גם כי RIVA-RI עולה ו-PaO2 יורד עם התקדמות המחלה החל מ-30 דקות (איור 3; חץ אדום). PaO2 הוא הפרמטר ההמודינמי המעניין ביותר בהגדרת ניטור המצב הנשימתי משני לעובדה שהוא משקף את האיזון בין אספקת חמצן לצריכתו ללא קשר למצב הקליני של מטופל28,29. זה גם מניע את האבחנה של מצוקה נשימתית חריפה ואת יישום טיפולים30. שני הערכים השתנו הרבה לפני הירידות ב-SpO2 במודל החזירי, שנדחה ל-60 דקות31 (איור 3). הנתונים הראשוניים תומכים גם בהגבלה שדווחה בעבר בשימוש הייחודי ב- SpO2 כאינדיקטור הקליני לחומרת מחלת ריאות 29,32,33,34. נתונים אלה תומכים בכך שהמודל המתואר הזה מצליח להשיג כשל נשימתי חריף באמצעות אספקת חומצה אולאית ישירות דרך PAC.

בנוסף להשגת כשל נשימתי חריף בהצלחה באמצעות הגדרות חילופי גזים, הערכה היסטולוגית של רקמת ריאה חזירית 5,6 (קבועה בפורמלין, משובצת פרפין ומוכתמת בהמטוקסילין ואוזין) לאחר השגת מצוקה נשימתית מוצלחת הדגימה שינויים התואמים למצוקה נשימתית חריפה אנושית (איור 2). זה תומך בספרות קודמת של שימוש בחומצה אולאית למצוקה נשימתית חריפה9.

figure-results-1
איור 1: ציר הזמן של מחקר מצוקה נשימתית חריפה של חזירים בחזירי יורקשייר. ערכי RIVA-RI, נתונים המודינמיים (קצב לב, קצב נשימה, לחץ דם, SpO2, לחץ עורקי ריאה, לחץ טריז נימי ריאתי, לחץ ורידי מרכזי, לחץ פלאורלי, לחץ מישורי ולחץ שיא) וניתוח גז דם עורקי (PaO2, PaCO2, לקטט, עודף בסיס ו- pH) התקבלו כל 30 דקות במשך 1.5 השעות הראשונות ולאחר מכן כל 15 דקות לאחר מכן עד הקרבה. פרוטוקול האוורור המכני של הרשת הקלינית NHLBI ARDS יופעל כאשר יחס P/F הוא <100. התאמות ההנשמה יעקבו אחר פרוטוקול זה עם חמצון מטרה של PaO2 55-80 מ"מ כספית או SpO2 88%-95%. מינימום של 2 דקות ללכידת צורת גל ורידי תתרחש לפני כל הסלמה של FiO2 ו / או PEEP. קיצורים: ABG = גז דם עורקי; RIVA = ניתוח צורת גל ורידי נשימתי לא פולשני; דקה = דקה; PaO2 = לחץ חלקי של חמצן; PaCO2 = לחץ חלקי של פחמן דו חמצני; מ"ל = מילימטר; ק"ג = קילוגרם; h = שעה; FiO2 = שבריר חמצן בהשראה; PEEP = לחץ חיובי בסוף התפוגה. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-2
איור 2: היסטולוגיה של עירוי חומצה פוסט-אולאית בריאה חזירית עם PaO2/FiO2 <100. שינויים היסטולוגיים ברקמת ריאה חזירית מאמתים מודל חומצה אולאית זה עם הדגמה של ספטה מכתשית מורחבת בנאדיות על ידי רקמה סיבית המופיעה מיקסואיד, היפרפלזיה פנאומוציטית והסננה לימפוציטית (חיצים אדומים) - ממצאים קלאסיים של מצוקה נשימתית חריפה. סרגל קנה מידה = 500 מיקרומטר; חלק מוגדל = 100 מיקרומטר. לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-3
איור 3: הקשר הגרפי בין RIVA-RI לבין PaO2 ו-SpO2 לאורך זמן של עירוי חומצה אולאית במודל חזירי של חזיר אחד. כאשר מצוקה נשימתית חריפה נגרמת באמצעות עירוי ישיר של חומצה אולאית לעורק הריאתי, RIVA-RI עולה ככל ש- PaO2 (A) ו- SpO2 (B) יורדים. כאשר RIVA-RI הודגם בספקטרום הצבעים (C) לאורך כל מהלך עירוי חומצה אולאית, נצפתה עלייה בערך RIVA-RI לאחר 40 דקות של עירוי ועלייה לאורך התפתחות מצוקה נשימתית. חיצים אדומים מציינים את הנקודה בדקה ה-30 בה RIVA-RI ו-PaO2 החלו להשתנות, אך SpO2 נשאר זהה. קיצורים = RIVA-RI = ניתוח צורת גל ורידי נשימתי לא פולשני אינדקס נשימה, PaO2 = לחץ חלקי של חמצן, SpO2 = רוויית המוגלובין חמצן, דקה = דקות. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

דיון

מרכיב המפתח בפרוטוקול זה הוא לעקוב מקרוב אחר מצבו ההמודינמי של החזיר במהלך מתן חומצה אולאית כדי לגרום למצוקה נשימתית15. יש חשיבות עליונה לחוקרים לקחת את הזמן הדרוש כדי למקם כראוי את מכשירי הניטור ההמודינמיים. חסרון ספציפי אחד של מודל זה הוא חוסר יציבות המודינמי פוטנציאלי שעלול להיווצר כתוצאה מדלקת ופגיעה בכלי הדם הנשימתיים 8,10,18. למרות שמתן ישיר של חומצה אולאית לעורק הריאה מוביל לפחות חוסר יציבות מאשר מתן שלה בצומת הצווארים/פרוזדורים, עדיין יש להכיר באפשרות של חוסר יציבות כזו. בדרך כלל, סביב 45-60 דקות לאחר תחילת ההליך, מתרחשת עלייה משמעותית ב- MPAP. לכן, ייתכן שיהיה צורך לספק תמיכה המודינמית על מנת להשיג כשל נשימתי בחזירים. בדרך כלל, מתן 50-70 מק"ג נוראפינפרין ו/או 10-30 מק"ג אפינפרין עבור SBP מתחת ל-60 מ"מ כספית ו/או HR מתחת ל-50 פעימות לדקה יתקן את ההידרדרות ההמודינמית ויאפשר את המשך הניסוי. התפתחות של אי יציבות המודינמית זוהתה כמגבלה העיקרית של מודל זה.

מגבלה נוספת של מודל זה היא משך הזמן הנדרש לניסוי. בהתבסס על ניסיון קודם, זה בדרך כלל לוקח בממוצע 60 דקות עבור סימנים מוקדמים של מצוקה נשימתית לבוא לידי ביטוי. ברוב המקרים, PaO2 ממשיך לרדת; עם זאת, היו מקרים בודדים שבהם מתרחשת צורה כלשהי של הסתגלות משוערת, מה שהוביל לריבאונד זמני ב-PaO2. עד כה, ריבאונד זה לא נמשך יותר מ -30 דקות במהלך עירוי מתמשך חומצה אולאית. חשוב להעריך כי השימוש בחומצה אולאית רעיל ישירות לתאי האנדותל, ופגיעה זו מלווה בחדירות מיקרו-וסקולרית ריאתית מוגברת ושאנט תוך ריאתי11. מסיבה זו, ההערכה היא כי מתן ישיר יותר מוביל לפגיעה ריאתית יציבה ומבודדת יותר וכשל נשימתי חריף – מטרת פרוטוקול זה.

שיטה זו נהגתה על בסיס מיזוג של דיווחים מרובים באמצעות חומצה אולאית כדי לגרום למצוקה נשימתית חזירית. בוקר ו. al. השתמש בפגיעה ריאתית הנגרמת על ידי חומצה אולאית כדי לחקור שינויים ב- PaO2, תאימות ריאות וציטוקינים מעודדי דלקת להשוואת אוורור מכני באמצעות נפחי גאות נמוכים של ARDSnet20. הם השתמשו בעירוי מתמשך של חומצה אולאית אך הגדירו כשל נשימתי כ-PaO2 פחות או שווה ל-65 מ"מ כספית במשך שתי מדידות רצופות, בהפרש של 5 דקות זו מזו. הם תמכו בהמודינמיקה שלהם עם עירוי דופמין רציף (5-12 מיקרוגרם / ק"ג / דקה), טיטרציה כדי לשלוט ב- MAP גדול מ -50 מ"מ כספית20. Mutch et. AL.19 חקר גם אסטרטגיות אוורור מכני לאחר מצוקה נשימתית חריפה באמצעות מודל חומצה אולאית. הם הכניסו קטטר 5 Fr לווריד הירך אך הצנתר שלהם הסתיים באטריה הימנית וחומצה אולאית ניתנה בקצב של 0.2 מ"ל/ק"ג/שעה19. דופמין שימש גם לתמיכה המודינמית עם יעדי MAP של 60 מ"מ כספית19. כשל נשימתי הוגדר כ-PaO2 שווה או פחות מ-60 מ"מ כספית בשתי מדידות רצופות, בהפרש של 5 דקות זו מזו. קיימים הבדלים רבים בין המודל המתואר כאן לבין שתי דוגמאות קודמות אלה של שימוש בחומצה אולאית. ראשית, היה הבדל ברור בשמירה על שליטה המודינמית. עירוי vasoactive מניעתי לא היה רצוי, וניהול תגובתי יותר בסימן הראשון של מצוקה המודינמית נבחר עבור פרוטוקול זה כדי לחסוך חזיר של תרופות vasoactive אם לא נדרש. הבדל שני נצפה באספקת חומצה אולאית. הם בחרו לתת אותם באופן סיסטמי יותר באמצעות צנתר 5 Fr חד לומן שהסתיים בערך 1-2 ס"מ מעל הסרעפת דרך וריד הירך ונצפתה אי יציבות המודינמית יותר עם מתן מערכתי. לעומת זאת, הוא נמוך משמעותית כאשר הוא מנוהל ישירות לעורק הריאה דרך קטטר ייעודי לעורק הריאה.

שיטה נוספת לגרימת פגיעה ריאתית חריפה בחזירים תוארה על ידי Rissel et. Al.11, שם הם ביצעו גם שטיפה ברונכואלבאולרית וגם הזרקה של חומצה אולאית. שיטת הפגיעה הכפולה שלהם גורמת בבירור לפגיעה ריאתית חמורה על ידי חיקוי שני המרכיבים המרכזיים של הפתומנגנון של תסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS)11 והראתה PaO2/FiO2 דומה בסימן1 שעה 11. עם זאת, מטרתם המתוארת היא לגרום לפגיעה ריאתית חמורה בחזירים המתאימה לחקור אפשרויות טיפול שונות ב- ARDS11. מטרת הפרוטוקול המתואר היא ליצור כשל נשימתי חריף מבודד; לכן, הוספת צעד נוסף להבטחת דלדול פעילי שטח וקריסת מכתשית לא נמצאה נחוצה ולא בוצעה עד כה במודל מתואר זה.

לאור הצורך בחדשנות ובמחקר בתחום מחלות הנשימה, יש חשיבות עליונה לביסוס מודל יעיל, אמין וניתן לשחזור של בעלי חיים. השימוש בחומצה אולאית לגרימת כשל נשימתי חריף נחקר בהרחבה 8,10,11,18,19,20. הדו"ח הנוכחי מספק תיאור מפורט של קנולציה, ניטור המודינמי ואסטרטגיות למתן חומצה אולאית המשמשות לגרימת כשל נשימתי חריף בחזירים בוגרים. יחד עם הספרות הקיימת, תיאור מודל מקיף זה נועד להקל על חקירת השערות מרכזיות בתחום על ידי מדעני העתיד.

גילויים

פטנט זמני על קניין רוחני הקשור לניתוח צורת גל ורידי נשימתי לא פולשני הוגש על ידי המחברים (BA, CB ו- KH).

תודות

המחברים רוצים להודות לד"ר חוסה א. דיאז, ג'יימי אדקוק, מרי סוזן פולץ ומעבדת האור S.R. במרכז הרפואי של אוניברסיטת ונדרבילט על עזרתם ותמיכתם. עבודה זו נתמכה על ידי מענק מהמכון הלאומי ללב, ריאות ודם של המכונים הלאומיים לבריאות (BA; R01HL148244). התוכן הוא באחריותם הבלעדית של המחברים ואינו מייצג בהכרח את הדעות הרשמיות של המכונים הלאומיים לבריאות.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
1% IsofluranePrimal, בוסטון, מסצ'וסטס, ארה"ב26675-46-7https://www.sigmaaldrich.com/US/en/product/aldrich/792632?gclid=Cj0KCQjw9fqnBhDSARIsAHl
cQYS_W-q6tS2s6LQw2Qn7Roa3T
GIpTLPf52351vrhgp44foEcRozPqt
YaAtvfEALw_wcB
צנתר עורקיMerit Medical, דרום ג'ורדן, יוטה, ארה"בMAK401MAK Mini Access Kit 4F
לחץ דם AmpAD מכשירים, קולורדו ספרינגס, קולורדו, ארה"בFE117https://www.adinstruments.com/products/bp-blood-pressure-amp
צנתר ורידי מרכזיחץ בינלאומי, קליבלנד, אוהיו, ארה"בAK-098008.5 Fr. x 4 אינץ' (10 ס"מ)
מתמרי לחץ חד פעמייםAD Instruments, קולורדו ספרינגס, קולורדו, ארה"בMLT0670https://www.adinstruments.com/products/disposable-bp-transducers
Edwards Lifesciences Triple Stage Venous CannulasEdwards Life Sciences, Irvine, CATF293702https://www.graylinemedical.com/products/edwards-lifesciences-triple-stage-venous-cannulas-venous-dual-stage-cannula-tf293702?variant=31851942576185&gad=1&
gclid=Cj0KCQiAr8eqBhD3ARIsAIe
-buNdmkzavUBaIx-1be7boWn2kW
hbUR6QCjaobB08uuK9qJW66JvY
TM4aAufGEALw_wcB
קלי מספרייםMPM אספקה רפואית, פריהולד, ניו ג'רזי 07728104-5516https://www.mpmmedicalsupply.com/products/kelly-scissors
קנדל 930 קצף אלקטרודותCovidien, מנספילד, MA, ארה"ב22935https://www.cardinalhealth.com/en/product-solutions/medical/patient-monitoring/electrocardiography/monitoring-ecg-electrodes/radiolucent-electrodes/kendall-930-series-radiolucent-foam-electrodes.html
קטמין הידרוכלוריד 100 מ"ג/מ"ל, תמיסה להזרקה, 10 מ"לפטרסון וטרינריה, לאבלנד, CO 8053807-894-8462
https://www.pattersonvet.com/ProductItem/078948462?omni=ketamine LabChart 8 תוכנהAD Instruments, קולורדו ספרינגס, קולורדו, ארה"בN/A
Lahey RetractorBOSS Instruments LTD, גורדונסוויל, וירג'יניה 2294218-1210https://bossinstruments.com/product/7-3-4-lahey-thyroid-retractor-6mmx28mm/
חומצה אולאיתSigma-Aldrich, Merck, דרמשטאדט, גרמניהO1008https://www.sigmaaldrich.com/US/en/product/sial/o1008?gclid=CjwKCAjwzJmlBhBBEiwAEJy
Lu2047wRpXqF_Z2BegUyhgZJ
_WygsWfErhgrGCIyMp8PxwNH
sTZ8qARoCl1QQAvD_BwE& gcl
src=aw.ds
קטטר IV היקפי אנגיוקט 18-24 G 1.16 אינץ'McKesson, אירווינג, טקסס, ארה"ב329830https://mms.mckesson.com/product/329830/Becton-Dickinson-381144
PiezoelectrodeMuRata Manuractoring Co, Ltd., Nagaokakyo, קיוטו, יפן7BB-12-9https://www.murata.com/en-us/products/productdetail?partno=7BB-12-9
PlasmaLyteBaxter International, דירפילד, אילינוי, ארה"ב2B2544Xhttps://www.ciamedical.com/baxter-2b2544x-each-solution-plasma-lyte-a-inj-ph-7-4-1000ml
קטטר עורק הריאהאדוארדס מדעי החיים, אירווין, קליפורניה131F7ברבור גאנז 7F x 110 ס"מ 
צינורות אנדוטרכיאליים סטנדרטייםטלפלקס, מוריסוויל, NC 275605-10313https://www.teleflex.com/usa/en/product-areas/anesthesia/airway-management/endotracheal-tubes/standard-tubes/index.html
SurgiVet Clearview Foley קטטר, 8 Fr, 55 ס"מ סיליקוןפן אספקה וטרינרית, בע"מ, עיבוד מערב, PN 13971SVCFC1030
https://www.pennvet.com/customer/portal/catalog/home?urile=wcm:path%3APennVet+Catalog/Super+Sku+Catalog/SS0672/Surgivet+Clearview+Silicone+Foley+Catheters טלזול (טילטמין הידרוכלוריד וזולזפם הידרוכלוריד), תמיסה להזרקה, 5 מ"לפטרסון וטרינרי, לאבלנד, CO 8053807-801-4969https://www.pattersonvet.com/ProductItem/078014969?omni=telazol
להב לרינגוסקופ סטנדרטי Welch Allyn E-MacIntoshMFIMedical, סן דייגו, קליפורניה 92131WLA-69242https://mfimedical.com/products/welch-allyn-e-macintosh-standard-laryngoscope-blade?variant=12965771870285¤cy
= USD& utm_medium=product_sync
& utm_source=google& utm_content
=sag_organic& utm_campaign=sag
_organic& gclid=Cj0KCQiAr8eqBhD
3ARIsAIe-buMhpgM96qRXkCUKA
6Mhmdat0p93JbecCGTaLStexhV
pkUVa9VkWUzgaAr-iEALw_wcB
קסילזין הידרוכלוריד 100 מ"ג/מ"ל, תמיסה להזרקה, 50 מ"לפטרסון וטרינרי, לאבלנד, CO 8053807-894-5244
https://www.pattersonvet.com/ProductItem/078945244 Yorkshire PigsOak Hill Genetics, יואינג, אילינוי, ארה"ב138274חזירים נקבה/זכר - יורקשייר/לנדרייס 81-100 פאונד
Arrow-Flex https://www.adinstruments.com/products/labchart

מקורות

  1. Judge, E. P., et al. Anatomy and bronchoscopy of the porcine lung. A model for translational respiratory medicine. Am J Respir Cell Mol Biol. 51 (3), 334-343 (2014).
  2. Anna Bassols, C. P., et al. The pig as an animal model for human pathologies: A proteomics perspective. Proteomics Clin. Appl. 8, 715-731 (2014).
  3. Hughes, G. C., Post, M. J., Simons, M., Annex, B. H. Translational physiology: porcine models of human coronary artery disease: implications for preclinical trials of therapeutic angiogenesis. J Appl Physiol. 94 (5), 1689-1701 (2003).
  4. Tobin, M. J. Respiratory monitoring. JAMA. 264 (2), 244-251 (1990).
  5. Magnusdottir, S. O., et al. Hyperoxia affects the lung tissue: A porcine histopathological and metabolite study using five hours of apneic oxygenation. Metabol Open. 4, 100018(2019).
  6. Matute-Bello, G., Frevert, C. W., Martin, T. R. Animal models of acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 295 (3), 379-399 (2008).
  7. Alvis, B., et al. Respiratory non-invasive venous waveform analysis for assessment of respiratory distress in coronavirus disease 2019 patients: an observational study. Crit Care Explor. 3 (10), 0539(2021).
  8. Hultkvist-Bengtsson, U., Martensson, L. Oleic acid-induced injuries in the guinea-pig. Effects of allopurinol on cell dynamics, erythrocyte-catalase and uric acid plasma levels. Clin Exp Pharmacol Physiol. 18 (3), 127-130 (1991).
  9. Jacobs, B. R., Brilli, R. J., Ballard, E. T., Passerini, D. J., Smith, D. J. Aerosolized soluble nitric oxide donor improves oxygenation and pulmonary hypertension in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 158 (5 Pt 1), 1536-1542 (1998).
  10. Lee, S. M., et al. microRNAs mediate oleic acid-induced acute lung injury in rats using an alternative injury mechanism. Mol Med Rep. 10 (1), 292-300 (2014).
  11. Rissel, R., et al. Bronchoalveolar lavage and oleic acid-injection in pigs as a double-hit model for acute respiratory distress syndrome (ARDS). J Vis Exp. 159, 61358(2020).
  12. Helen Chum, C. P. Endotracheal intubation in swine. Lab Animal. 41, 309(2012).
  13. Alessa, M. A., et al. Porcine as a training module for head and neck microvascular reconstruction. J Vis Exp. 139, 58104(2018).
  14. Higgs, Z. C., Macafee, D. A., Braithwaite, B. D., Maxwell-Armstrong, C. A. The Seldinger technique: 50 years on. Lancet. 366 (9494), 1407-1409 (2005).
  15. Wise, E. S., et al. Hemodynamic parameters in the assessment of fluid status in a porcine hemorrhage and resuscitation model. Anesthesiology. 134 (4), 607-616 (2021).
  16. Riedinger, M. S., Shellock, F. G., Swan, H. J. Reading pulmonary artery and pulmonary capillary wedge pressure waveforms with respiratory variations. Heart Lung. 10 (4), 675-678 (1981).
  17. Holliman, C. J., Kenfield, K., Nutter, E., Saffle, J. R., Warden, G. D. Technique for acute suprapubic catheterization of urinary bladder in the pig. Am J Vet Res. 43 (6), 1056-1057 (1982).
  18. Borges, A. M., et al. Challenges and perspectives in porcine model of acute lung injury using oleic acid. Pulm Pharmacol Ther. 59, 101837(2019).
  19. Mutch, W. A., et al. Biologically variable ventilation increases arterial oxygenation over that seen with positive end-expiratory pressure alone in a porcine model of acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 28 (7), 2457-2464 (2000).
  20. Boker, A., et al. Improved arterial oxygenation with biologically variable or fractal ventilation using low tidal volumes in a porcine model of acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 165 (4), 456-462 (2002).
  21. Josan, E., Pastis, N., Shaman, Z. Ultrasound guided pulmonary artery catheter insertion: An alternative to fluoroscopic guidance. Respir Med Case Rep. 38, 101678(2022).
  22. Weinberg, L., et al. Video fluoroscopy for positioning of pulmonary artery catheters in patients undergoing cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 29 (6), 1511-1516 (2015).
  23. NHLBI N. Clinical network mechanical ventilation protocol summary. , ardsnet.org (2023).
  24. Alvis, B., et al. Noninvasive Venous waveform analysis correlates with pulmonary capillary wedge pressure and predicts 30-day admission in patients with heart failure undergoing right heart catheterization. J Card Fail. 28 (12), 1692-1702 (2022).
  25. Alvis, B. D., et al. Non-invasive venous waveform analysis (NIVA) for monitoring blood loss in human blood donors and validation in a porcine hemorrhage model. J Clin Anesth. 61, 109664(2020).
  26. Hocking, K. M., et al. Evaluation of common clinical and hemodynamic parameters to pulmonary capillary wedge pressures in patients undergoing right heart catheterization. Medical Research Archives: European Society of Medicine. 10, (2022).
  27. Sobey, J. H., et al. Non-invasive venous waveform analysis (NIVA) for volume assessment during complex cranial vault reconstruction: A proof-of-concept study in children. PLOS One. 15 (7), 0235933(2020).
  28. Carreau, A., El Hafny-Rahbi, B., Matejuk, A., Grillon, C., Kieda, C. Why is the partial oxygen pressure of human tissues a crucial parameter? Small molecules and hypoxia. J Cell Mol Med. 15 (6), 1239-1253 (2011).
  29. Rogers, K. M., McCutcheon, K. Four steps to interpreting arterial blood gases. J Perioper Pract. 25 (3), 46-52 (2015).
  30. Brown, S. M., et al. Nonlinear Imputation of PaO2/FiO2 from SpO2/FiO2 among patients with acute respiratory distress syndrome. Chest. 150 (2), 307-313 (2016).
  31. Sileshi, B., et al. Peripheral venous waveform analysis for detecting early hemorrhage: a pilot study. Intensive Care Med. 41 (6), 1147-1148 (2015).
  32. Eecen, C. M. W., Kooter, A. J. J. Pulse oximetry: principles, limitations and practical applications. Ned Tijdschr Geneeskd. 165, 5891(2021).
  33. Sinex, J. E. Pulse oximetry: principles and limitations. Am J Emerg Med. 17 (1), 59-67 (1999).
  34. Chan, E. D., Chan, M. M., Chan, M. M. Pulse oximetry: understanding its basic principles facilitates appreciation of its limitations. Respir Med. 107 (6), 789-799 (2013).

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

מודל חזירי של כשל נשימתי חריף עם עירוי מתמשך של חומצה אולאית
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.