Method Article

הערכת ריגוש קליפת המוח המוטורית הראשונית ואפנון ריגוש על ידי זיווג גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי עם אלקטרומיוגרפיה

DOI:

10.3791/68897

⸱

October 7th, 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Champalimaud Research and Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 2Department of Psychiatry and Mental Health, ULS Loures-Odivelas, Hospital Beatriz Ângelo, 3Lisbon School of Medicine, University of Lisbon, FMUL, 4Institute for Systems and Robotics-Lisbon (LARSyS), Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, 5Portuguese Red Cross Health School, 6Faculty of Medicine, University of Porto, FMUP, 7Department of Psychiatry and Mental Health, Centro Hospitalar Universitário de São João, CHUSJ, 8NOVA Medical School, Faculdade de Ciências Médicas, NMS, FCM, Universidade NOVA de Lisboa

* These authors contributed equally

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

כאן, אנו מציגים פרוטוקול המתאר את המתודולוגיה להערכת ריגוש וריגוש של קליפת המוח המוטורית הראשונית באמצעות גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי (TMS) בשילוב עם אלקטרומיוגרפיה (EMG).

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

אנו מתארים פרוטוקול להערכת ריגוש קליפת המוח המוטורית והאפנון שלה, באמצעות שימוש זוגי באלקטרומיוגרפיה (EMG) וגירוי מגנטי טרנס-גולגולתי חוזר (TMS) של קליפת המוח המוטורית הראשונית (M1). הקלטות EMG משתמשות במערכת שנבנתה בהתאמה אישית, ואלקטרודות פני השטח ממוקמות מעל השריר הבין-עצמותי הגבי הראשון (FDI) הימני, עם אלקטרודה קרקעית במרפק שמאל. TMS מבוצע באמצעות ממריץ מגנטי עם סליל בצורת שמונה, המונחה על ידי מערכת ניווט עצבי. הנקודה החמה של המנוע עבור ה-FDI מזוהה על ידי יישום שיטתי של פולסים בודדים של TMS תוך התאמת מיקום הסליל, ומשמשת כמטרה לכל הליכי ה-TMS. סף המנוע במנוחה (rMT) מוגדר כעוצמה המינימלית הנדרשת כדי לעורר פוטנציאלים מעוררים מוטוריים (MEPs) ≥ 50 μV בהקלטת EMG, לפחות ב-5 מתוך 10 ניסויים, בעוד שהסף המוטורי הפעיל (aMT) הוא העוצמה המינימלית הדרושה כדי לעורר MEPs ≥-200 μV לפחות ב-5 מתוך 10 פולסים בזמן שהמשתתף שומר על 10-20% מהפעלת השרירים הרצונית המקסימלית שלו. ריגוש קליפת המוח הבסיסית מוגדר כמשרעת MEP הממוצעת המתקבלת מ-40 פולסים בודדים של TMS המופעלים ב-120% rMT, עם פולסים המועברים במרווחים אקראיים (6-10 שניות). אפנון ריגוש קליפת המוח המוטורית מושג באמצעות פרוטוקול גירוי תטא-פרץ לסירוגין (iTBS) (שלישיות פולסים של 50 הרץ, 80% aMT, 5 הרץ למשך 2 שניות מופעל/8 שניות כבוי, חוזר על עצמו 20 פעמים; 600 פולסים בסך הכל). אפנון הריגוש מוערך באמצעות חזרה על מדידות משרעת MEP בארבע נקודות זמן לאחר הגירוי: מיידי (T0), 10 דקות (T10), 20 דקות (T20) ו-30 דקות (T30). פרוטוקול זה מבטיח הערכה מדויקת וניתנת לשחזור של ריגוש קליפת המוח המוטורית ולוכד את שיא ההשפעות המווסתות הנובעות מ-iTBS.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי (TMS) היא טכניקת גירוי עצבי לא פולשנית המשרה שדה מגנטי המסוגל לחדור לקרקפת ולגולגולת, ומעורר פעילות עצבית בהגעה לרקמת קליפת המוח1. TMS מאפשר הערכה in vivo של נוירופיזיולוגיה של מערכת העצבים המרכזית (CNS) בבני אדם 2,3,4. כאשר הוא מועבר באימונים חוזרים ונשנים (TMS חוזר, או rTMS) לאזורים ספציפיים בקליפת המוח, TMS יכול לגרום לשינויים בריגוש של המטרה בקליפת המוח הנמשכים מעבר למשך הגירוי, בהתאם לפרמטרים של הפרוטוקול שיושם5. TMS עם פולס יחיד משמש בדרך כלל למדידת ריגוש קליפת המוח, וכאשר הוא מיושם לפני ואחרי rTMS, מאפשר כימות של אפנון ריגוש קליפת המוח המושרה על ידי TMS 2,3,4. קליפת המוח המוטורית העיקרית (M1) הייתה אחת המטרות העיקריות לפרוטוקולים כאלה, שכן ניתן לכמת בקלות את התפוקה התפקודית שלה באמצעות הקלטות אלקטרומיוגרפיות (EMG) 6,7. בהשוואה לטכניקות נוירופיזיולוגיות והדמיה נוירולוגיות אחרות, כגון אלקטרואנצפלוגרפיה (EEG) והדמיית תהודה מגנטית תפקודית (fMRI), TMS-EMG מציע יתרונות נוספים ליישום קליני. EEG דורש הגדרת אלקטרודות נרחבת, ניהול חפצים קפדני ועיבוד אותות מתוחכם8, בעוד ש-fMRI כרוך בעלויות גבוהות יותר, נגישות מוגבלת ומספק רזולוציה פחות זמנית9. TMS-EMG מסתמך על הקלטות EMG פשוטות יחסית, כאשר הניתוח מתמקד במדדים פשוטים ואובייקטיביים כגון משרעת פוטנציאל מעורר מנוע (MEP) וחביון. פשטות זו ברכישה ועיבוד, בשילוב עם זמני התקנה קצרים יותר ודרישות תשתית נמוכות יותר, הופכים את TMS-EMG למתאים במיוחד לתרגום לפרקטיקה קלינית, שבה נדרשים סמנים ביולוגיים מהירים, אמינים וניתנים לשחזור10.

מדדים של אפנון ריגוש קליפת המוח נחשבים לאינדיקטורים עקיפים של נוירופלסטיות, המוגדרים כיכולתו של המוח לעבור שינויים תפקודיים ומבניים בתגובה לגירויים פנימיים או חיצוניים11,12. שינויים בנוירופלסטיות היו מעורבים במצבים נוירו-פסיכיאטרים שונים, כגון הפרעת דיכאון מג'ורי (MDD)13,14,15,16. בהתחשב ביכולת לחקור מנגנונים נוירופלסטיים, in vivo, וישימות מעשית בהקשרים קליניים, הערכה של אפנון ריגוש קליפת המוח הנגזרת מ-TMS-EMG נחקרה כסמן ביולוגי פוטנציאלי להפרעות נוירו-פסיכיאטריות 17,18,19. אמצעים אלה עשויים להיות מבטיחים הן כסמן ביולוגי אבחנתי18 והן כמנבא לתוצאות הטיפול14,15. TMS עם פולס יחיד או זוגי מועבר בדרך כלל בעוצמות המבוטאות כאחוז מהסף המוטורי במנוחה (rMT), כלומר, העוצמה המינימלית הדרושה ליצירת תגובה מוטורית (rMT; בדרך כלל 110-130% rMT), כאשר פרוטוקולים משתמשים לעתים קרובות ב-20-40 פולסים כדי להעריך באופן מהימן את ריגוש הקורטיקו-שדרתי וכמה מאות פולסים להערכת אפנון לפני ואחרי התערבות, בנקודות זמן שונות20. מרווחי בין פולסים (IPI) בדרך כלל צריכים להיות >4 שניות כדי למזער את השפעות ההעברה ולהבטיח עצמאות של חברי הפרלמנט האירופי21. כאשר משתמשים בהם לאפנון של ריגוש קליפת המוח, פרוטוקולים מסתמכים לרוב על rTMS בתדר נמוך (rTMS; ≈ 1 הרץ, 600-1800 פולסים) או גירוי מתמשך של פרץ תטא (cTBS; 3 פולסים ב-50 הרץ, חוזרים על עצמם כל 200 אלפיות השנייה, ברציפות במשך 40 שניות) כדי לגרום לתופעות לוואי מעכבות. כדי להקל על ריגוש קליפת המוח, פרוטוקולים מסתמכים לרוב על rTMS בתדר גבוה (rTMS; ≥ 5 הרץ, בדרך כלל 5-20 הרץ, 600-2000 פולסים) או גירוי תטא-פרץ לסירוגין (iTBS)22. iTBS מורכב בדרך כלל מ-600 פולסים המועברים כהתפרצויות של 3 גירויים ב-50 הרץ, החוזרים על עצמם ב-5 הרץ למשך 2 שניות, כאשר רכבות מופעלות לסירוגין כל 10 שניות, בעוצמות של כ-80% מסף המנוע הפעיל (aMT). דפוס זה הפך לאומץ ביותר למטרות ניסיוניות וקליניות כאחד, בשל יעילותו, משך הזמן הקצר יותר וההקלה החזקה של הפלסטיות בקליפת המוח23,24.

עם זאת, התועלת הקלינית נותרה מוגבלת על ידי אתגרים מתודולוגיים לא פתורים. המאמצים להתמודד עם אתגרים אלה - בעיקר על ידי בחינה ושיפור מהימנות המדידות - הניבו ממצאים לא עקביים 25,26,27,28,29. ניתן לייחס את חוסר העקביות הללו, לפחות בחלקם, למלכודות מתודולוגיות משמעותיות ולהטרוגניות בין מחקרים, כולל שונות בפרמטרים של rTMS, כאשר, למשל, מספרי הפולסים נעים בין 20 ל-1800 פולסים בפרדיגמות בתדר נמוך22 ומרכבות iTBS של 600 פולסים לגרסאות מותאמות של 1200 פולסים30. כמו כן, מחקרים ללא ניווט עצבי הראו שונות במשרעת MEP והשפעות מודולטוריות נמוכות יותר של פרוטוקול rTMS בהשוואה לפרוטוקולים עם ניווט עצבי31. גודל המדגם במחקרים שפורסמו היה גם הוא צנוע יחסית, לעתים קרובות בין 10 ל-25 משתתפים, מה שהגביל את הכוח הסטטיסטי32. בנוסף, יושמו גישות סטטיסטיות מוגבלות להערכת מהימנות, כאשר חלק מהמחקרים מסתמכים על מדדים אחרים מלבד מקדם המתאם התוך-כיתתי (ICC)24,33, שנחשב בדרך כלל כמדד המתאים ביותר למהימנות בדיקה-בדיקה חוזרת26.

פרוטוקולים לרכישה וניתוח של ריגוש קליפת המוח עם פרדיגמות TMS-EMG עשויים גם הם לתרום לשונות נוספת. גורמים מתודולוגיים ספציפיים, כגון מספר פעימות ה-TMS שניתנו, עשויים להניב אמינות ירודה, כאשר ההערכות מבוססות על פחות מ-20 MEPs, בעוד שממוצע של ≥30 MEPs מספק מדד יציב של ריגוש קורטיקו-שדרתי. באופן דומה, הוכח כי ה-IPI משפיע על ריגוש במרווחים של 2 שניות או פחות, וגורם לשינויים בריגוש קליפת המוח עקב השפעות מצטברות של גירוי, בעוד שמרווחים שמרניים יותר של יותר מ-4 שניות מפחיתים את הבלבול הללו21. טכניקות רכישת EMG34,35 יכולות גם להשפיע על אמינות המדידה, למשל, כאשר התצורה הדו-קוטבית מציעה סלקטיביות מרחבית משופרת וזיהום מופחת מפעילות של שרירים סמוכים ביחס לתצורה מונופולרית34,35. סטנדרטיזציה של פרוטוקולי איסוף ועיבוד נתונים חיונית אפוא לשיפור ההערכה של אפנון ריגוש קליפת המוח ולקבוע את יציבותו - תכונה קריטית של כל סמן ביולוגי אמין36.

לפיכך, כדי להמשיך בשימוש במדדי אפנון ריגוש קליפת המוח כסמנים מועמדים להערכה נוירוביולוגית וכדי לבסס את אמינותם ליישום קליני, אנו מציגים פרוטוקול הנובע מגישה שיטתית המבוססת על הראיות הטובות ביותר הזמינות בתחום כדי למזער את ההשפעה הפוטנציאלית של הטרוגניות מתודולוגית ולהבטיח מדידה מדויקת וניתנת לשחזור של ריגוש קליפת המוח המוטורית והאפנון שלה37, 38. זה כלל יישום פרוטוקולי רכישת EMG מתאימים34, שימוש במערכות ניווט עצבי39, איסוף מספר מספיק של חברי פרלמנט20, שימוש ב-IPI21 מתאים ודיווח מקיף על נהלי רכישה ושיטות עיבוד אותות34. התוצאות שלנו הראו יציבות אות משופרת בהשוואה לשיטות העבודה המומלצות הקיימות בספרות, ובכך תרמו לקפדנות המתודולוגית הדרושה לפיתוח סמן ביולוגי נוירופיזיולוגי חזק.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

הנהלים המתוארים כאן פותחו כדי לאסוף את הנתונים שדווחו על ידי Seybert et al.37 ו-Faro Viana et al.38 כל המשתתפים סיפקו הסכמה מדעת בכתב לפני ההשתתפות, המסבירים את מטרת המחקר, הנהלים, הסיכונים וזכותם לפרוש בכל עת. הפרוטוקול אושר על ידי ועדות האתיקה של מרכז Champalimaud לבלתי נודע ונוהל בהתאם להצהרת הלסינקי. השימוש בפרוטוקול זה במחקרים או במקומות אחרים צריך להתרחש רק לאחר קבלת אישור מוועדות האתיקה המקומיות הרלוונטיות ו/או רשויות מוסמכות אחרות. יש ליישם רשימת בטיחות סטנדרטית לפני TMS כדי למזער את הסיכון לתופעות לוואי לא רצויות, תוך שימוש בהנחיות בינלאומיות40,41 כמסגרת ייחוס שניתן להתאים להגדרות מחקר ספציפיות. הפרוטוקול מתוכנן למשך ~1 שעה ו-15 דקות (איור 1).

1. דרישות התקנה והכנה

  1. ודא ששני טכנאים זמינים לניהול אופטימלי של הפגישה, כאשר אחד יישם נהלי TMS והשני יספק תמיכה בשלבים נוספים.
  2. ודא שהציוד הבא זמין: מערכת ניווט עצבי; כסא נוח; מכשיר EMG עם המגעים והאלקטרודות המתאימים; ממריץ TMS עם סליל בצורת 8, המאפשר קלט של iTBS, פרוטוקולי פולס יחיד וחיבור למערכת הניווט העצבי וה-EMG. ודא שמחשב אחד או שניים זמינים כדי לאפשר תצפית בו זמנית על תוכנת EMG ותוכנת הניווט העצבי. ודא שלמחשב יש קולטן אות Bluetooth כדי לקבל את אות EMG.
  3. ודא שהחומרים המתכלים הבאים זמינים: קומפרסים של אלכוהול וגזה; נייר זכוכית מים לניקוי העור בו יונחו אלקטרודות הג'ל; כובע ים למשתתף; ואטמי אוזניים הן למשתתף והן לטכנאים.
  4. התחל את הכנת ההתקנה כ-30 דקות לפני שהמשתתף מגיע, כדי להגדיר כראוי את מערכת הניווט העצבי, לוח ה-EMG ומכונת ה-TMS, כמו גם את התוכנה הנדרשת לאיסוף הנתונים הפיזיולוגיים.
  5. הכן את מערכת EMG.
    1. ודא שלוח ה-EMG טעון במלואו - אם רלוונטי - והכן את המגעים המתאימים - האחד כהתייחסות (חד קוטבי - שיונח על המרפק השמאלי), והשני על שריר המטרה לרישום (דו קוטבי - יונח על הגב הפנימי הראשון הימני). יש צורך בכבל נוסף כדי לסנכרן את פלט הדופק TMS לאות ה-EMG, ולחבר את מכשיר ה-TMS ללוח ה-EMG.
    2. חבר את אלקטרודות הכסף/כסף כלוריד (Ag/AgCl) בדרגה רפואית למגעים (יהיה צורך ב-3 אלקטרודות). כמו כן, חבר כבל ממכונת ה-TMS ללוח ה-EMG כדי להוציא את אות ההדק של כל פולס TMS.
    3. עבור מכשיר ה- EMG הפנימי, הפשיט את הסקוטש למשטח יציב. חבר את המגעים למכשיר ה-EMG בנקודות הכניסה המתאימות.
    4. באחד המסכים/מחשבים, פתח את תוכנת BONSAI42 ואת סקריפט רכישת הנתונים של EMG המתאים. לחץ על כפתור ההתחלה , רק כאשר הוא מוכן לרכישת נתונים (לפרטים נוספים, ראה קובץ משלים 1, שלב 1).
  6. הכן את מכשיר ה-TMS.
    1. הגדר את פרוטוקול הערכת הריגוש במכשיר ה-TMS. זה מורכב מ-40 פולסים בודדים, ב-120% rMT, עם IPI אקראי של לפחות 6 שניות כדי למנוע השפעות העברה מגירוי קודם.
    2. הכנס פרוטוקול iTBS בהתאם לפרמטרי הגירוי הנתונים אפריורי במכשיר: שלישיית פולסים של 50 הרץ, 80% aMT, 5 הרץ למשך 2 שניות הפעלה/8 שניות כבוי, חוזר על עצמו 20 פעמים, 600 פולסים בסך הכל.
    3. חבר רצועות נייר בכל חלקי מסך מכונת ה-TMS שבהם נראה פלט גירוי מקסימלי (MSO -%) כך שהטכנאי יסנוור במהלך הערכת rMT ו-aMT (לפרטים נוספים, ראה קובץ משלים 1, שלב 2).
  7. הכינו את מערכת הניווט העצבי ANT Neuro ל-TMS.
    1. הרכיבו את רכיבי החומרה הנדרשים. אלה כוללים את מצלמת המעקב האינפרא אדום, סרט הראש של המשתתף עם סמנים מחזירי אור, כלי מצביע, לוח כיול (עבור סליל TMS) וגשש סליל (מכשיר עגול שמתחבר לסליל למעקב מיקום בזמן אמת).
    2. הנח את המצלמה על החצובה ומקם אותה במיקום כך שיהיה לה קו ראייה ברור לכל שאר רכיבי הניווט העצבי לאורך כל הפגישה.
    3. הנח את גשש כיול הסליל והלוח על סליל ה-TMS.
    4. פתחו את תוכנת מערכת הניווט העצבי, הכניסו את מזהה המשתתף וכילו את רכיבי הניווט העצבי (לפרטים נוספים, ראו קובץ משלים 1, שלב 3).

2. הכנת המשתתף

  1. ברגע שהמשתתף מגיע, יש להעריך את הבטיחות ליישום TMS באמצעות שאלון ו/או ראיון מובנה המבוסס על הנחיות שפורסמו40,41. כלול פריטים הנוגעים להיסטוריה של הפרעות פסיכיאטריות ונוירולוגיות, אובדן הכרה, לקות שמיעה, כמו גם נוכחות של שתלים מתכתיים או מגנטיים, תרופות מתמשכות ומצב הריון. המשך עם הפרוטוקול רק אם לא הועלו חששות בטיחותיים.
  2. הושיבו את המשתתף בכיסא נוח שבו ניתן למקם את שתי האמות במצב מנוחה. ודא שהמשתתף נמצא בזווית מתאימה כדי שהסליל יוצב בנוחות על ראשו.
  3. בקש מהמטופל להסיר משקפיים, קליפסים או סיכות לשיער, כמו גם כל עגילים, או מכשירים מתכתיים ו/או אלקטרוניים אחרים. ספק אטמי אוזניים וודא שהם ממוקמים כראוי ויציב. הנחו את המשתתף להישאר ער, שקט ורגוע. ודא שהמשתתף ער בכל עת כדי להפחית, ככל האפשר, את התנודות באות הפיזיולוגי.
  4. כדי לשפר את איכות ממשק האלקטרודה-עור ולשפר את מוליכות האות החשמלי, נקו את העור מעל ה-FDI על ידי קרצוף עדין של האזור בנייר זכוכית מים ולאחר מכן שטיפה מהירה עם גזה משובצת אלכוהול35. חזור על הליך זה מעל המרפק הנגדי. לאחר שהעור יבש, הנח את האלקטרודה הקרקעית מעל המרפק כדי לספק נקודת ייחוס במתח אפס ואת אלקטרודת ההקלטה על היד הנגדית מעל ה-FDI, כאשר מרכזה נמצא כ-2.5 ס"מ בכיוון גיד השריר (ראה איור 2).
  5. הניחו כובע ים על ראשם של המשתתפים כדי לצייר התייחסויות למיקום אתר הגירוי TMS:
    1. הניחו כובע ים על ראשו של המשתתף בכיוון קדמי-אחורי. ודא שהכובע מיושר עם קו הגבות של המשתתף בחזית ולשורש סליל האוזניים בכל צד. הניחו אותו על הקרקפת, והשאירו את האוזניים חופשיות וחשופות.
    2. צייר את הקו הסגיטלי המדיאלי כמו גם את הקו הבין-טראגוס על הכובע כדי לקבל את נקודת היירוט על הקודקוד (איור 3A, B).
    3. מנקודת היירוט, מדדו 5 ס"מ שמאלה על קו הבין-טראגוס וקדימה על הקו הסגיטלי, כדי להגדיר 2 נקודות נוספות (איור 3C, D).
    4. ציירו קו אלכסוני כדי לחבר את הנקודה הצדדית לנקודה הקדמית האמצעית (איור 3E).
    5. החל מהנקודה הרוחבית, מדוד 2.5 ס"מ בכיוון האנטרו-מדיאלי על הקו האלכסוני כדי לסמן את האומדן הראשוני של הנקודה החמה של המנוע (איור 3F).
    6. סמן 4 נקודות ברדיוס של 0.5 ס"מ סביב האומדן הראשוני הזה, כדי לספק נקודות בדיקה נוספות עבור הנקודה החמה של המנוע. סמן את האזור הנחשב עבור הנקודה החמה של המנוע (קו אדום) (איור 3E, F).
  6. הגדר את מערכת הניווט העצבי עבור המשתתף.
    1. הנח את סרט הראש האלסטי על ראשו של המשתתף, וודא שרצועת הסמן פונה למצלמה ונוחה, מכיוון שהיא חייבת להישאר במקומה לאורך כל הפגישה.
    2. השתמש במצביע כדי להגדיר ציוני דרך אנטומיים מרכזיים על ראשו של המשתתף (נזיון, טראגוס שמאלי וימני ונקודות צורת ראש), שיאפשרו למערכת ליישר ולעקוב אחר מטרות גירוי ביחס לאנטומיית הראש של המשתתף (נזיון, טראגוס, ציוני דרך בקרקפת וצורת הראש), אם משתמשים במרחב MNI סטנדרטי ובהיבטים נוספים של האנטומיה, כולל אנטומיה של המוח, אם משתמשים בסריקות MRI אישיות. זה מבטיח שמיקום הסליל מדויק ביחס לאנטומיה האישית במהלך הליך ה-TMS (לפרטים נוספים, ראה קובץ משלים 1, שלב 3).

3. הערכה פיזיולוגית של TMS-EMG

  1. התחל להריץ את סקריפט BONSAI42 לרכישת נתוני EMG. במהלך ההקלטה, עקוב אחר המשתתף לאיתור סימנים של התכווצות פנים, תנועת גפיים, מיקום מחדש של הכובע או התנהגויות אחרות שעלולות להשפיע על הפיזיולוגיה ורכישת הנתונים הפיזיולוגיים של המשתתף.
  2. מדוד את הנקודה החמה של המנוע.
    1. הנח את סליל ה-TMS באופן משיק לקרקפת המשתתף כאשר הידית מצביעה לאחור בזווית של 45 מעלות ביחס לקו האמצע ומרכזה מעל המיקום המסומן בשלב 2.5 - מיקום זה ישמש לכל הליכי ה-TMS.
    2. החל פולסים ב-30% מה-MSO על הערכת הנקודה החמה הראשונית של המנוע.
    3. הגדל את עוצמת הגירוי בצעדים של 5-10% מה-MSO עד שנצפתה תגובה מוטורית עקבית.
    4. החל פולסים בודדים באומדן הראשוני ובמספר מיקומים סביבו כדי לקבוע את המיקום שמביא באופן עקבי ביותר ל-MEPs עם משרעת גבוהה יותר, ובמידת האפשר, היכן שההתכווצות הנראית לעין הוגבלה ל-FDI - זוהי הנקודה החמה של המנוע עבור ה-FDI (MH).
    5. בתוכנת מערכת הניווט העצבי, בחר את הדופק שקבע את ה-MH כדי להנחות גירוי נוסף.
  3. הקים את ה-rMT.
    1. השתמש במערכת הניווט העצבי כדי להנחות את הסליל ל-MH שנמצא בשלב 3.2 - ה-rMT הוא ה-% המינימלי MSO הדרוש כדי לעורר MEPs של לפחות 50 μV ב-FDI הנגדי בלפחות 5 מתוך 10 פולסים בודדים של TMS המועברים כאן, מופרדים בערך על ידי מרווח בין גירוי של 5 שניות.
    2. החל מ-% MSO המשמש להגדרת ה-MH, הפחת את העוצמה בצעדים של 2% עד שפחות מ-5 מתוך 10 פולסים בודדים של TMS מעוררים תגובה של לפחות 50 μV ב-FDI הנגדי.
    3. הגדל MSO בצעדים של 1% עד שלפחות 5 מתוך 10 פולסים בודדים של TMS מעוררים תגובה של לפחות 50 μV ב-FDI הנגדי.
    4. רשום את % MSO עבור rMT.
  4. קבע את הפעלת השרירים הרצונית המקסימלית.
    1. הנחו את המטופל לייצר הפעלה רצונית מקסימלית של השריר הבין-עצמותי הגבי הראשון (FDI) באמצעות ייצור צורת עיגול על ידי דחיפת הציפורן המורה כנגד בטן האגודל בעוצמה מרבית.
    2. כ-2 שניות לאחר שהמשתתף מתחיל את התכווצות השרירים, רשום את נקודת הזמן המתאימה על ידי לחיצה על מקש הרווח במחשב המפעיל את סקריפט ה-BONSAI, תוך דילוג על ההגברה הראשונית של הפעילות והעליות הנובעות מתנועת האלקטרודה.
    3. חזור על התהליך שלוש פעמים, כאשר כל כיווץ מופרד בתקופת מנוחה של דקה אחת כדי למנוע עייפות ולהבטיח התאוששות.
  5. הקמת ה-aMT.
    1. השתמש במערכת הניווט העצבי כדי להנחות את הסליל ל-MH שנמצא בשלב 3.2 - ה-aMT הוא ה-MSO המינימלי המייצר MEPs של לפחות 200 μV משרעת שיא לשיא בלפחות 5 מתוך 10 פולסים בודדים של TMS המועברים כאן, במהלך התכווצות רצונית קלה.
    2. בקשו מהמשתתף לשמור על התכווצות תת-מקסימלית, בין 10% ל-20% מה-MViC, תוך שימוש ב-EMG כדי לנטר את ההתכווצות המתמשכת ולספק משוב בזמן אמת (לפרטים נוספים, ראו קובץ משלים 1, שלב 1).
    3. החל מאחוז ה-MSO עבור ה-rMT, הפחיתו את העוצמה בצעדים של 2% עד שנוצרים MEPs של לפחות 200 μV בפחות מ-5 מתוך 10 פולסים בודדים של TMS.
    4. תוספת MSO בשלבים של 1% עד לייצור MEPs של לפחות 200 μV לפחות ב-5 מתוך 10 פולסים בודדים של TMS.
    5. רשום את % MSO עבור ה-aMT.
  6. הגדר ריגוש קליפת המוח הבסיסית.
    הערה: שלב זה נועד לבסס את משרעת הבסיס של MEP של המשתתף, ולשמש כאסמכתא להשוואות הבאות.
    1. השתמש במערכת הניווט העצבי כדי למקם במדויק את הסליל מעל הנקודה החמה המוטורית, כפי שהוגדר בשלב 3.2.
    2. ודא שאלקטרודות EMG פני השטח ממוקמות כהלכה מעל שריר המטרה (למשל, הגב הפנימי הראשון), וודא את איכות האות (רעש מינימלי ו-MEPs ברורים)
    3. טען את פרוטוקול הגירוי של פעימה אחת במכשיר ה-TMS.
    4. הכנס את ה-rMT שהוגדר קודם לכן והתחל את הפרוטוקול (פרמטרי גירוי המתוארים בשלב 1.6.1).
    5. העריכו את הריגוש הבסיסי של קליפת המוח על ידי חישוב ממוצע של אמפליטודות שיא לשיא של 40 MEPs.
      הערה: השיא לשיא ampמשרעת מוגדרת כהפרש בכרךtage בין נקודות המינימום והמקסימום של כל צורת גל MEP בודדת. לניתוחים נוספים, ניתן לנרמל משרעות MEP לערכי בסיס כדי לשלוט בשונות בין-אישית, בהתאם להליכים שתוארו בספרות קודמת32.
  7. החל את פרוטוקול אפנון הריגוש בקליפת המוח.
    הערה: שלב זה כולל אספקת פרוטוקול iTBS כדי לווסת את הריגוש בקליפת המוח.
    1. טען את פרוטוקול iTBS בהתקן TMS.
    2. הכנס את ה-aMT שהוגדר קודם לכן והתחל את הפרוטוקול (פרמטרי גירוי המתוארים בשלב 1.6.2).
    3. מיד לאחר סיום פרוטוקול iTBS, הפעילו שעון עצר כדי לנטר את המרווחים שלאחר הגירוי.
  8. הערכת אפנון ריגוש קליפת המוח.
    1. T0, כלומר, מיד לאחר סיום פרוטוקול אפנון הריגוש בקליפת המוח יש להחיל מחדש את פרוטוקול הגירוי בפולס יחיד באמצעות 120% rMT, כמתואר בשלב 3.6.
    2. אמת את דיוק הניווט העצבי על ידי הצבת המצביע על הנזיון ואימות היישור בתוכנת מערכת הניווט העצבי. ודא שהסטייה המרחבית היא < 5 מ"מ. רשום את הערך.
    3. T10, T20 ו-T30, כלומר 10, 20 ו-30 דקות לאחר פרוטוקול אפנון הריגוש בקליפת המוח - חזור על פרוטוקול הגירוי בפולס יחיד כמו בשלב 3.8.1. אמת מחדש את דיוק הניווט העצבי כמו בשלב 3.8.2.
    4. עם השלמת בלוק הגירוי האחרון, עצור את סקריפט הבונסאי. סיים את מפגש הניווט העצבי בתוכנה. קובץ "bin." נוצר מרכישת נתוני הבונסאי.
    5. העריכו את הריגוש בקליפת המוח בנקודות הזמן שלאחר האפנון (T0, T10, T20 ו-T30) באמצעות אותו הליך כמו קו הבסיס, כלומר, על ידי ממוצע אמפליטודות השיא לשיא של 40 MEPs שנרשמו בכל נקודת זמן. זה מאפשר השוואה של שינויי ריגוש ביחס לקו הבסיס בעקבות פרוטוקול האפנון.
    6. חישוב אפנון ריגוש קליפת המוח: כמת את האפנון של ריגוש קליפת המוח הנגרמת על ידי פרוטוקול הגירוי על ידי חישוב הדלתא MEP (ΔMEP), המוגדר כהפרש בין המשרעת הממוצעת של MEPs שנרשמה בכל נקודת זמן לאחר ההתערבות (T0, T10, T20, T30) לבין המשרעת הממוצעת של MEPs שנרשמו בנקודת ההתחלה, מנורמל על ידי המשרעת הממוצעת של MEPs שנרשמו בנקודת ההתחלה. מדד זה מאפשר להעריך את הגודל ומשך הזמן של שינויי ריגוש קליפת המוח הנגרמים על ידי פרוטוקול iTBS.
       figure-protocol-1
  9. שאל את המשתתף על כל אי נוחות וספק אמצעים ליצירת קשר אם יתעוררו צרכים או שאלות לאחר המפגש.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

פרוטוקול זה תוכנן לספק הערכה אמינה וניתנת לשחזור של ריגוש קורטיקו-ספינל תוך שמירה על הכללה על פני מערכות EMG שונות ומערכי TMS. בחרנו בהליך ציד הסף הקונבנציונלי מכיוון שהוא מתוקף באופן נרחב, ניתן לשחזור וניתן להשוואה בין מחקרים, תוך הכרה בכך ששיטות חלופיות מבוססות גם הן (למשל, שיטות ציד סף המבוססות על הערכת פרמטרים על ידי בדיקות עוקבות)43,44. איסוף בסך הכל 40 גירויים של TMS בפולס יחיד מבטיח שמספיק MEPs נרשמים להערכה אמינה של משרעת MEP, גם כאשר פולסים מסוימים לא מצליחים לעורר תגובה20. מרווחים בין פולסים מחולקים באופן אקראי עם מינימום של 6 שניות כדי למנוע השפעות העברה מגירויים קודמים21 וכדי להפוך את רצף הדופק לבלתי צפוי, ולהפחית את הפעלת השרירים הצפויה. שימוש בעוצמת TMS בפולס יחיד של 120% rMT הוא תקן מבוסס היטב המעורר MEPs מדידים תוך לכידת שינויי פלסטיות הנגרמים על ידי iTBS באופן עקבי בקרב המשתתפים. עיבוד EMG לא מקוון, כולל סינון, הסרת חפצים וניטור פעילות שרירי הרקע, מבטיח ש-MEPs שנמדדו משקפים ריגוש קורטיקו-שדרתי אמיתי ולא רעש ואינם מושפעים מהפעלה מוקדמת של השריר (ראה קובץ משלים 1, שלב 4 לפרטים). בעוד שניתן לרכוש חברי פרלמנט לאחר iTBS במשך יותר מ-30 דקות באמצעות פרוטוקול זה, בחרנו לסיים את רכישת הנתונים ב-T30 לאחר iTBS, מה שעולה בקנה אחד עם הראיות לכך שפלסטיות דמוית LTP הנובעת מפרוטוקול זה מתרחשת בעיקר בחלון זה32. בסך הכל, הפרוטוקול שם דגש על יכולת שחזור, אמינות והכללה קונספטואלית, ללא תלות במכשירים או תוכנות ספציפיות.

כל הצוות המעורב במפגשי TMS צריך לעבור הכשרה בפרוטוקולי בטיחות מוסדיים כדי להבטיח את רווחת המשתתפים. במהלך המפגש, אם משתתף מדווח על תסמינים קלים כגון סחרחורת, יש להשהות את המפגש, לספק למשתתף מים ו/או להשכיב אותו עם רגליים מורמות, במידת הצורך. יש לפנות לאחות או לרופא לפי הצורך. כאבי ראש עלולים להופיע במהלך הפגישה או זמן קצר אחריה. יש ליידע את המשתתפים כי הדבר צפוי ועשויים ליטול משככי כאבים פשוטים ללא מרשם, במידת הצורך. אם כאבי הראש נמשכים, יש ליצור קשר עם צוות המחקר. במקרה הנדיר של התקף, יש להפסיק את הפגישה באופן מיידי, ולהתחיל בהליכי חירום על פי פרוטוקולים מוסדיים.

נתונים מ-47 מתנדבים בריאים נאספו באמצעות הפרוטוקול המובנה והסטנדרטי המתואר כאן. מתודולוגיה זו, שנועדה לשפר את האמינות של הערכות ריגוש קליפת המוח, אכן הניבה תוצאות עקביות בשתי הערכות שנערכו בהפרש של 6 שבועות37. אפנון משמעותי של ריגוש קליפת המוח המוטורית השמאלית, כפי שהוערך על ידי השינוי שלאחר iTBS של משרעת MEPs (ΔMEP) נצפה ב-T0, T10 ו-T20 בהערכה הראשונה, בעוד שההשפעה ב-T30 לא הגיעה למובהקות (T0: W = 259, p < 0.01, r = 0.42; T10: W = 320, p < 0.01, r = 0.51; T20: W = 291, p < 0.01, r = 0.46; T30: W = 190, p = 0.06, r = 0.32), ובכל נקודות הזמן 6 שבועות לאחר מכן (T0: W = 293, p < 0.01, r = 0.48; T10: W = 278, p < 0.01, r = 0.46; T20: W = 315, p < 0.01, r = 0.52; T30: W = 275, p < 0.01, r = 0.45), מה שמצביע על אפנון ריגוש חסון לאורך זמן (איור 4A). היציבות של אפנון הריגוש ב-T0 נתמכה עוד יותר על ידי ICC של 0.67 (95% CI = 0.31-0.85; p < 0.01), המדגים אמינות בדיקה חוזרת בינונית עד טובה ברגעים המוקדמים יותר לאחר iTBS (איור 4B). עם זאת, המהימנות הזמנית של ריגוש קליפת המוח ב-T10, T20 ו-T30 לא נצפתה, מה שמרמז על מגבלות של יישום פרוטוקול זה להערכת תופעות דמויות פלסטיות בנקודות זמן מאוחרות יותר. יתר על כן, פרמטרים נוירופיזיולוגיים מרכזיים, כולל aMT, rMT ומשרעת MEP בסיסית, נותרו יציבים לאורך כל תקופת המחקר, מה שמדגיש עוד יותר את העקביות הפנימית והאמינות הפרוצדורלית של הפרוטוקול. לבסוף, ההשפעה של גורמים מבלבלים פוטנציאליים - כולל ידיים, חרדת מצב, ציפייה לגבי השפעות TMS, מין וגיל - הוערכה באופן שיטתי. לא נמצאו קשרים משמעותיים בין משתנים אלה לבין אפנון ריגוש קליפת המוח, התומכים בחוסן ההשפעות הנצפות ושל הפרוטוקול על פני מאפיינים בודדים, כפי שדווח ב-Seybert et al.37.

figure-results-1
איור 1: ריגוש M1 שמאלי והערכת האפנון שלו - סקירת פרוטוקול ניסוי. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-2
איור 2: מיקום אלקטרודות עבור רישום EMG מעל השריר הבין-עצמותי הגבי הראשון (FDI). (א) אצבע מורה; (ב) אזור הגידים; (ג) בטן שריר FDI; (ד) אגודל. האלקטרודה הפעילה מונחת על בטן ה-FDI, והאלקטרודה השנייה ממוקמת כ-2.5 ס"מ לכיוון הגיד. אלקטרודת הייחוס צריכה להיות ממוקמת על המרפק הנגדי. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-3
איור 3: נוהל סימון מכסה. (א,ב) זיהוי קווי ייחוס אנטומיים: הקו הסגיטלי המדיאלי והקו הבין-טראגוס וקביעת הקודקוד; (ג,ד) מהקודקוד, שתי נקודות ייחוס מסומנות על ידי מדידת ס"מ לרוחב לאורך קו הבין-טראגוס (משמאל) ו-5 ס"מ מלפנים לאורך הקו הסגיטלי; (ה) בניית קו אלכסוני המחבר את הנקודה הצדדית לנקודה הקדמית. לאורך האלכסון, נקודה מסומנת 2.5 ס"מ בכיוון האנטרו-מדיאלי מהנקודה הרוחבית, המייצגת את האומדן הראשוני של הנקודה החמה של המנוע. חידוד אומדן הנקודה החמה על ידי סימון ארבע נקודות נוספות ברדיוס של 0.5 ס"מ מהאומדן הראשוני, יצירת מקבץ של אתרי גירוי לקביעת סף מוטורי; (ו) הקמת הנקודה החמה של המנוע וסימון מתאים על המכסה (קו אדום). אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-4
איור 4: תוצאות מייצגות של המחקר. (A) אפנון של ריגוש קליפת המוח המוטורית השמאלית בעקבות iTBS, המשתקף על ידי שינויים במשרעת MEP (ΔMEP) ב-T0, T10 ו-T20 במהלך מפגש הבסיס והמעקב; (B) מהימנות בדיקה-בדיקה חוזרת ב-T0 המסומנת על ידי מקדם מתאם תוך-מחלקה (ICC) של 0.67 (95% CI: 0.31-0.85; P < 0.01), התומכים בעקביות בינונית עד טובה באפנון הריגוש. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

קובץ משלים 1: פרטים נוספים על הפרוטוקול. אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

כאן, אנו מציגים פרוטוקול מקיף ובנוי בקפדנות המתאר מתודולוגיה להערכת ריגוש קליפת המוח ואפנון ריגוש של M1 באמצעות TMS בשילוב עם EMG. הוא מתאר, בפירוט, את כל השלבים הדרושים לביצוע אופטימלי של סשן הניסוי, כולל הכנת מערך הניסוי וכיול מערכת הניווט העצבי, תצורת ציוד ה-TMS וה-EMG, ונהלים סטנדרטיים לזיהוי MH, rMT ו-aMT. שלבי הכנה אלה של הפרוטוקול נחוצים לרצף השלבים הסופי, כולל הערכה בסיסית של ריגוש קליפת המוח, נוירומודולציה באמצעות יישום iTBS והערכה מחדש של ריגוש קליפת המוח כדי לכמת את האפנון שנוצר.

חוזק מרכזי של מתודולוגיה זו הוא מידת הסטנדרטיזציה והקפדנות הגבוהה שלה, המתייחסת לרבות מהמגבלות שנמצאו במחקרים קודמים. עבודות עבר בתחום סבלו לעתים קרובות מחוסר עקביות מתודולוגית, תיאור מוגבל של שיטות ושונות גבוהה בתוך וביןנושאים. השונות המתודולוגית כוללת את מספר שיטות הסינון שנאספו MEPs20, IPI21 ו-EMG שעלולות לפגוע ביכולת השחזור של ממצאים34. הפרוטוקול המתואר כאן נמנע ממלכודות מתודולוגיות על ידי שילוב ניווט עצבי כדי להבטיח מיקום מדויק של סליל39, שימוש בהליכי EMG מאומתים34, ואימוץ שיטות עבודה מומלצות מבוססות לגירוי ורכישת אותות45. למרות שהתרומה הספציפית של כל אחד מההליכים הללו לא כומתה, היישום הקולקטיבי של אלמנטים אלה הביא לשיפור היציבות והאמינות של ההשפעות שנצפו בהשוואה למחקרים קודמים 25,26,27,28,29,30.

בעוד שהקפדה מתודולוגית וסטנדרטיזציה הם הבסיס למדידות אמינות, היבטים מעשיים של הכנת משתתפים וניהול מפגשים הם חלק משלבי הפרוטוקול החשובים ביותר המשפיעים על איכות הנתונים הנרכשים. ניקוי נכון של העור למיקום אלקטרודות, הקפדה על מיקום אלקטרודות צמודות ומאובטחות, ואישור שסרט הניווט העצבי מתאים בנוחות אך ביציבות, הם קריטיים למזעור השונות מפגישה לפגישה. לאורך כל הפגישה, ניטור רציף של מצב המשתתף - כולל ערנות, תנועת ידיים ויציבות אלקטרודה - נחוץ כדי למנוע חפצים ולשמור על הקלטות באיכות גבוהה. כאשר יש בעיות ברכישת נתוני TMS-EMG, חשוב לבצע התאמות מיידיות למיקום הסליל או לפרמטרים של גירוי. אימות קבוע של איכות אות EMG חיוני לטיפול בבעיות טכניות נפוצות, כגון נשירת אותות, ניתוק אלקטרודות או סחיפה קלה של ניווט. מיקום מחדש עדין של הסליל, הבטחת מגע אלקטרודה יציב או כיול מחדש של מערכת הניווט העצבי יכולים לעתים קרובות לשחזר את איכות האות ולשמור על עקביות. חשוב גם להכיר בכך שתנודות מסוימות בשונות הקשורה לאות או למשתתף עשויות להיות בלתי נמנעות למרות מיטב המאמצים. במקרים כאלה, במקום לפגוע בשלמות הנתונים, ייתכן שעדיף להשהות את ההפעלה, לחזור על מדידות קריטיות או אפילו לתזמן מחדש כדי להבטיח תוצאות אמינות וניתנות לפרשנות.

התוצאות שהתקבלו באמצעות פרוטוקול זה הראו כי ריגוש קליפת המוח ב-M1 השמאלי הווסת באופן משמעותי לאחר יישום iTBS. אפנון זה ניכר באופן דומה 6 שבועות לאחר מכן, כאשר מדד אפנון הריגוש חשף יציבות בתוך הפרט רק כאשר הוא הוערך מיד לאחר iTBS, מה שמרמז על חלון יציבות ספציפי מבחינה זמנית. יש לציין כי השפעות הריגוש לא נשמרו באופן עקבי בנקודות זמן מאוחרות יותר, מגבלה המונעת ככל הנראה על ידי שונות מוגברת לאורך זמן25,27. תצפית זו מחזקת את הרעיון כי התזמון של מדידות ריגוש קליפת המוח הוא קריטי, במיוחד כאשר בוחנים את תפקידו הפוטנציאלי כסמן ביולוגי למטרות אבחון או חיזוי. ואכן, למרות העניין ארוך השנים בשימוש בריגוש קליפת המוח המוטורית ובאפנון ריגוש קליפת המוח (ΔMEP) כסמן קליני, יישומו הוגבל על ידי אמינות ירודה ושונות גבוהה. בעוד שמחקרים מסוימים דיווחו על יכולת שחזור בינונית, רבים אחרים מצאו ש-ΔMEP חסר את היציבות הדרושה לשימוש קליני18,19. הפרוטוקול הנוכחי מתמודד ישירות עם בעיה זו על ידי מתן מסגרת ניתנת לשכפול למדידת ריגוש בעקביות. מתודולוגיית TMS-EMG חזקה מספקת גם תובנות חשובות לגבי המנגנונים הנוירוביולוגיים הבסיסיים הן בבריאות והן בחולי, ומאפשרת הערכה אמינה של תופעות דמויות נוירופלסטיות בקליפת המוח המוטורית האנושית. באופן ספציפי, iTBS נחשב כמעורב בתהליכים דמויי העצמה לטווח ארוך, גורם לעלייה תלויה בקולטן NMDA ביעילות הסינפטית, מווסת אינטרנוירונים מעכבים ומקדם דיסאינהיביציה בקליפת המוח, אשר ביחד משפרים את משרעת MEP לאחר גירוי24. פרשנות זו עולה בקנה אחד עם עדויות ממודלים של בעלי חיים. במכרסמים ובפרימטים שאינם אנושיים, הוכח כי TBS גורם לחיזוק ארוך טווח של ריגוש קורטיקו-שדרתי וחוזק סינפטי, ומדגים מנגנונים דמויי פלסטיות הומולוגיים על פני מינים12. לפיכך, השינויים שנצפו ב-MEPs בעקבות iTBS בבני אדם משקפים ככל הנראה תהליכים עצביים הקשורים לפלסטיות עם קרקוע תרגומי חזק.

מעבר להערכת פרוטוקולים נוירומודולטוריים כמו iTBS, מתודולוגיית TMS-EMG הסטנדרטית המפורטת כאן טומנת בחובה הבטחה ליישומים מגוונים. בפרדיגמות למידה מוטורית, שינויים בריגוש הקורטיקו-ספינלי יכולים לשמש כסמנים ביולוגיים לרכישת מיומנויות ונוירופלסטיות. לדוגמה, מחקרים הראו כי למידה חזותית-מוטורית משפרת את הריגוש הקורטיקו-שדרתי, ומשקפת הסתגלות עצבית בסיסית46. בשיקום שבץ מוחי, הערכת ריגוש קורטיקו-שדרתי יכולה ליידע אסטרטגיות טיפוליות, כאשר נוירופידבק TMS משמש לוויסות הריגוש בקליפת המוח המוטורית הפגועה, מה שעשוי לסייע להחלמה47. מבחינה פרמקולוגית, הערכות TMS-EMG יכולות לזהות שינויים הנגרמים על ידי חומרים של ריגוש קליפת המוח, ולספק תובנות לגבי השפעות מערכת העצבים המרכזית48. בנוסף, תועדו הבדלים הקשורים לגיל בריגוש קורטיקו-שדרתי, כאשר מבוגרים מפגינים לעתים קרובות ריגוש מופחת, מה שעשוי להשפיע על ביצועים מוטוריים ולמידה49. על ידי הרחבת היישום של פרוטוקול סטנדרטי זה לתחומים אלה, חוקרים יכולים להשיג הבנה מקיפה יותר של דינמיקה קורטיקו-שדרתית בהקשרים ואוכלוסיות שונות.

לפיכך, אנו מציעים כי פרוטוקול זה מציע בסיס רב ערך למחקר עתידי שמטרתו לבסס סמנים ביולוגיים אמינים של פלסטיות קליפת המוח. בפרט, מחקרים צריכים לשאוף לשכפל את ההשפעות הללו באוכלוסיות גדולות ומגוונות יותר, כולל קבוצות קליניות. מחקר עתידי צריך להעריך אם ריגוש קליפת המוח שנמדד מיד לאחר iTBS יכול להבחין באופן עקבי בין פרופילים בריאים וקליניים, כדי להבין רגישות אבחנתית, כמו גם תכונות פרוגנוסטיות, למשל, בחיזוי התגובה לטיפול. לסיכום, המתודולוגיה המתוארת כאן מייצגת התקדמות משמעותית בסטנדרטיזציה של הערכת ריגוש קליפת המוח. על ידי הפחתת מקורות נפוצים של שונות והדגשת דיוק בתכנון ניסוי, פרוטוקול זה מספק גישה חזקה וניתנת לשחזור לחקר תופעות דמויות פלסטיות בקליפת המוח והיישומים הקליניים הפוטנציאליים שלה.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

AJO-M זכתה במענק מ-Schuhfried GmBH עבור נורמה ותיקוף של מבחנים קוגניטיביים, והייתה המתאמת הארצית של פורטוגל של ניסויים בטיפול בפסילוסיבין לדיכאון עמיד לטיפול, בחסות Compass Pathways, Ltd (מספר EudraCT 2017-003288-36 ו-2020-001348-25), ושל אסקטמין לדיכאון עמיד לטיפול, בחסות Janssen-Cilag, Ltd (מספר EudraCT: 2019-002992-33); קיבל תשלום, כבוד או תמיכה עבור השתתפות בפגישות והשתתפות בוועדות מייעצות מ-MSD, Neurolite AG, Janssen Pharmaceuticals, Angelini Pharma והמרכז האירופי לניטור סמים והתמכרות לסמים; קיבל דמי ייעוץ מ-Bioprojet Pharma ו-NaturalX Health Ventures (כולם מחוץ לעבודה שהוגשה); הוא סגן נשיא האגודה הפורטוגזית לפסיכיאטריה ובריאות הנפש; הוא ראש קבוצת העבודה לפסיכיאטריה עבור המועצה הלאומית לבחינות רפואיות בהסתדרות הרפואית הפורטוגזית ובמשרד הבריאות הפורטוגלי; הוא נשיא ועדת האתיקה של המכון הציבורי להתנהגויות ממכרות ותלות; והוא נשיא המועצה המדעית של הקרן הפורטוגזית להפרעה טורדנית כפייתית. המחברים הנותרים מצהירים כי אין להם ניגודי אינטרסים פוטנציאליים הקשורים ליצירה זו, כולל פעילויות פיננסיות רלוונטיות מחוץ לעבודה שהוגשה וכל מערכת יחסים או פעילות אחרת שהקוראים יכולים לתפוס שהשפיעו עליה, או שנותנים מראית עין של השפעה פוטנציאלית על מה שנכתב. לאף אחת מהסוכנויות הללו לא היה תפקיד בתכנון המחקר ובביצועו, באיסוף, ניהול, ניתוח ופרשנות של הנתונים, בהכנה, בסקירה או באישור של כתב היד, וגם לא בהחלטה להגיש את כתב היד.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מודים בהכרת תודה על העזרה של פלטפורמת פיתוח החומרה והתוכנה המדעית בקרן Champalimaud על מתן המשאבים והתמיכה הטכנית הדרושים לעבודה זו. DRS (2023.05754.BD) ו-FFV (2024.00723.BD) ממומנים על ידי מלגות דוקטורט מ-Fundação para a Ciência e Tecnologia. GC נתמך על ידי מענק חוקר צעיר של NARSAD לשנת 2023 מהקרן לחקר המוח וההתנהגות. AJO-M נתמך על ידי מענק התחלתי ממועצת המחקר האירופית (הסכם מענק מס' 950357), ועל ידי פרויקט PsyPal (הסכם מענק מס' 875358), שניהם ממומנים על ידי תוכנית המחקר והחדשנות Horizon 2020 של האיחוד האירופי. GC ו-AJO-M נתמכים על ידי מענק הוכחת היתכנות ממועצת המחקר האירופית (הסכם מענק מס' 101158262). תוכן מחקר זה הוא באחריות המחברים בלבד ואינו מייצג בהכרח את העמדות הרשמיות של אף אחת מהסוכנויות המממנות.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
תוכנת BONSAI לרכישת נתונים פיזיולוגיים ("MT_ACQ.bonsai" scipt)בונסאיhttps://bonsai-rx.org/
אלקטרומיוגרפיה (EMG) שפותחה על ידי פלטפורמת פיתוח חומרה מדעית בקרן שמפלימוד מחקר שמפלימודhttps://www.cf-hw.org/homeאתר פלטפורמת פיתוח חומרה ותוכנה מדעית: https://www.cf-hw.org/home
מגרה MagPro X100 עם סליל Cool-B65 בצורת שמונהמגיוונצ'רמגרה: 9016E0731;   coil:9016E0491
מערכת הניווט העצבית Visor2ANT נוירולוגתוכנה וחומרה מאותה חברה

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Hallett, M. Transcranial magnetic stimulation: a primer. Neuron. 55 (2), 187-199 (2007).
  2. Badawy, R. A. B., Loetscher, T., Macdonell, R. A. L., Brodtmann, A. Cortical excitability and neurology: insights into the pathophysiology. Funct Neurol. 27 (3), 131-145 (2012).
  3. Maeda, F., Keenan, J. P., Tormos, J. M., Topka, H., Pascual-Leone, A. Interindividual variability of the modulatory effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on cortical excitability. Exp Brain Res. 133 (4), 425-430 (2000).
  4. Polanía, R., Nitsche, M. A., Ruff, C. C. Studying and modifying brain function with non-invasive brain stimulation. Nat Neurosci. 21 (2), 174-187 (2018).
  5. Peinemann, A., et al. Long-lasting increase in corticospinal excitability after 1800 pulses of subthreshold 5 Hz repetitive TMS to the primary motor cortex. Clin Neurophysiol. 115 (7), 1519-1526 (2004).
  6. Groppa, S., et al. A practical guide to diagnostic transcranial magnetic stimulation: report of an IFCN committee. Clin Neurophysiol. 123 (5), 858-882 (2012).
  7. Pascual-Leone, A., Tarazona, F., Keenan, J., Tormos, J. M., Hamilton, R., Catala, M. D. Transcranial magnetic stimulation and neuroplasticity. Neuropsychologia. 37 (2), 207-217 (1998).
  8. Luck, S. J. An Introduction to the Event-Related Potential Technique. , MIT Press. Cambridge. (2014).
  9. Logothetis, N. K. What we can do and what we cannot do with fMRI. Nature. 453 (7197), 869-878 (2008).
  10. Farina, D., Merletti, R. Surface Electromyography: Physiology, Engineering and Applications. , IEEE Press, Wiley. Hoboken. (2016).
  11. Feldman, D. E. Synaptic mechanisms for plasticity in neocortex. Annu Rev Neurosci. 32 (1), 33-55 (2009).
  12. Cirillo, G., et al. Neurobiological after-effects of non-invasive brain stimulation. Brain Stimul. 10 (1), 1-18 (2017).
  13. Castricum, J., Birkenhager, T. K., Kushner, S. A., Elgersma, Y., Tulen, J. H. M. Cortical inhibition and plasticity in major depressive disorder. Front Psychiatry. 13, 777422(2022).
  14. Hinchman, C. A., et al. Corticomotor plasticity as a predictor of response to high frequency transcranial magnetic stimulation treatment for major depressive disorder. J Affect Disord. 303, 114-122 (2022).
  15. Oliveira-Maia, A. J., et al. Modulation of motor cortex excitability predicts antidepressant response to prefrontal cortex repetitive transcranial magnetic stimulation. Brain Stimul. 10 (4), 787-794 (2017).
  16. Pittenger, C., Duman, R. S. Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. Neuropsychopharmacology. 33 (1), 88-109 (2008).
  17. Player, M. J., et al. Neuroplasticity in depressed individuals compared with healthy controls. Neuropsychopharmacology. 38 (11), 2101-2108 (2013).
  18. Vignaud, P., Damasceno, C., Poulet, E., Brunelin, J. Impaired modulation of corticospinal excitability in drug-free patients with major depressive disorder: a theta-burst stimulation study. Front Hum Neurosci. 13, 72(2019).
  19. Bajwa, S., et al. Impaired interhemispheric interactions in patients with major depression. J Nerv Ment Dis. 196 (9), 671-677 (2008).
  20. Goldsworthy, M. R., Hordacre, B., Ridding, M. C. Minimum number of trials required for within- and between-session reliability of TMS measures of corticospinal excitability. Neuroscience. 320, 205-209 (2016).
  21. Pellicciari, M. C., Miniussi, C., Ferrari, C., Koch, G., Bortoletto, M. Ongoing cumulative effects of single TMS pulses on corticospinal excitability: an intra- and inter-block investigation. Clin Neurophysiol. 127 (1), 621-628 (2016).
  22. Fitzgerald, P. B., Fountain, S., Daskalakis, Z. J. A comprehensive review of the effects of rTMS on motor cortical excitability and inhibition. Clin Neurophysiol. 117 (12), 2584-2596 (2006).
  23. Blumberger, D. M., et al. Effectiveness of theta burst versus high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression (THREE-D): a randomised non-inferiority trial. Lancet. 391 (10131), 1683-1692 (2018).
  24. Huang, Y. Z., et al. Effect of physiological activity on an NMDA-dependent form of cortical plasticity in human. Cereb Cortex. 18 (3), 563-570 (2008).
  25. Hinder, M. R., et al. Inter- and intraindividual variability following intermittent theta burst stimulation: implications for rehabilitation and recovery. Brain Stimul. 7 (3), 365-371 (2014).
  26. Corp, D. T., et al. Large-scale analysis of interindividual variability in theta-burst stimulation data: results from the 'Big TMS Data Collaboration. Brain Stimul. 13 (6), 1476-1488 (2020).
  27. Jannati, A., et al. Test-retest reliability of the effects of continuous theta-burst stimulation. Front Neurosci. 13, 447(2019).
  28. Schilberg, L., Schuhmann, T., Sack, A. T. Interindividual variability and intraindividual reliability of intermittent theta burst stimulation-induced neuroplasticity mechanisms in the healthy brain. J Cogn Neurosci. 29 (6), 1022-1032 (2017).
  29. Vallence, A. M., et al. Inter- and intra-subject variability of motor cortex plasticity following continuous theta-burst stimulation. Neuroscience. 304, 266-278 (2015).
  30. Vernet, M., et al. Reproducibility of the effects of theta burst stimulation on motor cortical plasticity in healthy participants. Clin Neurophysiol. 125 (2), 320-326 (2014).
  31. Chung, S. W., Hill, A. T., Rogasch, N. C., Hoy, K. E., Fitzgerald, P. B. Use of theta-burst stimulation in changing excitability of motor cortex: a systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 63, 43-64 (2016).
  32. Chang, W. H., et al. Optimal number of pulses as outcome measures of neuronavigated transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol. 127 (8), 2892-2897 (2016).
  33. Fried, P. J., et al. Reproducibility of single-pulse, paired-pulse, and intermittent theta-burst TMS measures in healthy aging, type-2 diabetes, and Alzheimer's disease. Front Aging Neurosci. 9, 263(2017).
  34. De Luca, C. Electromyography. Encyclopedia of Medical Devices and Instrumentation. , John Wiley & Sons. Hoboken. (2006).
  35. Mohr, M., et al. Intermuscular coherence between surface EMG signals is higher for monopolar compared to bipolar electrode configurations. Front Physiol. 9, 566(2018).
  36. Parmigiani, S., et al. Reliability and validity of transcranial magnetic stimulation-electroencephalography biomarkers. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 8 (8), 805-814 (2023).
  37. Seybert, C., et al. Replicability of motor cortex-excitability modulation by intermittent theta burst stimulation. Clin Neurophysiol. 152, 22-33 (2023).
  38. Faro Viana, F., et al. Reducing motor evoked potential amplitude variability through normalization. Front Psychiatry. 15, 1279072(2024).
  39. Herwig, U., et al. Transcranial magnetic stimulation in therapy studies: examination of the reliability of "standard" coil positioning by neuronavigation. Biol Psychiatry. 50 (1), 58-65 (2001).
  40. Rossi, S., Hallett, M., Rossini, P. M., Pascual-Leone, A. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Clin Neurophysiol. 120 (12), 2008-2039 (2009).
  41. Rossi, S., et al. Safety and recommendations for TMS use in healthy subjects and patient populations, with updates on training, ethical and regulatory issues: expert guidelines. Clin Neurophysiol. 132 (1), 269-306 (2021).
  42. Lopes, G., et al. Bonsai: an event-based framework for processing and controlling data streams. Front Neuroinform. 9, 7(2015).
  43. Dissanayaka, T., Zoghi, M., Farrell, M., Egan, G., Jaberzadeh, S. Comparison of Rossini-Rothwell and adaptive threshold-hunting methods on the stability of TMS induced motor evoked potentials amplitudes. J Neurosci Res. 96 (11), 1758-1765 (2018).
  44. Silbert, B. I., Patterson, H. I., Pevcic, D. D., Windnagel, K. A., Thickbroom, G. W. A comparison of relative-frequency and threshold-hunting methods to determine stimulus intensity in transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol. 124 (4), 708-712 (2013).
  45. Rossini, P. M., et al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord, roots and peripheral nerves: basic principles and procedures for routine clinical and research application: an updated report from an IFCN committee. Clin Neurophysiol. 126 (6), 1071-1107 (2015).
  46. Bagce, H. F., Saleh, S., Adamovich, S. V., Krakauer, J. W., Tunik, E. Corticospinal excitability is enhanced after visuomotor adaptation and depends on learning rather than performance or error. J Neurophysiol. 109 (4), 1097-1106 (2013).
  47. Liang, W. D., et al. Upregulating excitability of corticospinal pathways in stroke patients using TMS neurofeedback: a pilot study. Neuroimage Clin. 28, 102465(2020).
  48. Ziemann, U. Pharmaco-transcranial magnetic stimulation studies of motor excitability. Handb Clin Neurol. 116, 387-397 (2013).
  49. Cuypers, K., et al. Age-related differences in corticospinal excitability during a choice reaction time task. Age (Dordr). 35 (5), 1705-1719 (2013).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Motor Cortex ExcitabilityTranscranial Magnetic StimulationElectromyography RecordingMotor Evoked PotentialsResting Motor ThresholdActive Motor ThresholdTheta Burst StimulationNeuronavigation SystemFirst Dorsal InterosseousCortical Excitability Modulation

Related Articles