מידול מסלול לימפוציטים לחיזוי סיכון לתמותה ב-ARDS הקשורים לדלקת ריאות

Langqing Xu; Dan Li; Hongying Sun; Lei Song

doi:10.3791/69338

מאמר שיטה

מידול מסלול לימפוציטים לחיזוי סיכון לתמותה ב-ARDS הקשורים לדלקת ריאות

DOI:

10.3791/69338

⸱

21 בנובמבר 2025

Langqing Xu¹ , Dan Li¹ , Hongying Sun¹ , Lei Song¹

¹Department of Respiratory and Critical Medicine, The First Hospital of Jilin University

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה מתמודד עם פער משמעותי במודלים פרוגנוסטיים לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה הקשורה לדלקת ריאות על ידי הצגת שיטה חדשנית המנצלת מסלולי לימפוציטים דינמיים, במקום מדידות נקודתיות בודדות, לצורך סטרטיפיקציה של סיכוני תמותה.

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

תסמונת מצוקה נשימתית חריפה הקשורה לדלקת ריאות (ARDS) מאופיינת בתמותה גבוהה, אך מודלים פרוגנוסטיים עכשוויים מסתמכים לעיתים קרובות על סמנים ביולוגיים סטטיים שאינם מצליחים ללכוד תגובות חיסוניות דינמיות. פרוטוקול זה מציג מסגרת חישובית ניתנת לשחזור המשתמשת במודל מסלול מבוסס קבוצה (GBTM) לזיהוי מסלולי ספירת לימפוציטים מובחנים ולהעריך את ערכם הפרוגנוסטי לסיכון לתמותה אצל חולי ARDS עם דלקת ריאות. באמצעות נתונים שהופקו ממסד הנתונים MIMIC-IV v2.2, הפרוטוקול מפרט כל שלב – מאצור נתונים ועיבוד מוקדם ועד לבניית מסלול ואימות מודל. הגישה כוללת זיהוי תת-קבוצות באמצעות GBTM, ולאחר מכן ניתוחי לוגיסטיקה ורגרסיית Cox רב-משתנית לכימות קשרים בין דפוסי מסלול לתמותה ב-28 יום, תוך התאמה למשתנים קליניים מרכזיים כגון ציון APS III, שהייה בטיפול נמרץ וקצב לב. ביצועי המודל מוערכים באופן מקיף באמצעות עקומות ROC, גרפים של כיול וניתוח עקומות החלטה, כדי להבטיח עמידות סטטיסטית ופרשנות קלינית. על ידי ניצול נתוני חיסון לאורך זמן במקום מדידות חד-זמניות, זרימת עבודה זו מספקת לרופאים אסטרטגיה שקופה מתודולוגית ומבוססת נתונים לשיפור הסטרטיפיקציה של הסיכונים ובחינת הטרוגניות חיסונית במחלות קשות. הפרוטוקול ניתן לשכפול מלא, ניתן להתאמה לסמנים ביולוגיים אורכיים אחרים, ומיועד להמחשה והדגמה הוראתית, מה שהופך אותו לכלי נגיש לחוקרים המעוניינים לשלב מודלים של סמן ביומטרלי בתחזית טיפול נמרץ.

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

תסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS) היא תסמונת דלקתית ריאתית חריפה נפוצה ומורכבת קלינית, עם שיעור תמותה של עד 40%¹. אם ARDS משולב עם דלקת ריאות, הוא קשור לתמותה גבוהה בחולים קריטיים². מחקר קליני שפורסם לאחרונה או מטא-אנליזות על ARDS דיווחו על מסקנות לא עקביות בהיבטים רבים, שעשויים לנבוע ממגוון סיבות³. לימפוציטים חיוניים לתגובה החיסונית במהלך דלקת ריאות, כאשר לימפופניה קשורה לפגיעות מוגברת לזיהומים משניים, חומרת ספסיס גבוהה יותר ותמותה⁴. לדוגמה, ספירת לימפוציטים מתחת ל-0.5 x 10⁹ תאים לליטר בעת הקבלה נקשרה לתחזית לקויה⁵. עם זאת, מחקרים קודמים לא הצליחו לספק ראיות משכנעות לקשר בין שינויים דינמיים בלימפוציטים להשלכות פרוגנוסטיות.

מאגר הנתונים MIMIC-IV מספק נתונים קליניים מהעולם האמיתי עם כיסוי רחב למטופלים, ומקל על ניתוחי תת-קבוצות מפורטים שבהם ספירות לימפוציטים לאורך זמן נגישות. כדי למודל דינמיקות זמן אלו, השתמשנו במודל מסלול מבוסס קבוצה (GBTM), גישה חצי-פרמטרית של תערובת סופית שמזהה תת-קבוצות סמויות העוקבות אחרי מגמות אורך מובחנות, במקום לכפות מסלול ממוצע^{יחיד 6}. בהשוואה לשיטות קיבוץ אורכי או סדרות זמן אחרות, GBTM מציע יתרונות ספציפיים לניתוח ביומרקרים קליני: הוא מתחשב בתצפיות לא מאוזנות או חסרות הנפוצות ברשומות בריאות אלקטרוניות, מדמה ישירות את ההסתברות לחברות בתת-קבוצות, ומייצר פרופילי מסלול ניתנים לפרשנות בקלות האידיאליים לסטרטיפיקציה של סיכון.

לכן, מחקר זה מציג פרוטוקול ליישום GBTM לזיהוי מסלולי לימפוציטים ולהערכת הקשר שלהם לתמותה תוך 28 יום בקרב חולי ARDS עם דלקת ריאות. המתודולוגיה מתאימה לנתוני מעבדה לאורך זמן שבהם זמינות לפחות שתי מדידות לכל מטופל בתוך 7 הימים הראשונים לאחר אבחנת ARDS. גישה זו מספקת מסגרת שחזורית לניצול סמנים ביולוגיים דינמיים שנאספים באופן שגרתי לשיפור ההערכה הפרוגנוסטית ולחקור הטרוגניות חיסונית במחלות קשות.

מחקר זה כולל שני שלבים. ראשית, נתוני קליניים והישרדות עבור ARDS בשילוב עם דלקת ריאות התקבלו ממאגר MIMIC-IV. לאחר מכן, תוכנת R (גרסה 4.4.1) שימשה לשרטוט מסלול השינויים בלימפוציטים ולניתוח הקשר בין מסלולי הלימפוציטים לשיעור התמותה ב-28 ימים.

פרוטוקול

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה אינו דורש אישור אתי או הסכמה להשתתפות. הנתונים ששימשו במחקר זה התקבלו ממאגרי נתונים. מחקר זה השתמש במאגר MIMIC-IV שאינו מזוהה, שאושר על ידי ועדות הביקורת המוסדיות (IRBs) של מרכז הרפואי בית ישראל דיקונס והמכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס. הדרישה להסכמת מטופל בודד בוטלה. החוקרים חייבים להשלים קורס מוכר באתיקת מחקר אנושי (מספר CITE: 64579441, Langqing Xu) ולבקש גישה פורמלית לנתונים מפלטפורמת PhysioNet.

1. מחקר אוכלוסייה וחילוץ נתונים

קבלו נתונים למחקר רטרוספקטיבי ממאגר Medical Information Mart for Intensive Care (MIMIC)-IV, המנוהל על ידי המעבדה לפיזיולוגיה חישובית במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס. הנתונים כוללים מידע קליני על 58,000 מטופלים שאושפזו בטיפול נמרץ במרכז הרפואי בית ישראל דיקונס (בוסטון, מסצ'וסטס, ארה"ב) בין השנים 2008 ל-2019.
נתונים נבחרים של מטופלים בוגרים (≥ 18 שנים) עם אבחנה של תסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS) ודלקת ריאות. האבחנה צריכה להתבסס על סיווג המחלות הבינלאומי, מהדורות 9 ו-10 (ICD-9, ICD-10⁾⁷, כאשר ARDS מדורג בין שלושת האבחנות המובילות.
להוציא נתונים המבוססים על הקריטריונים הבאים: גיל < 18; השתמשתי בעבר במדכאי חיסון; יש גידולים, מחלות המטולוגיות, מחלות מערכת ראומטית; היה לו היסטוריה של השתלות.
השתמשו בשפת שאילתות מובנית (SQL) בתוך כלי ניהול מסדי נתונים בשם Navicat Premium כדי להפיק נתונים עבור הקבוצה הסופית, כולל דמוגרפיה, ציונים קליניים באשפוז (APS III, SOFA, Charlson Conmorbidity Index), סימנים חיוניים באשפוז, מדדי מעבדה, מצב תמותה של 28 ימים, משך שהייה בבית חולים ובטיפול נמרץ. כלול נתונים לכל ספירות הלימפוציטים האבסולוטיות שנרשמו משבעת הימים הראשונים לאחר הקבלה לטיפול נמרץ. קוד ה-SQL מסופק בקובץ המשלים 1.
ודא שלכל מטופל יש לפחות שתי מדידות בתקופה זו שיכללו. לחץ על Output, שם את הנתונים, ולחץ על Execute כדי להוציא ולשמור את הנתונים.

2. מידול מסלול מבוסס קבוצות (GBTM)

כדי לזהות מסלולי חיסון מובחנים, בצע מידול מסלול מבוסס קבוצה (GBTM) על ספירות לימפוציטים לאורך זמן באמצעות תוכנת R (v4.4.1+) עם חבילת gbmt.
מבנה נתונים בפורמט ארוך, והתאמת מודלים לפי מספרי קבוצות משתנים (1-5) וסדרי פולינומים. בחרו את המודל האופטימלי בהתבסס על התאמה סטטיסטית (AIC/BIC), פרשנות קלינית של דפוסים ויציבות קבוצתית (>5% מהקבוצה, הסתברות אחורית >0.7).
הצג את המסלולים הסופיים כדי להמחיש את דינמיקת תת-הקבוצות לאורך תקופה של 7 ימים. ראו קובץ משלים 1 לקוד R למידול GBMT.

3. ניתוח סטטיסטי למידול פרוגנוסטי

למידול פרוגנוסטי, כלול מדדים כמו ממוצע, חציון, סטיית תקן, טווח ורבעונים של משתנים רציפים, וכן טבלאות תדירות של משתנים קטגוריים. השתמשו בטווח החציוני ובטווח הבין-רבעוני (IQR) כדי לתאר משתנים רציפים עם התפלגות לא נורמלית.
כדי לבחון הבדלים במאפייני משתנים בין קבוצות, השתמשו במבחן המדויק של פישר, במבחן חי-בריבוע של פירסון למשתנים קטגוריים ובמבחן סכום דירוגי וילקוקסון למשתנים רציפים.
השתמשו במודלים הלוגיסטיים הרב-משתניים ומודלי הרגרסיה הסיכונים הפרופורציונליים של Cox כדי להעריך את הקשר בין קבוצות מסלול לתמותה של 28 ימים, תוך התאמה למשתנים מרכזיים כמו גיל, ציון APS III וימי טיפול נמרץ. ראו פרטי קוד בקובץ המשלים 1.
הערכת ביצועי המודל באמצעות הבחנה (שטח מתחת לעקומת מאפיין הפעולה של המקלט), כיול (גרפים של כיול מאומתים בבוטסטרפ), ותועלת קלינית (ניתוח עקומת החלטה על פני ספי סיכון). יש לשקול p דו-צדדי < 0.05 כאינדיקטור למשמעות סטטיסטית.

תוצאות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מאפייני המטופל
בסך הכל נכללו 161 מטופלים במחקר זה. ביצוע פרוטוקול GBTM (שלב 2) זיהה בהצלחה שלושה מסלולי לימפוציטים מובחנים, כפי שמוצג באיור 1. תוצאה זו מאשרת התכנסות מוצלחת של מודלים והפרדה תקפה של תת-קבוצות, שהיא נקודת ביקורת מרכזית להתקדמות למידול פרוגנוסטי. ההחלטה התבססה על איזון בין התאמה סטטיסטית (טבלה משלימה 1) לבין פרשנות קלינית: בעוד שמודלים עם ארבע או חמש קבוצות הראו ערכי AIC/BIC טובים במעט יותר, מודל שלושת הסוגים סיפק מסלולים ברורים וניתנים לפעולה קלינית — המייצגים דיכוי חיסוני מתמשך, התאוששות מתונה ובנייה חיסונית מהירה — עם גודל קבוצה ויציבות מספקת לניתוח פרוגנוסטי איתן. מסלול 1, הקטגוריה העולה ברצף, כלל 62 מטופלים (38.5%) והתאפיין בעלייה יציבה, כמעט ליניארית, בספירות הלימפוציטים מהיום הראשון ועד היום השביעי. אבל נקודת ההתחלה הייתה נמוכה מאוד. מסלול 2, בצורת U, כלל 36 מטופלים (22.3%) והראה ירידה מוקדמת בספירת הלימפוציטים במהלך שלושת הימים^{הראשונים} , ואחריה החלמה הדרגתית. מסלול 3, קטגוריית הירידה המוקדמת ואז העלייה המהירה, כללה 63 מטופלים (39.1%) שהראו ירידה מתונה בספירת הלימפוציטים בימים 1–3 ומגמת עלייה בולטת מהיום הרביעי ואילך. באותו זמן, נקודת ההתחלה קרובה לערך הנורמלי. מאפייני הבסיס השתנו באופן משמעותי בין מסלולים אלו, מה שאישר את הרלוונטיות הקלינית שלהם (טבלה 1). המטופלים במסלול 1 היו מבוגרים יותר והראו חומרת מחלה גבוהה יותר (ציוני APS III ו-SOFA גבוהים יותר), ספירת לימפוציטים בסיסית נמוכה ביותר, ושיעור התמותה הגבוה ביותר ב-28 ימים (24.2%). כפי שמוצג בטבלה 2, מספר מאפיינים בסיסיים היו שונים משמעותית בין שורדים ללא-שורדים. הלא-שורדים היו מבוגרים יותר והשתייכו לרוב למסלול הלימפוציטים עם תמותה גבוהה. הם גם חוו שהות ארוכה יותר בטיפול נמרץ, שכיחות גבוהה יותר של יתר לחץ דם, ומחלה חמורה יותר באשפוז (ציוני APS III גבוהים יותר ועומס מחלות נלוות גבוהות יותר). לבסוף, אנשים שלא שרדו הגיעו עם דופק גבוה וחנקן אוריאה מוגבר בדם.

רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית
פרוטוקול הרגרסיה הלוגיסטית (שלב 4) בוצע כדי לזהות מנבאים עצמאיים לתמותה תוך 28 ימים אצל חולים עם ARDS המורכב מדלקת ריאות. במצב הלא מותאם (מודל 1), ובשימוש במסלול 1 כהפניה, לא מסלול 2 (OR 0.51; 95% CI 0.15–1.45; p = 0.228) ולא מסלול 3 (OR 0.10; 95% CI 0.02–0.39; p = 0.003) היו משמעותיים למעט האחרון, שהיה קשור לירידה משמעותית בסיכויי התמותה ב-28 ימים. לאחר התאמת גורמים מבלבלים (מודל 3), מסלול 3 נותר מנבא עצמאי לתמותה נמוכה יותר (OR 0.06; רווח בר-סמך 95% 0.01–0.36; p = 0.006; טבלה 3). משך האשפוז שמר על אפקט הגנה (OR 0.59 ליום; רווח בר-סמך 95% 0.40–0.78; p = 0.002), בעוד שכל יום טיפול נמרץ העלה את הסיכון לתמותה (OR 1.75; רווח בר-סמך 95% 1.32–2.57; עמ' < 0.001). ציונים גבוהים יותר ב-APS III (OR 1.04 לנקודה; רווח בר-סמך 95% 1.00–1.08; p = 0.047) וקצב לב גבוה בקבלה (OR 1.05 לפעימות לדקה; רווח בר-סמך 95% 1.01–1.10; p = 0.019) היו גם הם משמעותיים, בעוד שמין, מדד צ'רלסון ו-BUN לא הגיעו למובהק. תוצאות אלו מאשרות את יכולת הפרוטוקול לגזור קשר חזק ומותאם בין מסלולי החיסון לתוצאות. חלקות יער שימשו להמחשה בו-זמנית (איור 2). מדדי ביצועי המודל (שלב 4) הוכיחו את החוסן של הגישה שלנו. המודל הראה יכולת הבחנה מצוינת (AUC = 0.932; איור 3). ערך גבוה זה, גבוה משמעותית מ-0.5 של סיכוי אקראי, מצביע על כך שהמודל שמקורו בפרוטוקול מבחין ביעילות בין שורדים ללא-שורדים. עקומת הכיול (איור 4) הראתה התאמה טובה בין הסתברויות חזויות לנצפות, עם כיול מינימלי שגוי בקצוות, מה שתומך באמינות המודל. ניתוח עקומת ההחלטה (איור 5) הראה תועלת נטו עקבית על פני הסתברויות סף של 5%–45%, עם תועלת שיא של קרוב ל-10%, מה שמעיד על פוטנציאל המודל לקבלת החלטות קליניות.

רגרסיה רב-משתנית של קוקס
פרוטוקול הרגרסיה של קוקס (שלב 4) הניב תוצאות התואמות את המודל הלוגיסטי. בהשוואה למסלול 1, מטופלים במסלול 2 הראו מגמה לא מובהקת לכיוון תמותה נמוכה יותר ב-28 ימים (HR 0.54; 95% CI 0.20–1.48; p = 0.232), בעוד שבמסלול 3 היו בעלי סיכון מוות מופחת משמעותית (HR 0.12; 95% CI 0.03–0.52; p = 0.005; דגם 1). לאחר התאמת גורמים מבלבלים (מודל 3), מסלול 3 נותר קשור באופן עצמאי לתמותה נמוכה יותר (HR 0.13; רווח בר-סמך 95% 0.03–0.64; p = 0.012; טבלה 4). ימי האשפוז היו מגנים (דופק 0.68 ליום; רווח בר-סמך 95% 0.54–0.87; p = 0.002), בעוד שכל יום נוסף בטיפול נמרץ העלה את הסיכון ב-51% (HR 1.51; רווח בר-סמך 95% 1.19–1.91; עמ' < 0.001). ציוני APS III גבוהים יותר (HR 1.02; רווח בר-סמך 95% 1.00–1.05; p = 0.026) וקצב לב גבוה בקבלה (HR 1.03; CI 95% 1.00–1.07; p = 0.041) היו גם הם מנבאים מתונים אך משמעותיים לתמותה, בעוד שמדד צ'רלסון ו-BUN לא הגיעו למובקות סטטיסטית. היציבות של הקשר הזה בשתי מערכות הרגרסיה מדגישה את עמידות מסלול הלימפוציטים כסמן פרוגנוסטי. הנחת הסיכונים הפרופורציונליים אושרה באמצעות שאריות שונפלד, ללא הפרות משמעותיות. גרפים יעריים שימשו להמחשה בו-זמנית (איור 6).

figure-results-1
איור 1: מסלולי לימפוציטים שזוהו על ידי GBTM בשלוש מחלקות. נוצר באמצעות חבילת R gbmt. שכפול מוצלח אמור להראות שלושה מסלולים מובחנים המייצגים דיכוי חיסון מתמשך, התאוששות מתונה ושיקום חיסוני מהיר. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-2
איור 2: תרשים יער לרגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. נוצר עם R ggplot2. מנבאים מובהקים סטטיסטית צריכים להראות מרווחי ביטחון שאינם חוצים את OR = 1. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-3
איור 3: עקומת ROC להבחנה בין מודלים לוגיסטיים. נוצר באמצעות חבילת R pROC. AUC = 0.932 מציין ביצועים מצוינים; העיקול המשוכפל אמור לעלות בחדות למעלה שמאלה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-4
איור 4: עקומת כיול (bootstrap 200). נוצר עם חבילת R rms. כיול טוב מאושר על ידי התאמה קרובה של עקומת ההטיה המתוקנת לקו האידיאלי. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-5
איור 5: ניתוח עקומת החלטה לתועלת קלינית. נוצר באמצעות חבילת R rmda. המודל אמור להראות תועלת נטו על פני אסטרטגיות 'לטרנק' או 'לא' בטווח סף של 5%-45%. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-6
איור 6: גרף יער עבור מודל הסיכונים הפרופורציונליים של קוקס. נוצר עם חבילת R survminer. שכפול מוצלח צריך להבחין בבירור בין גורמי הגנה (HR < 1) לבין גורמי סיכון (HR > 1). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

משתנה	מסלול 1 (N=62)	מסלול 2 (N=36)	מסלול 3 (N=63)	p
גיל, שנים	71 (62.2–81)	72 (58–78.2)	62 (45.5–81)	0.0204
ספה	5 (4–6)	4 (3–6)	4 (3–6)	0.0333
GCS	15 (15–15)	15 (15–15)	15 (15–15)	0.803
APSIII	52 (45–63)	40 (28.8–57.5)	49 (33.5–57)	0.0107
מדד צ'רלסון	5 (3–6)	4.5 (3–5)	3 (2–6)	0.213
COPD	14 (22.6%)	11 (30.6%)	14 (22.2%)	0.602
יתר לחץ דם	42 (67.7%)	22 (61.1%)	31 (49.2%)	0.104
סכרת	18 (29%)	13 (36.1%)	16 (25.4%)	0.529
מחלת לב	32 (51.6%)	19 (52.8%)	28 (44.4%)	0.638
כלי דם מוחיים	12 (19.4%)	5 (13.9%)	7 (11.1%)	0.425
CKD	9 (14.5%)	7 (19.4%)	8 (12.7%)	0.659
CLD	0 (0%)	0 (0%)	4 (6.3%)	0.0412
איוורור	11 (17.7%)	5 (13.9%)	13 (20.6%)	0.701
קצב נשימה	22 (19–25)	19.5 (16–24)	22 (18–24)	0.0753
קצב לב	93 (82.2–101)	84 (76.8–98.2)	93 (88.5–106)	0.0371
SBP	126 (114.2–138.5)	126 (116–134)	126 (115–130)	0.518
DBP	75 (66–84.8)	75 (63–79.8)	75 (66–81)	0.921
WBC	10.2 (6.8–16.3)	11.8 (9.2–13.9)	12.5 (8.8–15)	0.208
המוגלובין	10.8 (10–12)	11.4 (10.5–13.1)	11.7 (10.7–12.9)	0.117
טסיות	223.5 (169.8–279)	223.5 (175.8–264.2)	226 (192–282)	0.775
לימפוציטים	0.6 (0.4–0.7)	1.4 (1.3–1.6)	1.1 (0.6–1.9)	<0.001
קריאטינין	0.9 (0.8–1.4)	0.9 (0.8–1.2)	0.8 (0.6–1.2)	0.0652
לחמניה	23 (17–38)	20 (14.5–33.2)	18 (12.5–24.5)	0.0167
אשלגן	4 (3.6–4.7)	4 (3.8–4.5)	4.1 (3.5–4.4)	0.488
נתרן	140 (136–143)	139 (136–143.2)	139 (137–141)	0.444
אורך בית החולים, ימים	11.5 (7.2–20.8)	11 (6.8–14.2)	12 (8–16)	0.557
משך טיפול נמרץ, ימים	7 (4.2–12)	6 (4–10.2)	6 (3–11)	0.603
תמותה ב-28 ימים	15 (24.2%)	5 (13.9%)	2 (3.2%)	0.0029

טבלה 1: מאפייני בסיס לפי מסלולי לימפוציטים. מבחני המובהקות בהם השתמשו היו מבחן פישר המדויק, מבחן החי-בריבוע של פירסון, ומבחן סכום הדירוג של וילקוקסון.

תכונה	הכולל	לשרוד	מוות	ערך p
תכונה	N = 161	N = 139	N = 22	ערך p
מסלול, נ (%)				0.001
1	62.0 (38.5%)	47.0 (33.8%)	15.0 (68.2%)
2	36.0 (22.4%)	31.0 (22.3%)	5.0 (22.7%)
3	63.0 (39.1%)	61.0 (43.9%)	2.0 (9.1%)
מין, n (%)				0.446
נקבה	83.0 (51.6%)	70.0 (50.4%)	13.0 (59.1%)
זכר	78.0 (48.4%)	69.0 (49.6%)	9.0 (40.9%)
גיל, חציון (Q1, Q3)	69.00 (55.00, 81.00)	66.00 (52.00, 78.00)	79.00 (70.00, 87.00)	0.001
ימי בית החולים, חציון (רבעון 1, 3)	12.00 (8.00, 17.00)	12.00 (8.00, 17.00)	11.00 (5.00, 18.00)	0.303
ימי טיפול נמרץ, חציוני (רבעון 1, 3)	6.00 (4.00, 12.00)	6.00 (3.00, 11.00)	11.00 (5.00, 14.00)	0.033
קבלת אוורור, n (%)				>0.999
לא	132.0 (82.0%)	114.0 (82.0%)	18.0 (81.8%)
כן	29.0 (18.0%)	25.0 (18.0%)	4.0 (18.2%)
COPD, n (%)				0.719
לא	122.0 (75.8%)	106.0 (76.3%)	16.0 (72.7%)
כן	39.0 (24.2%)	33.0 (23.7%)	6.0 (27.3%)
יתר לחץ דם, n (%)				0.019
לא	66.0 (41.0%)	62.0 (44.6%)	4.0 (18.2%)
כן	95.0 (59.0%)	77.0 (55.4%)	18.0 (81.8%)
סוכרת, n (%)				0.771
לא	114.0 (70.8%)	99.0 (71.2%)	15.0 (68.2%)
כן	47.0 (29.2%)	40.0 (28.8%)	7.0 (31.8%)
מחלת לב, n (%)				0.312
לא	82.0 (50.9%)	73.0 (52.5%)	9.0 (40.9%)
כן	79.0 (49.1%)	66.0 (47.5%)	13.0 (59.1%)
כלי דם מוחיים, n (%)				0.104
לא	137.0 (85.1%)	121.0 (87.1%)	16.0 (72.7%)
כן	24.0 (14.9%)	18.0 (12.9%)	6.0 (27.3%)
CKD, n (%)				0.534
לא	137.0 (85.1%)	117.0 (84.2%)	20.0 (90.9%)
כן	24.0 (14.9%)	22.0 (15.8%)	2.0 (9.1%)
CLD, n (%)				>0.999
לא	157.0 (97.5%)	135.0 (97.1%)	22.0 (100.0%)
כן	4.0 (2.5%)	4.0 (2.9%)	0.0 (0.0%)
קבלה ל-SOFA, חציון (רבעון 1, Q3)	5.00 (3.00, 6.00)	5.00 (3.00, 6.00)	5.50 (3.00, 7.00)	0.241
קבלה ל-APSIII, חציון (רבע 1, Q3)	49.00 (35.00, 60.00)	48.00 (32.00, 57.00)	61.50 (50.00, 69.00)	<0.001
GCS, חציון (רבעון 1, 3)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (14.00, 15.00)	0.367
מדד המחלות הנלוות של צ'רלסון, חציוני (רבעון 1, 3)	5.00 (3.00, 6.00)	4.00 (2.00, 6.00)	5.00 (4.00, 6.00)	0.047
קצב נשימה, חציוני (רבעון 1, Q3)	22.00 (18.00, 24.00)	22.00 (18.00, 24.00)	23.00 (19.00, 26.00)	0.091
קצב לב, חציוני (Q1, Q3)	93.00 (82.00, 103.00)	93.00 (81.00, 101.00)	101.00 (93.00, 110.00)	0.01
SBP, חציון (רבעון 1, 3)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (117.00, 136.00)	0.919
DBP, חציון (רבעון 1, 3)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (63.00, 84.00)	0.963
Cr, חציון (Q1, Q3)	0.90 (0.70, 1.30)	0.90 (0.70, 1.30)	0.95 (0.70, 1.40)	0.582
BUN, חציון (Q1, Q3)	20.00 (15.00, 30.00)	19.00 (14.00, 27.00)	33.50 (20.00, 54.00)	0.002
אשלגן, חציוני (Q1, Q3)	4.00 (3.70, 4.50)	4.00 (3.60, 4.50)	4.25 (3.80, 5.10)	0.133
נתרן, חציוני (רבעון 1, Q3)	139.00 (136.00, 142.00)	139.00 (136.00, 142.00)	140.50 (136.00, 143.00)	0.483
WBC, חציון (רבעון 1, 3)	11.50 (7.80, 15.20)	11.40 (7.70, 15.20)	12.10 (9.10, 18.20)	0.321
HBG, חציון (Q1, Q3)	11.30 (10.30, 12.70)	11.50 (10.30, 12.80)	10.60 (9.80, 11.70)	0.072
PLT, חציון (Q1, Q3)	226.00 (175.00, 279.00)	225.00 (174.00, 278.00)	236.00 (200.00, 358.00)	0.208
לימפוציטים, חציוני (Q1, Q3)	0.83 (0.52, 1.44)	0.88 (0.53, 1.45)	0.67 (0.45, 0.93)	0.111

טבלה 2: מאפיין של שורדים ולא-שורדים. מבחני המובהקות בהם השתמשו היו מבחן פישר המדויק, מבחן החי-בריבוע של פירסון, ומבחן סכום הדירוג של וילקוקסון.

קבוצה	תכונה	או	95% CI	ערך p
דגם 1	מסלול
	1	—	—
	2	0.51	0.15, 1.45	0.228
	3	0.1	0.02, 0.39	0.003
מודל 2	מסלול
	1	—	—
	2	0.46	0.12, 1.59	0.236
	3	0.1	0.01, 0.44	0.007
	גיל	1.08	1.03, 1.13	0.003
	מין
	F	—	—
	M	0.5	0.15, 1.50	0.222
	hosp_days	0.69	0.52, 0.86	0.005
	ICU_days	1.51	1.22, 2.01	0.001
דגם 3	מסלול
	1	—	—
	2	0.56	0.12, 2.32	0.435
	3	0.06	0.01, 0.36	0.006
	גיל	1.06	1.00, 1.14	0.049
	מין
	F	—	—
	M	0.42	0.11, 1.47	0.187
	hosp_days	0.59	0.40, 0.78	0.002
	ICU_days	1.75	1.32, 2.57	<0.001
	APS III_admission	1.04	1.00, 1.08	0.047
	charlson_comorbidity_index	0.89	0.63, 1.20	0.49
	heart_rate_admission	1.05	1.01, 1.10	0.019
	BUN_adm	1	1.00, 1.01	0.209

טבלה 3: רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. קיצורים: CI = רווח אמון, OR = יחס סיכויים.

קבוצה	תכונה	N	אירוע N	משאבי אנוש	95% CI	ערך p
דגם 1	מסלול	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.54	0.20, 1.48	0.232
	3	63		0.12	0.03, 0.52	0.005
מודל 2	מסלול	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.51	0.18, 1.42	0.197
	3	63		0.16	0.03, 0.70	0.016
	גיל	161	22	1.06	1.02, 1.10	0.004
	מין	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.62	0.26, 1.46	0.274
	hosp_days	161	22	0.73	0.58, 0.91	0.005
	ICU_days	161	22	1.41	1.14, 1.73	0.001
דגם 3	מסלול	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.65	0.22, 1.91	0.437
	3	63		0.13	0.03, 0.64	0.012
	גיל	161	22	1.05	1.00, 1.10	0.063
	מין	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.67	0.26, 1.74	0.411
	hosp_days	161	22	0.68	0.54, 0.87	0.002
	ICU_days	161	22	1.51	1.19, 1.91	<0.001
	APS III_admission	161	22	1.02	1.00, 1.05	0.026
	charlson_comorbidity_index	161	22	0.92	0.71, 1.18	0.493
	heart_rate_admission	161	22	1.03	1.00, 1.07	0.041
	BUN_adm	161	22	1	1.00, 1.00	0.293

טבלה 4: רגרסיה מרובת משתנים של קוקס. קיצורים: CI = רווח ביטחון, HR = יחס סיכון.

טבלה משלימה 1: סטטיסטיקות סיכום לכל קבוצת מסלול לימפוציטים. קיצורים: AIC = קריטריון מידע של אקאייקה; BIC = קריטריון מידע בייסיאני; CAIC = AIC עקבי; AvePP = הסתברות אחורית ממוצעת. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

קובץ משלים 1: קודים ותסריט לשלבים 1-3. אנא לחצו כאן להורדת הקובץ הזה.

דיון

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

הממצאים החדשים של הניתוח שלנו מבוססים על מסד הנתונים MIMIC-IV. פיתחנו ניתוח חדש של ARDS בשילוב עם דלקת ריאות לניתוח תת-קבוצה של לימפוציטים לאורך זמן, בהתבסס על ספירות לימפוציטים זמינות באופן נרחב. מצאנו כי תת-קבוצות ספירת הלימפוציטים לאורך האורך היו טובות יותר מספירת הלימפוציטים בזמן האשפוז בהערכת הפרוגנוזה.

צעדים פרוצדורליים קריטיים השפיעו משמעותית על התוצאות ויש לציין את שחזוריותם. קריטריון סינון הנתונים, שדורש > שתי מדידות לימפוציטים בתוך 7 ימים, מבטיח נתונים לאורך זמן מספקים. בחירת פרמטרי GBTM, ובפרט בחירה בשלושה מסלולים המבוססים על פרשנות קלינית ולא על שיפורים סטטיסטיים שוליים, הייתה קריטית ליצירת פנוטיפים ניתנים לפעולה קלינית.

מסלולי הלימפוציטים השונים עשויים להעיד על פרופילים ותוצאות חיסוניות שונות ב-ARDS בשילוב עם דלקת ריאות, במיוחד^{במהלך תהליך} הטיפול. ציון APSIII הוא מדד מדידה למידת הפרעות פיזיולוגיות אישיות⁹. ככל שציון ה-APS גבוה יותר, כך תפקוד האיברים הלקוי של הגוף בולט יותר, והפרוגנוזה גרועה יותר. בהשוואה למסלול 3, הערך ההתחלתי של הלימפוציטים אצל מטופלי מסלול 1 נמוך יותר, וציון APSIII גבוה יותר. זה מצביע על כך שמטופלים במסלול 1 נוטים להיות בשלב של תפקוד לקוי מערכת החיסונית. מסלול 1 (עלייה מתמשכת) ככל הנראה מייצג מטופלים עם תנועת לימפוציטים מוקדמת מוגבלת ולימפוציטוזיס מתמשך. מסלול 3 (ירידה מוקדמת ואז עלייה מהירה) היה קשור באופן עצמאי לתמותה הנמוכה ביותר ב-28 הימים (HR 0.13; p = 0.012), מה שמרמז כי ירידה חולפת בלימפוציטים ואחריה התאוששות מהירה מעניקה פרוגנוזה טובה יותר. תבנית זו תואמת מחקרים קודמים שמצביעים על כך שמוות מוקדם ב-ARDS נגרם מדלקת עזה, בעוד שמוות מאוחר קשור לרוב עם דיכוי חיסון¹⁰. ממצאים אלו מדגישים את התפקיד הפוטנציאלי של טיפולים מותאמים אישית ל-ARDS שונים בשילוב עם תת-סוגים של דלקת ריאות. בפרט, מטופלים עם פרופיל פרו-דלקתי (מסלול 3) עשויים להפיק תועלת מתרופות אנטי-דלקתיות כמו קורטיקוסטרואידים או אולינסטטין¹¹. למטופלים עם פרופיל מדכא חיסון (מסלול 1), טיפולים מעוררי חיסון כמו תימוזין α1, שמחזיר את ספירת הלימפוציטים, או IL-7, שמקדם התרבות לימפוציטים ומונע אפופטוזיס, עשויים להיות יתרון¹². זיהוי המסלולים הללו משפיע ישירות על סטרטיפיקציה של הסיכון. על ידי מעקב אחר ספירת הלימפוציטים במהלך 3-4 הימים הראשונים של השהייה בטיפול נמרץ, הרופאים יוכלו לזהות מטופלים בסיכון גבוה מתמשך (מסלול 1) שעשויים להיות מועמדים להשתלב בניסויים של טיפולים אימונוסטימולטוריים. לעומת זאת, מטופלים העוקבים אחרי מסלול 3, למרות ירידה ראשונית, מציגים פרוגנוזה חיובית ועלולים להימנע מהתערבויות אימונומודולטוריות אגרסיביות ועלולות להיות מזיקות יותר. עם זאת, הצעות אלו הן היפותטיות וחייבות להיבחן בקפדנות במחקרים פרוספקטיביים והתערבותיים לפני אימוץ קליני. לכן, טיפול ממוקד ב-ARDS הוא חשוב במיוחד¹³.

בהשוואה לגישות המידול הקיימות, הפרוטוקול שלנו המבוסס על GBTM מציע יתרונות מתודולוגיים ברורים. בעוד שמודלים של למידת מכונה דורשים בדרך כלל הנדסת תכונות מורכבות ומשאבים חישוביים נרחבים, גישה זו מנצלת נתונים אורכיים זמינים באופן שגרתי עם יישום פשוט. היכולת של הפרוטוקול להתמודד עם מדידות במרווחים לא סדירים ונתונים חסרים הופכת אותו למתאים במיוחד למאגרי נתונים קליניים אמיתיים. יתרה מזאת, קבוצות המסלול שנוצרות מספקות פנוטיפים קליניים ניתנים לפרשנות מיידית, בניגוד לאופי הקופסה השחורה של אלגוריתמים מורכבים של למידת מכונה.

קצב הלב היה גבוה באופן משמעותי בקרב אנשים שאינם שורדים בהשוואה לשורדים במחקר שלנו. מסקנה זו תואמת למחקר קודם¹⁴. דופק מוגבר מציין שיש לאדם רמת חמצן נמוכה, מה שמייצג מצב חמור יותר של ARDS¹⁵. יתרה מזאת, דופק גבוה ממושך אצל חולים במצב קריטי ובסיכון גבוה בלב עלול לגרום לאירועים לבביים חמורים, שעלולים לגרום לתחזית שלילית¹⁶. לכן, כאשר מטופל מתקבל לבית החולים עם קצב לב מהיר במיוחד, חשוב לעקוב מקרוב אחר רמות החמצן בדם של המטופל ולהיות ערניים לסימני הידרדרות בתסמינים הקליניים של ARDS בשילוב עם דלקת ריאות. משך האשפוז מציג דואליות פרוגנוסטית: כל יום נוסף במחלקות כלליות עשוי לסמן מומנטום החלמה, בעוד שהסגר הממושך בטיפול נמרץ לעיתים מסכם מעגל מתמשך של מחלה קשה¹⁷.

כדי להקשר את ביצועי מודל מסלול הלימפוציטים שלנו, השווינו אותו למודלים פרוגנוסטיים עדכניים עבור ARDS. לדוגמה, מחקר עדכני שהתמקד במיוחד בדלקת ריאות-ARDS (p-ARDS) פיתח שישה מודלים של ML, ביניהם מודל מכונת התמיכה (SVM) הראה את הביצועים הטובים ביותר, עם AUC של 0.77¹⁸. מודלים מתקדמים יותר הכוללים סמנים ביולוגיים ספציפיים (כגון יחס לקטט לאלבומין) שיפרו ביצועים, כאשר AUC מדווח עד 0.811 לתמותה ב-28 יום¹⁹. בנוף זה, מודל זה, המשלב מסלולי לימפוציטים דינמיים עם פרמטרים קליניים בסיסיים, השיג יכולת הבחנה עליונה, עם AUC של 0.932. דבר זה מצביע על כך שפרופיל החיסון האורכי שנלכד על ידי מגמות הלימפוציטים עשוי לספק מידע פרוגנוסטי חזק יותר מאשר מדידת נקודת זמן בודדת או אפילו מודלים מורכבים של למידת מכונה המבוססים על משתני קבלה סטטיים.

היעילות והגמישות של זרימת עבודה זו מהוות יתרונות נוספים. העיצוב המודולרי של צינור האנליטים שלנו מאפשר יישום מהיר למאגרי נתונים חדשים, כאשר ניתוח מלא מחילוץ נתונים ועד ויזואליזציה ניתן להשגה תוך שעות. פרוטוקול זה ניתן להתאמה בקלות לחקר סמנים ביולוגיים דינמיים אחרים או אוכלוסיות טיפול קריטי שונות, ובכך להעצים את השימושיות שלו מעבר ליישום הנוכחי.

מספר מגבלות הראויות להתייחסות. ראשית, ניתוח רטרוספקטיבי של מסד נתונים עם מרכז יחיד (MIMIC-IV) חשוף לבלבל לא מדוד, וההסתמכות על קודי ICD-9/10 לזיהוי ARDS ולא על הגדרת ברלין הפרוספקטיבית עלולה לגרום להטיית סיווג שגויה ולהגביל הכללה עקב וריאציות אבחנתיות אזוריות. שנית, גודל הקוהורט (n=161), אף שהוא מספיק למידול ראשוני, דורש אימות חיצוני במחקרים גדולים ורב-מרכזיים. שלישית, היעדר פרופילי ציטוקינים דינמיים ונתוני אימונותרפיה מגביל הערכה אימונולוגית מלאה יותר. לבסוף, התועלת הקלינית של המודל שלנו דורשת הערכה פרוספקטיבית.

לסיכום, זוהו שלושה מסלולי לימפוציטים מובחנים בחולי ARDS עם דלקת ריאות באמצעות GBTM. מסלולי לימפוציטים, דופק גבוה ושהייה בטיפול נמרץ היו מנבאים חזקים לתמותה תוך 28 יום. ממצאים אלו עשויים לתמוך בפיתוח אסטרטגיות ניהול מותאמות אישית יותר ל-ARDS בשילוב עם דלקת ריאות. מחקרים עתידיים צפויים עשויים להתמקד בחקירת היעילות של טיפול חיסוני ממוקד במסלולים שונים כדי להבין טוב יותר אינטראקציות אפשריות בין טיפול חיסוני לתת-קבוצות ARDS.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

למחברים אין ניגודי עניינים לחשוף.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה מבוסס על נתוני הבסיס MIMIC-IV. אנו מביעים את תודתנו הכנה לצוות המסור של MIMIC-IV על תרומתם. תודה על החברות והעידוד של מר הו.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שם	חברה	מספר קטלוג
Mimic	מעבדת MIT לפיזיולוגיה חישובית	IV 2.2
נביקט פרימיום	PremiumSoft CyberTech Ltd	16
R	קבוצת הליבה R	4.4.1
RStudio	Posit Software, PBC

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bellani, G., et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA. 315 (8), 788_800(2016).
Thompson, B. T., et al. Acute Respiratory Distress Syndrome. New Engl J Med. 377 (6), 562_572(2017).
Xu, H., et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Heterogeneity and the Septic ARDS Subgroup. Front Immunol. 14, 1277161(2023).
Drewry, A. M., et al. Persistent Lymphopenia after Diagnosis of Sepsis Predicts Mortality. Shock. 5 (5), 391_391(2014).
Drewry, A. M., et al. The Presence of Hypothermia within 24 Hours of Sepsis Diagnosis Predicts Persistent Lymphopenia. Crit Care Med. 43 (6), 1165-1169 (2015).
Nagin, D. S., et al. Group-Based Multi-Trajectory Modeling. Statist Methods Med Res. 27 (7), 2015-2023 (2018).
ICD-10. , https://www.cdc.gov/nchs/icd/icd-10/index.html (2024).
Calfee, C. S., et al. Subphenotypes in Acute Respiratory Distress Syndrome: Latent Class Analysis of Data from Two Randomised Controlled Trials. Lancet Resp Med. 2 (8), 611-620 (2014).
Zhang, L., et al. Prediction of Prognosis in Elderly Patients with Sepsis Based on Machine Learning (Random Survival Forest). BMC Emerg Med. 22 (1), 26(2022).
Delano, M. J., Ward, P. A. Sepsis-Induced Immune Dysfunction: Can Immune Therapies Reduce Mortality. J Clin Invest. 126 (1), 23-31 (2016).
Liu, D., et al. Sepsis-Induced Immunosuppression: Mechanisms, Diagnosis and Current Treatment Options. Military Med Res. 9 (1), 56(2022).
Patil, N. K., et al. Immunotherapy: A Promising Approach to Reverse Sepsis-Induced Immunosuppression. Pharmacol Res. 111, 688-702 (2016).
Su, Y., et al. Mechanisms of pulmonary endothelial barrier dysfunction in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Chinese Med J Pulmon Crit Care Med. 2 (2), 80-87 (2024).
Tyson, B., et al. Predictors of Survival in Older Adults Hospitalized with COVID-19. Neurol Sci Off J Italian Neurol Soc Italian Soc Clin Neurophysiol. 42 (10), 3953-3958 (2021).
Bai, Y., et al. Dynamic Oxygenation Subgroup Bringing New Insights in ARDS: More Predictive of Outcomes and Response to PEEP than Static PaO2/FiO2. Thorax. , (2025).
Sander, O., et al. Impact of Prolonged Elevated Heart Rate on Incidence of Major Cardiac Events in Critically Ill Patients with a High Risk of Cardiac Complications. Crit Care Med. 33 (1), discussion 241-242 81-88 (2005).
Taylor, S. P., et al. Clinical Subtypes of Sepsis Survivors Predict Readmission and Mortality after Hospital Discharge. Ann Am Thorac Soc. 19 (8), 1355-1363 (2022).
Lv, J., Chen, J., Liu, M. Machine Learning-based prognostic prediction model of pneumonia-associated acute respiratory distress Syndrome. Front Med. 12, 1582426(2025).
Ye, D., Jiang, W., Gu, D. Association between Platelet-albumin-bilirubin grade and the 30-day mortality in patients with acute respiratory distress syndrome: Evidence from the MIMIC-IV Database. Balkan Med J. 42 (1), 66-74 (2025).

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

ARDS ARDS MIMIC IV

מידול מסלול לימפוציטים לחיזוי סיכון לתמותה ב-ARDS הקשורים לדלקת ריאות

במאמר זה

סיכום

תקציר

מבוא

פרוטוקול

תוצאות

דיון

גילויים

תודות

חומרים

מקורות

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

מאמרים קשורים