מאמר סקירה

תפקידים פונקציונליים של RNA לא מקודד במחלות פנוסקולריות

340 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/69356

⸱

23 בדצמבר 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University

במאמר זה

סיכום

מחקר זה שואף לבצע סקירה מפורטת של ההתקדמות המחקרית ב-ncRNA למחלות פנוסקולריות בשנים האחרונות, מנקודות מבט של מחקר רפואי בסיסי, קליני ותרגומי.

תקציר

מחלה פנוסקולרית היא סוג של הפרעה וסקולרית רב-מערכתית, המאופיינת בעיקר על ידי נגעים וסקולריים אטרוסקלרוטיים כמאפיין פתולוגי נפוץ, הכולל מחלות לב וכלי דם, מחלות כלי דם מוחיות ומחלות כלי דם פריפריאליות, בין היתר. המעורבות הקריטית של RNA לא-מקודד (ncRNA), במיוחד מיקרו-RNA, RNA ארוך-לא מקודד ו-RNA מעגלי, בסוגים שונים של מחלות פנוסקולריות, נחקרה לעומק. מחקרים עדכניים הראו שמולקולות RNA רגולטוריות אלו מעורבות במנגנונים שמאחורי מחלות פנוסקולריות על ידי ויסות תהליכים פתופיזיולוגיים כגון תפקוד אנדותל וסקולרי, תגובה דלקתית, אפופטוזיס והתרבות. עם זאת, כיום אין סקירה שיטתית על התקדמות המחקר של ncRNA במחלות פנוסקולריות. לכן, כדי לספק דיון מקיף ושיטתי על חשיבות ncRNA במחלות פנוסקולריות. מחקר זה מספק סינתזה מקיפה של מחקרי ncRNA עדכניים במחלות פנוסקולריות מנקודות מבט בסיסיות, קליניות ותרגומיות, במטרה להבהיר את תפקידיו הביולוגיים הספציפיים ואת המנגנונים הפתוגניים שלו. סקירה זו תורמת לפיתוח טוב יותר של טיפולים ממוקדים המיועדים ל-ncRNA במחלות פנוסקולריות.

מבוא

מחלה פנוסקולרית (PVD) היא הפרעה כלי דם מערכתית המתאפיינת בתפקוד לקוי של האנדותל, המשפיעה על איברים חיוניים, כולל הלב, המוח, הכליות, הגפיים ואאורטה1. הגדרה מקיפה זו כוללת מחלות כלי דם קטנים, מיקרו-כלי דם וורידיים, וכן מצבים וסקולריים הקשורים לגידולים, סוכרת והפרעות חיסוניות1. בהתאם לאזור הפגוע, PVD יכול להתבטא כמחלת עורקים כליליים (CAD), מחלת כלי דם מוחיים, מחלת עורקים היקפית או כמחלה פוליוסקולרית, הפוגעת בשתי מיטות כלי דם או יותר (איור 1). בהתחשב בגורמי הסיכון השכיחים באורח החיים, כולל תזונה לא בריאה, התנהגות יושבתית ועישון, שכיחות יתר לחץ דם, דיסלפידמיה, סוכרת והשמנה נמצאת בעלייה, מה שתורם לעלייה שנתית בשכיחות PVD.

נכון להיום, מערכות המניעה והניהול של PVD אינן מיטביות. גישות האבחון והטיפול נגזרות בעיקר מתוצאות מחקרים על מחלות וסקולריות בודדות. עקב מחקרים לא מספקים על מצבים רב-וסקולריים, הטיפולים לעיתים קרובות מסתמכים על אסטרטגיות מניעה משניות ומטרות ניהול סיכונים המשמשות למחלות טרשת עורקים מקומיות. בהקשרים קליניים, ניהול PVD מפוצל בין תחומים שונים, כולל קרדיולוגיה, נוירולוגיה, כירורגיה וסקולרית ורפואה התערבותית, אשר נוקטת בגישה מיוחדת ללא שיתוף פעולה משולב ורב-תחומי לאורך כל מחזור המחלה. המנגנונים הפתוביולוגיים של PVD כוללים תפקוד לקוי של האנדותל, דלקת כרונית והגירה והתרבות של תאי שריר חלק וסקולריים (VSMCs) (איור 2). חוקרים עוסקים באופן פעיל בחיפוש אחר מסלולים או גורמים שיכולים להשפיע על מנגנונים אלו ולהאט את התקדמות המחלה. לאחרונה, הופעת הביואינפורמטיקה הדגישה את ה-RNA הלא-מקודד (ncRNA) כגלאים ורגולטורים מרכזייםבמחלות לב וכלי דם. ב-PVD, ל-ncRNA יש תפקיד קריטי באמצעות מנגנונים שונים.

בהשוואה לסמנים ביולוגיים של חלבונים מסורתיים או לניתוחי DNA גנומיים, ncRNAs מציעים יתרונות ברורים לחקר מחלות פנוסקולריות. הביטוי שלהם לעיתים קרובות מאוד תלוי ברקמה וניתן להשתנותו דינמית בתגובה למצבי מחלה, מה שמספק חלון מדויק יותר לתהליכים פתולוגיים. יתרה מזאת, היציבות המרשימה שלהם בנוזלים חוץ-תאיים כמו דם ופלזמה הופכת אותם למתאימים במיוחד כסמנים אבחנתיים ופרוגנוסטיים זעיר-פולשניים, ומציעים כלי פוטנציאלי להערכת סיכונים משולבת בעץ הוסקולרי. הפוטנציאל התרגומי של ncRNA מתרחב במהירות, במיוחד בתחומים מתפתחים כמו עריכת RNA. ncRNA מהונדסים יכולים לשמש גם כ-RNA מנחים וגם כרכיבים במערכת העברת העורך, ולשפר באופן סינרגטי את יעילות, יציבות ודיוק העריכה. עם זאת, רוב התוכניות עדיין בשלבים פרה-קליניים או קליניים מוקדמים, ואתגרים כמו מתן ב-vivo , אופטימיזציה של מינונים והערכה מקיפה של ביצועי העריכה והבטיחות דורשים פתרון נוסף.

סקירה ופרספקטיבה

1. מבנה ותפקוד של ncRNA

פרויקט הגנום האנושי חשף שרק 1.5% מהגנום האנושי מקודד לחלבונים, כאשר רובם נחשבו בעבר ל"לא פונקציונליים"1. פרויקטים מאוחרים יותר כמו ENCODE קבעו שחלק גדול מה-DNA הלא-מקודד הזה מתועתק ל-RNA לא מקודד חלבון (ncRNAs), כגון miRNA, lncRNA ו-circRNAs. התקדמות בריצוף בתפוקה גבוהה הובילה מאז את גילוי ה-ncRNA הפונקציונליים הללו, ופתחה עידן חדש במחקרם. המחקר על ncRNA ומחלות לב וכלי דם מתמקד בעיקר ב-miRNA, lncRNA ו-circRNA1. בנוסף, ncRNA מחולק לפי אורך ל-ncRNA ארוך (lncRNA, מעל 200 נוקלאוטידים) ו-ncRNA קצר. הסינתזה של lncRNA, תהליך המתווך על ידי RNA פולימראז II באמצעות שעתוק וחיבור בדומה ל-RNA שליח (mRNA), מווסת באופן יסודי ברמת השעתוק. ה-lncRNA מווסתים את מבנה ותפקוד הכרומטין, את שעתוק הגנים, ואת החיתוך והתרגום של ה-RNA דרך אינטראקציות עם DNA, RNA או חלבונים. בנוסף, lncRNAs משתתפים ביצירה ובוויסות תפקודי של אברונים ועיבוי גרעיני3. miRNA בוגרים, הנעים בין 21 ל-25 נוקלאוטידים, מיוצרים על ידי עיבוד Dicer לקדמיהם, שאורכם כ-70 עד 90 נוקלאוטידים ובעלי מבנה חד-חד. ה-miRNAs, שאינם מקודדים חלבונים, מווסתים את ביטוי הגנים ברמה שלאחר השעתוק על ידי השפעה על יציבות ותרגום ה-mRNA, מה שמוביל בדרך כלל לפירוק או עיכוב תרגוםשל mRNA. עם זאת, רוב ה-circRNA מגיעים מ-mRNA המקודדים לחלבון, כאשר מיעוט מהם נגזר מ-ncRNA. ייצור CircRNA נתפס בדרך כלל כשינוי נוסף בעיבוד mRNA. בתהליך זה, חיבור קדם-mRNA באמצעות מנגנון ספליסאוזום טיפוסי מוביל ל-mRNAים ליניאריים, בעוד ש-circRNAs נוצרים באמצעות חיבור חוזר על ידי אלמנטים סיסיים או פקטורי טרנס (למשל, ZC3H14). circRNA אקסוניים נמצאים בעיקר בציטופלזמה, בעוד ש-circRNA הכוללים אינטרונים או אקסונים נמצאים בעיקר בגרעין5. ה-circRNA פועלים על ידי פעולה כספוגי miRNA, ספוגי חלבון, או יצירת קומפלקסים של circRNA-חלבונים (circRNPs), ובכך משפיעים על מסלולי האיתות. בנוסף, circRNA גרעיניים יכולים לשפר את הקשר ל-RNA פולימראז II כדי לווסת את השעתוק של גני המארח, ובכך להשפיע על תגובות ותפקודים ביולוגיים מאוחרים יותר6.

למרות מחקר נרחב על ncRNA בקטגוריות שונות של PVD, כולל CAD, מחלות כלי דם מוחיות ומחלות עורקים היקפיים, חסרים סקירות שיטתיות הבוחנות את הקשר בין ncRNA ל-PVD. ביצוע סקירה מקיפה של יישומי ncRNA במחקר PVD הוא קריטי, שכן הוא מסייע לסכם מחקרים קיימים ומספק תובנות וכיוונים חדשים למחקרים עתידיים (איור 3).

2. NcRNA וטרשת עורקים

טרשת עורקים היא המנגנון הפתופיזיולוגי הנפוץ והמשמעותי ביותר ב-PVD ונשארת מוקד מרכזי עבור החוקרים. ככל שהרלוונטיות של ncRNA מתגלה, תפקידו ביצירת טרשת עורקים הפך למוקד מחקר בולט בשנים האחרונות.

  1. MiRNA וטרשת עורקים
    לדוגמה, Wang ואח' מצאושרמות miR-155 היו גבוהות באופן משמעותי בווסיקולות חוץ-תאיות בסרום שמקורן במונוציטים של מעשנים. מחקרים תאיים ובעלי חיים מאוחרים יותר אישרו כי miR-155 מקדם תפקוד לקוי של תאי אנדותל (EC) ומאיץ טרשת עורקים על ידי מיקוד ב-BCL2, MCL1, TIMP3 ו-BCL6, תוך הפעלת מסלול NF-κB. באופן דומה, Guo ואח' דיווחו כי אקסוזומים שמקורם ברקמת שומן בעכברים שמנים הועשרו ב-miR-132/212, שמחמיר אפופטוזיס EC המושרה על ידי חומצה פאלמיטית על ידי מיקוד בתת-יחידת חלבון G alpha12 ומגביר את התרבות והנדידה של תאי השריר החלק הוסקולריים (VSMC) המושרה על ידי PDGF-BB על ידי דיכוי PTEN. ראוי לציין כי טיפול במלטונין הפחית את רמות miR-132/212 ושיפר את טרשת העורקים. במודל פגיעת אינטימה באאורטה בעכבר, רוואל ואחרים גילו כי miR-369-3p מעכב את הפעלת האינפלמסום המושרה על ידי Ox-LDL על ידי מיקוד בקולטן הסוקסינאט GPR91, ובכך מפחית את טרשת עורקים המחמירה בסוכרת9. יתרה מזאת, בלייזר ואח' 10 שילבו פרוטאומיקה של וזיקולות וריצוף מירנ"א של דגימות מסתמי התרדמה והאאורטה בבני אדם, וחשפו כי שינויים בחלבון ובמירנ"א במהלך התקדמות המחלה משתתפים בהעברת אותות תוך-תאיים ובוויסות מחזור התא.
    במחקר קשור, צ'ן ואח' 11 הראו כי וזיקולות חוץ-תאיות קטנות (sEVs) שמשתחררות על ידי הפטוציטים סטאטוטיים פוגעות בפליטת כולסטרול המתווכת ABCA1 באמצעות miR-30a-3p, ומקדמת יצירת תאי קצף וטרשת עורקים. לכן, עיכוב הפרשת sEV או מיקוד ב-miR-30a-3p עשוי לייצג אסטרטגיה טיפולית לטרשת עורקים הקשורה למחלת כבד שומני לא-אלכוהולית. שיה ואחרים קבעו כי Porphyromonas gingivalis מפעיל אפופטוזיס VSMC ומפעיל את מסלול TLR2, ובכך מעלה את הסיכון ללב וכלי דם. VSMCs נגועים מפרישים רמות גבוהות של miR-143/145, הנקלטות על ידי מקרופאגים, מקדמות את שעתוק סיגלק-G ומדכאות פגוציטוזיס. מחקרים בשלושה מודלים גנטיים של עכברים אישרו את התפקידים החיוניים של TLR2 ו-miR-143/145 בתהליך זה12. בנפרד, צימן ועמיתיו הבחינו כי miR-206-3p מדכא ביטוי CXCR4 ב-ECs ו-VSMCs, ומשפיע על התא דרךבריריות, התרבות והגירה, והציעו כי חסימה ספציפית לתאי של miR-206-3p יכולה להציע גישה טיפולית חדשנית13. צ'וי ועמיתיו חשפו כי ווסיקולות חוץ-תאיות שמקורם בתאי אנדותליה, המועשרות ב-miR-126-5p ו-miR-212-3p מפעילות מונוציטים ומקדמות טרשת עורקים לאחר פגיעת קרינה על ידי תיווך אותות דלקתיים14. Egea ואח' הראו גם באמצעות מודלים של עכברים כי miRNA let-7f מעלה את FPR2, מפעיל את ציר LL-37/FPR2 ומקדם גיוס תאי גזע מזנכימיים אנושיים לפלאקים אטרוסקלרוטיים, שם הם מפרישים ציטוקינים ופרוטאזות המשפיעות על פתולוגיית המחלה. ביחד, ממצאים אלו מדגישים את התפקיד הקריטי של miRNA בהתחלה והתקדמות טרשת עורקים.
  2. LncRNA וטרשת עורקים
    בשנים האחרונות, RNA לא מקודד ארוך (lncRNAs) הפכו למוקד מרכזי במחקר טרשת עורקים בשל תפקידיהם המגוונים בוויסות ביטוי גנים. לדוגמה, Li ואחרים הראו במודלים של עכברים כי lncRNA PSMB8-AS1 מקדם טרשת עורקים על ידי גיוס גורם השעתוק NONO להפעלת ביטוי PSMB9 והגברת VCAM1 ו-ICAM1 באמצעות ZEB1, מה שמדגיש את תפקיד lncRNAs בדלקת כלי דם ובוויסות מולקולות ההידבקות16. באופן דומה, ג'יאנג ועמיתיו הראו במודל טרשת עורקים כי lncRNA NIPA1-SO נקשר לפקטור השעתוק FUBP1 כדי לדכא ביטוי NIPA1, ובכך להפחית דלקת כלי דם, הצטברות כולסטרול ויצירת פלאק17. בנוסף, ווינטר ועמיתיו דיווחו כי lncRNA UDT6 מפחית את ביטוי FGF2, ובכך מעכב נדידה והתרבות של VSMC תוך קידום אפופטוזיס במודלים של טרשת עורקים ומפרצת אאורטה בטנית18.
    lncRNA אחרים מווסתים את טרשת עורקים באמצעות אוטופגיה, פירופטוזיס ואיתות מטבולי. דינג ואחרים מצאו כי lncARF המושר על ידי הומוציסטאין נקשר ל-RRAGD כדי למנוע את האוביקוויטינציה שלו, מפעיל מסלולי PI3K/Akt ו-MAPK, מקדם אוטופגיה של תאי קצף ומחליש נגעים אטרוסקלרוטיים19. לעומת זאת, ליאנג ואחרים חשפו כי linc00657 פועל כ-RNA אנדוגני תחרותי עבור miR-106b-5p, מעלה את ביטוי TXNIP ומפעיל את האינפלמזום NLRP3, שגורם לפירופטוזיס תאי הקצף ומחמיר את התקדמות המחלה. יתרה מזאת, Qu ואחרים הבחינו כי נוקאאוט ספציפי ללב של lncRNA Gpr137b-ps בעכברי ApoE⁻/⁻ דיכא את איתות mTORC1 המושרה על ידי חומצות אמינו, הגביר את האוטופגיה של המאקרופאג'ים, והפחית את טרשת עורקים21. יחד, מחקרים אלו ממחישים את הפונקציות הרגולטוריות הרב-רמתיות של lncRNA בטרשת עורקים, הכוללת דלקת, התרבות תאים, אפופטוזיס, דינמיקת תאי הקצף ואוטופגיה.
  3. CircRNA וטרשת עורקים
    RNA מעגלי (circRNAs), המאופיינים במבנה הלולאה הסגורה הקוולנטית שלהם, מציגים יציבות גבוהה נגד התדרדרות RNase ומשחקים תפקידים מרכזיים בהתפתחות והתקדמות טרשת עורקים. לדוגמה, טונג ואחרים זיהו תפקיד מגן של circ_0001785 בתאי אנדותל, והראו כי הוא מפחית נזק לאנדותל באמצעות מנגנון ceRNA על ידי ספוגינג miR-513a-5p והגברת ביטוי TGFBR3, ובכך שומר על תפקוד האנדותל22. במחקר רב-מנגנוני, צ'ן ואחרים הראו ש-circSQSSTM1 נקשר באופן תחרותי ל-miR-23b-3p בציטופלזמה כדי להגביר את Sirt1, בעוד שבגרעין הוא מתקשר ישירות עם eIF4A3 כדי לשפר את ביטוי ה-mRNA של FOXO1. פעולה כפולה זו מפעילה את פרומוטר Sirt1, ומפחיתה דלקת אנדותליאלית, לחץ חמצוני ומקדמת אוטופגיה, ובכך מאטה יחד את טרשת עורקים23. יתרה מזאת, יאנג ועמיתיו דיווחו כי גירוי IgE מעלה משמעותית את ביטוי circRNA CDR1as, מה שמגביר את VCAM-1 ו-ICAM-1 דרך ציר CDR1as-FUS-phospho-p65, מה שמעורר תפקוד לקוי של האנדותל והפעלת תאי מאסט, ובכך מחמיר טרשת עורקים הנגרמת מתזונה עתירה שומן24.
    circRNA אחרים תורמים לטרשת עורקים באמצעות ויסות משוב ומסלולי תגובה ללחץ. ג'אנג ואחרים חשפו כי circ_0086296 מקדם היווצרות נגעים אטרוסקלרוטיים על ידי ספוג miR-576-3p, מה שמגביר את ביטוי IFIT1 ו-STAT1 ומקים לולאת משוב חיובית דרך ציר25 circ_0086296/miR-576-3p/IFIT1/STAT1. מזווית שונה, Holdt ואחרים גילו ש-circANRIL נקשר ל-PES1 כדי לעכב עיבוד rRNA וביוגנזה של ריבוזומים, מה שמוביל למתח גרעיני ולהפעלת מסלול p53. תהליך זה מדכא רבייה וגורם לאפופטוזיס בתאי שריר חלק וסקולריים ובמאקרופאגים, ובסופו של דבר מחליש את טרשת עורקים26. יחד, מחקרים אלו ממחישים את המנגנונים הפונקציונליים המגוונים של circRNA בטרשת עורקים, הכוללים רשתות ceRNA, הפעלה דלקתית, מסלולי משוב וויסות תגובת לחץ.

3. NcRNA ו-CHD

CHD הוא גורם מוביל למוות בעולם והסוג השכיח ביותר של מחלות לב וכלי דם. המאפיין העיקרי הוא הצטברות פלאק בעורקי הכליליה, החוסמת את זרימת הדם, וגורמת לתסמינים כמו כאבים בחזה וקוצר נשימה. מחקרים מצביעים על כך ש-ncRNA הוא קריטי בהופעה ובהתקדמות של CHD על ידי ויסות ביטוי גנים והשפעה על תגובות דלקתיות ותפקודים תאיים (טבלה 1).

  1. LncRNA ומחלת לב כלילית
    עם התקדמות המחקר על ncRNA, זוהה מספר הולך וגדל של lncRNA כקשורים באופן הדוק להופעת והתקדמות CHD 27,28,29. ל-lncRNA אלו תפקידים משמעותיים בפתולוגיה של CHD על ידי ויסות ביטוי גנים, השפעה על תגובות דלקתיות והשפעה על תפקודי התאים. לדוגמה, המחקר של ז'אנג ואחרים הראה עלייה משמעותית ב-n.RNA מועשר גרעיני 1 (NEAT1) בדגימות דם של חולי CAD. ניסויים הראו ש-NEAT1 פוגע ב-miR-140-3p באופן שלילי, ועשוי לשפר את התא באמצעותביליטי ולהפחית אפופטוזיס EC על ידי הפעלת מסלול miR-140-3p/קינאז חלבון מופעל על ידי מיטוגן (MAPK1), ובכך להחמיר אתCHD 30. במחקר על איסכמיה שריר הלב ופגיעות רפרפוזיה, שיאו ואחרים השתמשו במודל עכבר כדי להראות כי lncRNA CIRKIL, הפועל עם Ku70, עלול להחמיר אפופטוזיס של תאי שריר הלב ותפקוד לקוי של הלב, להגדיל את גודל האוטם של שריר הלב ולשחק תפקיד מזיק31. lncRNA שונים עשויים לקדם או לעכב את התקדמות המחלה, ולספק תובנות חדשות לגבי הפתוגנזה של CHD.
  2. MiRNA ומחלת לב כלילית
    MiRNA חיוניים להתפתחות ולהתפתחות של CHD, המשפיעים על תגובות דלקתיות, מטבוליזם של שומנים ותפקוד תאים. לדוגמה, Qi ואחרים השתמשו בביואינפורמטיקה ובסקר ניסיוני כדי להציע שציר miR-338-3p/RPS23 הוא מרכזי להתקדמות ה-CHD, והציעו דרך חדשה לאבחון וטיפול32. במקביל, פלין ועמיתיו קבעו כי משפחת has-miR-320 באה לידי ביטוי משמעותית בשומן האפיקרדיאלי של חולי CHD, וחשפה שונות תלויות מגדר ב-miRNA הקשורים ל-CHD וב-lncRNA33. מחקרים מאוחרים יותר שניתחו ביטוי miRNA במונוציטים אצל חולי CAD הראו כי ביטוי יתר של miR-21-5p ו-miR-221-5p היה קשור לסיכון מוגבר ל-CHD, כאשר מחקרים הציעו שמטפורמין יכול להפחית את הסיכון על ידי נרמול ביטוי miRNA34.
    לגבי מנגנונים פונקציונליים, קומאר ואחרים גילו ש-miR-133b ו-miR-21 מווסתים ספינגוזין-1-פוספט פוספטאז 1 (SGPP1), 5 הקשור לאוטופגיה (ATG5), וחלבון 6 הקשור לקולטני LDL (LRP6), ובכך מעורבים miRNA במורכבות מסלולי האיתות35. טורס-פאז ואח' ציינו ירידה ב-miR-33a-5p שקשורה לעלייה ברמות ABCA1, מה שמרמז על ויסות פליטת כולסטרול פוטנציאלית כמוריד סיכוןל-CHD 36. גם אינטראקציות סביבתיות נבדקו, כאשר שן ואחרים זיהו אפקט סינרגטי בין חשיפה לאלומיניום לשינויים ברמות miR-4286, מה שמגביר את הסיכונים לתסמונת כלילית חריפה37. במחקר על טרשת עורקים, ליו ואחרים הדגישו כי miR-127-3p מווסת משמעותית בשלבים מתקדמים, מה שמחמיר את התקדמות הנגעים במסלול miR-127-3p/stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1)/חומצות שומן לא רוויות (UFAs)38. לבסוף, Mo ואחרים, באמצעות מחקרי מקרה-ביקורת, מצאו שרמות miR-140-3p ירדו באופן ניכר אצל חולי CHD, והציעו זאת כסמן ביולוגי פוטנציאלי39. יתרה מזאת, תוסף MecciND2 חיצוני שומר על פוטנציאל ממברנת המיטוכונדריה ומגביל את ייצור ROS בקרדיומיוציטים מותשים, ומתן אותו ב-vivo alleבאמצעותעיצוב חדרים ומשפר את תפקוד הלב הן במודלים של אי ספיקת לב מושרה תרופות והן במודלים של אי ספיקת לב בלחץ, כפי שנתמך בראיות עדכניות40. לסיכום, miRNAs חיוניים להתפתחות והתקדמות של CHD על ידי ויסות תגובות דלקתיות, מטבוליזם של שומן, תפקוד האנדותל ונתיבי איתות.
  3. CircRNA ומחלת לב כלילית
    ל-circRNA יש תפקיד מרכזי בפתופיזיולוגיה של מחלות לב כליליות (CHD) בזכות המבנה המעגלי הייחודי שלהם ויציבותם. מחקרים עדכניים מראים כי circRNA משתתפים בפתוגנזה של CHD על ידי ויסות ביטוי גנים, קישור תחרותי של miRNA, ויסות דלקת והשפעה על תפקודי התאים. לדוגמה, Rodríguez-Esparragón ואחרים דיווחו כי בעוד שהתמלול הליניארי של ANRIL קשור לסיכון גבוה לקרדיווסקולרי, האיזופורם המעגלי שלו קשור ללחץ חמצוני מוחלש, ומדגיש סטייה פונקציונלית בין וריאנטים circRNA41. Fu ואחרים זיהו עלייה משמעותית ב-hsa_circHECTD1 ו-hsa_circZBTB46 בקרב חולי CHD, כאשר האחרון הראה מתאם חזק עם שכיחות המחלה42. לעומת זאת, הו ועמיתיו הבחינו בירידה משמעותית בביטוי hsa_circ_0000563 בתאי דם מונו-גרעיניים היקפיים אצל חולי CHD, שם נמצא כי הוא מתקשר עם חלבונים המעורבים באוטופגיה המיטוכונדרית ובתיקון DNA, מה שמרמז על תפקיד מגן בהתקדמות CHD43. פאן ואחרים הראו כי circARCN1 מחמיר טרשת עורקים על ידי הפרעה ליציבות mRNA של USP31 המתווך על ידי HuR, ובכך מדכא את עיכוב הפעלת NF-κB התלוי ב-USP3144. בנוסף, Gao ואחרים חשפו כי circ-MBOAT2 מקדם היווצרות והגירה של צינורות האנדותל דרך ציר miR-495/NOTCH1, ותומך בתפקידו באנגיוגנזה בסתימה הכללית הכוללת הכרונית45,46.
    circRNA אחרים תורמים ל-CHD על ידי ויסות תגובות דלקתיות ועיצוב כלי דם. מנקודת מבט אבחנתית, ליו ואחרים זיהו hsa_circ_0075269 אקזוזומליים ו-hsa_circ_0000284 כסמנים ביולוגיים פוטנציאליים לתסמונת כלילית כרונית באמצעות ריצוף מהיר של RNAפלזמה 47. במקרופאגים מחומצנים המופעלים על ידי LDL, Ye ואחרים הראו כי hsa_circ_007478 נקשר תחרותית ל-miR-765 כדי להגביר את EFNA3, מה שמגביר את פעילות האינפלמסום של NLRP3 ואת ייצור IL-1β ובכך מחריף את הדלקת הוסקולרית48. הולם ואחרים הוסיפו כי חוסר ויסות circRNA באוטם שריר הלב בהעלאת מקטעי ST עלול להחמיר את התוצאות על ידי הפרעה לתגובות החיסוניות, האפופטוזיסותפקוד המיטוכונדריה. בשיפוץ כלי דם, Wang ואחרים דיווחו כי hsa_circ_000280 מפחית היפרפלזיה אינטימלית על ידי שיבוש האינטראקציה בין ELAVL1 ל-CDKN1A mRNA50. יחד, ממצאים אלו מדגישים את התפקידים הרב-ממדיים של circRNA ב-CHD, הכולל ויסות דלקתי, אוטופגיה, היפרפלזיה אינטימלית ולחץ חמצוני.

4. NcRNA ומחלות כלי דם מוחיות

כמרכיב קריטי ב-PVD, מחלת הכלי דם המוחי מאופיינת באטיולוגיה מורכבת ובגורמי סיכון מרובים. פרק זה יתחיל בסוגים ובמנגנונים השונים של ncRNAs, ויבחן באופן שיטתי את תפקידם במחלות כלי דם מוחיים, ובכך יעמיק את ההבנה של הפתוגנזה ויציע כיוונים חדשים למחקר עתידי באבחון וטיפול (טבלה 2).

  1. LncRNA ומחלות מוחיות
    שבץ איסכמי, הצורה הנפוצה ביותר של מחלת כלי דם מוחיים, כולל אינטראקציות מולקולריות ותאיות מורכבות שגורמות לפגיעות ברקמת המוח ולפגיעה נוירולוגית. מספר RNA לא מקודד ארוך (lncRNAs) זוהו כתורמים מרכזיים לפתוגנזה של שבץ. לדוגמה, צ'ן ואח' הראו כי nEAT1 של lncRNA מקדם קיטוב מיקרוגליאלי מסוג M1, מדכא אנגיוגנזה בתאי אנדותל של עורק המוח, ומחמיר פגיעת מוח איסכמית בדגםעכבר 51. באופן דומה, lncRNA H19, כאשר מועבר מנוירונים לאסטרוציטים באמצעות אקסוזומים, מוריד את פקטור הגדילה דמוי אינסולין-1 (IGF-1) דרך ציר H19/let-7a/IGF-1, ובכך מקל על התקדמות שבץ52. יו ואחרים דיווחו בנוסף כי ביטוי מוגבר של KCNQ1OT1 LNCRNA אצל מטופלים עם התקפות איסכמיות חולפות חוזרות משמש כמנבא עצמאי להישנות איסכמית, ומדגיש את השימושיות הקלינית שלו בהערכת סיכונים53. בנוסף, ג'ואו ועמיתיו אישרו את התפקיד המזיק של lncRNA DHFRL1-4 במודל איסכמיה-רפווזיה מוחית, שבו הוא לא מסדר גורמים אנגיוגניים כמו bFGF ו-VEGF, והחמיר פגיעת מוח54.
    לעומת זאת, lncRNA מסוימים מציגים תכונות נוירופרוטקטיביות. Xie ואחרים חשפו כי lncRNA KLF3-AS1, שמקורו בתאי גזע מזנכימליים מח עצם, מעלה את רמת הפפטידאז 22 הספציפי לאוביקוויטין (USP22), אשר בתורו מעכב את האוביקוויטינציה של Sirt1. זה מייצב את רמות חלבוני Sirt1, מפחית תגובות דלקתיות ומפחית פגיעות איסכמיה-רפרוזיה מוחית הן במודלים in vivo והן במודלים במבחנה 55. ביחד, ממצאים אלו מדגישים את הפונקציות הרגולטוריות הכפולות של lncRNA בשבץ איסכמי. בעוד שחלק מה-lncRNA מחמירים את הנזק על ידי ויסות דלקת, אנגיוגנזה ונתיבי מטבוליזם, אחרים מעניקים הגנה, ומציעים מטרות מבטיחות לאסטרטגיות טיפוליות עתידיות.
  2. MiRNA ומחלות כלי דם מוחיות
    ל-MiRNA יש תפקיד מרכזי הן בפתולוגיה והן במנגנוני ההגנה של מחלות מוחיות, במיוחד שבץ איסכמי. ראשית, לי ואח' הראו במודל עכבר של שבץ איסכמי כי אקסוזומים שמקורם במיקרוגליה M2 מעודדים התרבות והבדורה של תאי קדם-אוליגודנדרוציטים באמצעות miR-23a-5p, ובכך שיפרו את תיקון החומר הלבן וההתאוששות התפקודית, ומפחיתים משמעותית את ניוון המוח בנפח56. באופן דומה, פאן ואחרים גילו כי וזיקולות חוץ-תאיות ממיקרוגליה M2 מחזקות את ביטוי חלבוני החיבור הדוק באנדותל על ידי העברת miR-23a-5p, ובכך שומרות על שלמות מחסום הדם-מוח לאחר איסכמיה, מה שמדגיש עוד יותר את ההשפעות המגנות של miR-23a-5p57. במונחים של טיפולים חדשניים, לי ועמיתיו זיהו פפטיד לא רעיל (NP1), שסיפק הגנה נוירולוגית משמעותית דרך ציר miR-6328/מעכב קאפה B קינאזב (IKKβ)/NF-κB. NP1 חצה את מחסום הדם-מוח, הפחית את ויסות IKKβ, ועיכב את הפעלת מסלול NF-κB, מה שהפחית את רמות גורמי הדלקת (כגון IL-1β ופקטור נמק-α גידולי (TNF-α)), מה שהפחית למעשה את נפח האוטם המוחי והגביר את התפקוד הנוירולוגי58. לבסוף, גאו ואחרים חשפו כי וזיקולות חוץ-תאיות שמקורן ב-EC מווסתות את מסלול פרוטו-אונקוגן (c-Fos)/חלבון מפעיל 1 (AP-1) של fos באמצעות miRNA-155-5p, מה שמפחית משמעותית דלקת ואפופטוזיס תוך קידום התרבות תאים, ובכך ממלאים תפקיד מגן במודלים של שבץ איסכמי. מחקר זה הבהיר עוד יותר את הפונקציה הפוטנציאלית של miRNA של EC בשבץ59. מחקרים אלו מראים כי miRNAs יכולים לפעול הן כגורמים מקדמי פתולוגיה והן כסוכנים מגנים במחלות כלי דם מוחיות על ידי ויסות מסלולי איתות מרכזיים.
  3. CircRNA ומחלות כלי דם מוחיות
    ראיות מתפתחות מדגישות את התפקידים החשובים של RNA מעגלי (circRNAs) בהגנה עצבית, ויסות דלקת ותיקון כלי דם לאחר שבץ איסכמי. בעוד שחלק מה-circRNA תורמים להתקדמות פתולוגית, אחרים מסייעים לתהליכי החלמה. לדוגמה, Liu ואחרים דיווחו כי circOGDH היה מוסדר משמעותית הן בחולי שבץ איסכמי חריף והן במודלים של עכברים, שם הוא ספוג miR-5112 כדי לשפר את ביטוי שרשרת הקולגן סוג IV אלפא 4 (COL4A4), ובכך מחמיר את הפגיעה הנוירונית60. דבר זה מזהה את circOGDH כ-RNA פוטנציאלי לקדם מחלות. לעומת זאת, Li ואחרים חשפו כי circSCMH1 מקדם תיקון כלי דם על ידי תיווך המעבר הגרעיני של fto הדמתילאז m6A, מה שמקל על דמתילציה של mRNA פוספפטאז 3 בפוספוליפיד של m6A ותומך בהתחדשות כלי דם לאחר שבץ מוחי61.
    רנ"א נוספים של circRNA היו מעורבים בהגנה עצבית ובהתאוששות תפקודית. יאנג ואחרים הבחינו בירידה משמעותית ברמות hsa_circ_0045932 בדם ההיקפי של חולי שבץ איסכמי. מחקרים פונקציונליים הראו כי circRNA זה פועל כספוג מולקולרי ל-miR-139-3p, מדכא את ביטוי SMAD3 ומפחית נזק איסכמי62. במודל חסימת עורק מוחי מרכזי בעכבר, ג'או ואחרים הראו כי mmu_circ_0001113 משפר את האינטראקציה בין אנולאז 1 (ENO1) ל-mRNA דמוי קרופל (Klf2), מה שמוביל לעלייה ברמות חלבוני Klf2. מנגנון זה מדכא אפופטוזיס מונע על ידי NLRP3, מפחית את נפח האוטם ומשפר את ההתאוששות הנוירולוגית63. לסיכום, circRNA ממלאים תפקידים כפולים בפתולוגיה כלי דם מוחית: הם יכולים להחמיר את הפגיעה באמצעות חוסר ויסות של מסלולים מרכזיים או להעניק הגנה על ידי ויסות ביטוי גנים ומפלצות איתות.

5. NcRNA ומחלות כלי דם פריפריאליות

RNA לא מקודד (ncRNAs) הוכח כממלאים תפקידים מרכזיים לא רק בהתפתחות טרשת עורקים אלא גם בפתופיזיולוגיה של מחלות לב וכלי דם מוחיים באמצעות מנגנונים ביולוגיים מגוונים. צ'ן ועמיתיו בנו רשת RNA אנדוגנית מתחרה (ceRNA) הקשורה למערכת חיסון המבוססת על פרופילי ביטוי GEO, וחשפו כי רשת הכוללת LINC00221, miR-17-5p, miR-20b-5p ו-CREB1 עשויה לקדם מחלת חסימה עורקית פריפרית על ידי ויסות חדירת מונוציטים ומקרופאגים מסוג M164. במודל עכבר של איסכמיה של גפיים, Huang ואחרים דיווחו כי lncRNA H19 נקשר תחרותית ל-miR-107 כדי להגביר את FADD, ובכך מפעיל את מסלול הפירואפופטוזיס תוך קידום התרבות תאים, נדידה, אנגיוגנזהוהתאוששות זרימת דם.

מספר miRNA זוהו גם כרגולטורים מרכזיים במחלות עורקים פריפריאליות. לי ועמיתיו הבחינו כי miR-548j-5p במחזור היה מופחת באופן משמעותי אצל חולי PAD. miRNA זה מקל על נדידת תאי אב האנדותל והיווצרות צינורות על ידי ויסות איתות NOS ו-SDF-1, ובכך מקדם אנגיוגנזה66. ב-PAD סוכרתי, צ'נג ואח' זיהו את miR-181a/b כמתווך קריטי לאיסכמיה קלינית בגפה; האבלציה שלה הפחיתה גיוס מונוציטים ופגעה בהתחדשות כלי הדם בגפיים איסכמיות67. אחמד ואחרים דיווחו על רמות miR-210 גבוהות בשרירי השלד של חולי PAD, שם הוא מווסת את הנשימה המיטוכונדריאלית ואת ההסתגלות התאית להיפוקסיה68. בנוסף, צ'נג ואחרים הראו כי miR-130b-3p מקדם אנגיוגנזה על ידי דיכוי מסלול BMP/TGF-β, מה שמרמז על פוטנציאל למטרה טיפולית להפחתת נמק הגפיים וסיכון לקטיעה69. זאיד ואחרים הראו עוד כי miR-93 משפר את האנגיוגנזה על ידי הפעלת G6PD ומסלול הפוספט של הפנטוז, מה שמוביל לשיקום זרימת דם חזק יותר מאשר VEGF165a70. מקוי ואחרים חשפו כי miR-375, המופחת באיסכמיה קריטית של הגפה, מכוון ל-KLF5 כדי לווסת את איתות NF-κB ולהשפיע על תגובות אנגיוגניות71.

בניגוד ל-lncRNA ול-miRNA, המחקר על circRNA במחלות כלי דם היקפיות נותר מוגבל. עם זאת, בהתחשב בתפקידם המוכר בפתולוגיות קרדיווסקולריות וכלי דם מוחיים, סביר להניח ש-circRNA יתרום גם לפתוגנזה ולטיפול במצבים וסקולריים פריפריים, מה שדורש חקירה מכנית ותרגומית נוספת.

מסקנות

כקבוצת מולקולות RNA שאינן מקודדות חלבונים ישירות, ncRNA הפך לתחום מבטיח בחקר PVD. מחלות אלו כוללות טרשת עורקים, CHD, מחלת כלי דם מוחית ומחלת כלי דם היקפיים, המאופיינת בתפקוד לקוי של אנדותל כלי דם. ncRNA משפיעים משמעותית על התפתחות וטיפול במחלות אלו על ידי ויסות ביטוי גנים, ויסות תגובות דלקתיות, וויסות התרבות תאים ואפופטוזיס. בטרשת עורקים, miRNA משפיעים על התקדמות המחלה באמצעות מנגנונים כמו דלקת, לחץ חמצוני ויצירת תאי קצף, בעוד ש-lncRNA ו-circRNA מווסתים את נדידת התאים, האוטופגיה ומסלולי איתות, ומציעים כיוונים חדשים לאבחון מוקדם ולהתערבות. ב-CHD, ncRNA מציעים מטרות פוטנציאליות לטיפולים מדויקים על ידי השפעה על יציבות הפלאק, אפופטוזיס הקרדיומיוציטים ותגובות דלקתיות. מחקרים במחלות כלי דם מוחיות זיהו את תפקידם של ncRNA בהתחדשות כלי דם, הגנה עצבית ותגובה דלקתית לאחר פגיעה איסכמית מוחית, ופותחים ערוצי טיפול חדשים למצבים כמו שבץ. במחלות כלי דם פריפריאליות, למרות שהמחקר עדיין בראשו, הראיות מצביעות על כך ש-ncRNA מווסתים אנגיוגנזה, מטבוליזם אנרגטי ופיברוזיס, מה שמראים ערך טיפולי פוטנציאלי.

בהסתכלות קדימה, מחקר ncRNA מתמודד עם מספר אתגרים. ראשית, המשותף והפרטים של תפקידי ncRNA במחלות שונות דורש חקירה מעמיקה כדי לחשוף את רשתות הרגולציה המרכזיות שלהם. שנית, מחקר רב נשאר ברמת המנגנון הבסיסי; תרגום ממצאים אלו ליישומים קליניים הוא כיוון קריטי לעתיד. בנוסף, עם התקדמות בטכנולוגיות ריצוף במהירות גבוהה ובביואינפורמטיקה, פיתוח שיטות זיהוי קליני, סמנים אבחנתיים ומטרות טיפוליות ל-ncRNA יזכה להזדמנויות משמעותיות. במיוחד בהקשר של רפואה מדויקת וטיפול מותאם אישית, ncRNA צפוי להפוך לרכיב יסודי באבחון וטיפול ב-PVD.

לסיכום, תפקיד ה-ncRNA ב-PVD מוכר באופן נרחב. על ידי ניצול שיתופי פעולה רב-תחומיים, ביצוע מחקרים קליניים רחבי היקף ושילוב ncRNA עם גישות טיפול מסורתיות, התחום צפוי להתקדם משמעותית, להציע אבחון מוקדם יותר, טיפולים מדויקים יותר ותוצאות משופרות ל-PVD.

figure-results-1
איור 1: מחלת פנוסקולרי. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה רחבה יותר של האיור.

figure-results-2
איור 2: מנגנון טרשת העורקים. אנא לחצו כאן לצפייה בגרסה מוגדלת של האיור הזה.

figure-results-3
איור 3: RNA לא מקודד במחלות פנוסקולריות. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

טבלה 1: RNA לא מקודד ומחלת לב כלילית. אנא לחצו כאן להורדת הטבלה הזו.

טבלה 2: RNA לא מקודד ומחלת כלי דם מוחיים. אנא לחצו כאן להורדת הטבלה הזו.

גילויים

המחברים מצהירים שאין ניגוד עניינים.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי פרויקט תוכנית המדע והטכנולוגיה של ג'אנג'יאנג (2021A1003-1), פרויקט המחקר של הלשכה המחוזית לרפואה סינית מסורתית (20221441), וקרן המחקר הבסיסי והיישומי של גואנגדונג (מס' 2023A1515010482). ווייאן לי: קונספטואליזציה, כתיבה - טיוטה מקורית. לינגיאן פאנג, פנגיה דזנג וג'יאן קאו: קונספטואליזציה, כתיבה - סקירה ועריכה; קאן צ'ן: כתיבה - סקירה ועריכה, פיקוח, ניהול פרויקטים, גיוס מימון. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הסופי.

מקורות

  1. Zhou, X., Yu, L., Zhao, Y., Ge, J. Panvascular medicine: an emerging discipline focusing on atherosclerotic diseases. Eur Heart J. 43 (43), 4528-4531 (2022).
  2. Zhu, L., Li, N., Sun, L., Zheng, D., Shao, G. Non-coding RNAs: the key detectors and regulators in cardiovascular disease. Genomics. 113, 1233-1246 (2021).
  3. Chen, L. L., Kim, V. N. Small and long non-coding RNAs: past, present, and future. Cell. 187 (23), 6451-6485 (2024).
  4. Diener, C., Keller, A., Meese, E. The miRNA-target interactions: an underestimated intricacy. Nucleic Acids Res. 52 (4), 1544-1557 (2024).
  5. Saaoud, F., et al. Circular RNAs are a novel type of non-coding RNAs in ROS regulation, cardiovascular metabolic inflammations and cancers. Pharmacol Ther. 220, 107715(2021).
  6. Liu, C. X., Chen, L. L. Circular RNAs: characterization, cellular roles, and applications. Cell. 185 (12), 2016-2034 (2022).
  7. Wang, C., et al. Nicotine exacerbates endothelial dysfunction and drives atherosclerosis via extracellular vesicle-miRNA. Cardiovasc Res. 119 (3), 729-742 (2023).
  8. Guo, B., et al. MiRNA-132/212 encapsulated by adipose tissue-derived exosomes worsen atherosclerosis progression. Cardiovasc Diabetol. 23 (1), 331(2024).
  9. Rawal, S., et al. miR-369-3p ameliorates diabetes-associated atherosclerosis by regulating macrophage succinate-GPR91 signaling. Cardiovasc Res. 120 (14), 1693-1712 (2024).
  10. Blaser, M. C., et al. Multiomics of tissue extracellular vesicles identifies unique modulators of atherosclerosis and calcific aortic valve stenosis. Circulation. 148 (8), 661-678 (2023).
  11. Chen, X., et al. Hepatic steatosis aggravates atherosclerosis via small extracellular vesicle-mediated inhibition of cellular cholesterol efflux. J Hepatol. 79 (6), 1491-1501 (2023).
  12. Xie, H., et al. Oral pathogen aggravates atherosclerosis by inducing smooth muscle cell apoptosis and repressing macrophage efferocytosis. Int J Oral Sci. 15 (1), 26(2023).
  13. Cimen, I., et al. Targeting a cell-specific microRNA repressor of CXCR4 ameliorates atherosclerosis in mice. Sci Transl Med. 15 (720), eadf3357(2023).
  14. Choi, Y. Y., et al. The miR-126-5p and miR-212-3p in the extracellular vesicles activate monocytes in the early stage of radiation-induced vascular inflammation implicated in atherosclerosis. J Extracell Vesicles. 12 (5), e12325(2023).
  15. Egea, V., et al. Properties and fate of human mesenchymal stem cells upon miRNA let-7f-promoted recruitment to atherosclerotic plaques. Cardiovasc Res. 119 (1), 155-166 (2023).
  16. Li, S., et al. LncRNA PSMB8-AS1 instigates vascular inflammation to aggravate atherosclerosis. Circ Res. 134 (1), 60-80 (2024).
  17. Jiang, M., et al. LncRNA NIPA1-SO confers atherosclerotic protection by suppressing the transmembrane protein NIPA1. J Adv Res. 54, 29-42 (2023).
  18. Winter, H., et al. Targeting long non-coding RNA NUDT6 enhances smooth muscle cell survival and limits vascular disease progression. Mol Ther. 31 (6), 1775-1790 (2023).
  19. Ding, N., et al. Novel long non-coding lncARF mediated hyperhomocysteinemia-induced atherosclerosis via autophagy inhibition in foam cells. J Adv Res. 73, 311-328 (2024).
  20. Liang, Y., et al. Linc00657 promoted pyroptosis in THP-1-derived macrophages and exacerbated atherosclerosis via the miR-106b-5p/TXNIP/NLRP3 axis. Int J Biol Macromol. 253 (Pt 4), 126953(2023).
  21. Qu, W., et al. Long non-coding RNA Gpr137b-ps promotes advanced atherosclerosis via the regulation of autophagy in macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 43 (11), e468-e489 (2023).
  22. Tong, X., et al. Exosome-derived circ_0001785 delays atherogenesis through the ceRNA network mechanism of miR-513a-5p/TGFBR3. J Nanobiotechnology. 21 (1), 362(2023).
  23. Chen, Z., et al. A novel circular RNA, circSQSTM1, protects the endothelial function in atherosclerosis. Free Radic Biol Med. 209 (Pt 2), 301-319 (2023).
  24. Yang, H., et al. Exosomes from IgE-stimulated mast cells aggravate asthma-mediated atherosclerosis through circRNA CDR1as-mediated endothelial cell dysfunction in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 44 (3), e99-e115 (2024).
  25. Zhang, M., et al. circ_0086296 induced atherosclerotic lesions via the IFIT1/STAT1 feedback loop by sponging miR-576-3p. Cell Mol Biol Lett. 27 (1), 576-573 (2022).
  26. Holdt, L. M., et al. Circular non-coding RNA ANRIL modulates ribosomal RNA maturation and atherosclerosis in humans. Nat Commun. 7, 12429(2016).
  27. Zhang, Y. H., Pan, X., Zeng, T., Chen, L., Huang, T., Cai, Y. D. Identifying the RNA signatures of coronary artery disease from combined lncRNA and mRNA expression profiles. Genomics. 112 (6), 4945-4958 (2020).
  28. Zareba, L., et al. MicroRNAs and long non-coding RNAs in coronary artery disease: new and potential therapeutic targets. Cardiol Clin. 38 (4), 601-617 (2020).
  29. Ebadi, N., Ghafouri-Fard, S., Taheri, M., Arsang-Jang, S., Parsa, S. A., Omrani, M. D. Dysregulation of autophagy-related lncRNAs in peripheral blood of coronary artery disease patients. Eur J Pharmacol. 867, 172852(2020).
  30. Zhang, H., Ji, N., Gong, X., Ni, S., Wang, Y. NEAT1/miR-140-3p/MAPK1 mediates the viability and survival of coronary endothelial cells and affects coronary atherosclerotic heart disease. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 52 (9), 967-974 (2020).
  31. Xiao, H., et al. CIRKIL exacerbates cardiac ischemia/reperfusion injury by interacting with Ku70. Circ Res. 130 (5), e3-e17 (2022).
  32. Qi, J., Han, W., Zhong, N., Gou, Q., Sun, C. Integrated analysis of miRNA-mRNA regulatory network and functional verification of miR-338-3p in coronary heart disease. Funct Integr Genomics. 23 (1), 16(2022).
  33. Flinn, B., Adams, C., Chowdhury, N., Gress, T., Santanam, N. Profiling of non-coding regulators and their targets in epicardial fat from patients with coronary artery disease. Int J Mol Sci. 23 (10), 5297(2022).
  34. Torres-Paz, Y. E., et al. Overexpression of microRNA-21-5p and microRNA-221-5p in monocytes increases the risk of developing coronary artery disease. Int J Mol Sci. 24 (10), 221-225 (2023).
  35. Kumar, D., Narang, R., Saluja, D., Srivastava, K. Functional association of miR-133b and miR-21 through novel gene targets ATG5, LRP6 and SGPP1 in coronary artery disease. Mol Diagn Ther. 26 (6), 655-664 (2022).
  36. Torres-Paz, Y. E., Flores-Rivera, J., Martínez-Aguilar, E., et al. Involvement of expression of miR33-5p and ABCA1 in human peripheral blood mononuclear cells in coronary artery disease. Int J Mol Sci. 25 (16), 8605(2024).
  37. Shen, M., et al. Prospective findings from the Dongfeng-Tongji cohort: Exposure to various metals, the expression of microRNA-4286, and the incidence of acute coronary syndrome. Environ Res. 250, 118322(2024).
  38. Liu, Y., et al. MiR-127-3p enhances macrophagic proliferation via disturbing fatty acid profiles and oxidative phosphorylation in atherosclerosis. J Mol Cell Cardiol. 193, 36-52 (2024).
  39. Mo, P., et al. Decreased plasma miR-140-3p is associated with coronary artery disease. Heliyon. 10 (5), e26960(2024).
  40. Liu, X., et al. Fast degradation of meccirnas by supv3l1/elac2 provides a novel opportunity to tackle heart failure with exogenous meccirna. Circulation. 151 (17), 1272-1290 (2025).
  41. Rodríguez-Esparragón, F., de la Rosa, D. A., Santana, A., et al. Analysis of ANRIL isoforms and key genes in patients with severe coronary artery disease. Int J Mol Sci. 24 (22), 16127(2023).
  42. Fu, Y., et al. Detailed profiling of m6A modified circRNAs and synergistic effects of circRNA and environmental risk factors for coronary artery disease. Eur J Pharmacol. 951, 175761(2023).
  43. Zhou, H., et al. Identification of circular RNA BTBD7_hsa_circ_0000563 as a novel biomarker for coronary artery disease and the functional discovery of BTBD7_hsa_circ_0000563 based on peripheral blood mononuclear cells: A case control study. Clin Proteomics. 19 (1), 37(2022).
  44. Pan, Z., et al. CircARCN1 aggravates atherosclerosis by regulating HuR-mediated USP31 mRNA in macrophages. Cardiovasc Res. 120 (13), 1531-1549 (2024).
  45. Gao, W., et al. Integrated analysis of angiogenesis related lncRNA-miRNA-mRNA in patients with coronary chronic total occlusion disease. Front Genet. 13, 855549(2022).
  46. Gao, W., Huang, Y., Yuan, J. Circ-MBOAT2 regulates angiogenesis via the miR-495/NOTCH1 axis and associates with myocardial perfusion in patients with coronary chronic total occlusion. Int J Mol Sci. 25 (2), 793(2024).
  47. Liu, X., Yang, H., Zhang, H. Circulating exosomal circRNAs as diagnostic biomarkers for chronic coronary syndrome. Metabolites. 13 (10), 1066(2023).
  48. Ye, B., et al. Hsa_circ_0007478 aggravates NLRP3 inflammasome activation and lipid metabolism imbalance in ox-LDL-stimulated macrophage via miR-765/EFNA3 axis. Chem Biol Interact. 368, 110195(2022).
  49. Holme, F. A., et al. Circular RNA profile in atherosclerotic disease: Regulation during ST-elevated myocardial infarction. Int J Mol Sci. 25 (16), 9014(2024).
  50. Wang, Z., et al. Role of hsa_circ_0000280 in regulating vascular smooth muscle cell function and attenuating neointimal hyperplasia via ELAVL1. Cell Mol Life Sci. 80 (1), 3(2022).
  51. Chen, T., Huang, X., Zhao, Y. X., Zhou, Z. W., Zhou, W. S. NEAT1 inhibits the angiogenic activity of cerebral arterial endothelial cells by inducing the M1 polarization of microglia through the AMPK signaling pathway. Cell Mol Biol Lett. 29 (1), 62(2024).
  52. Wang, J., Cao, B., Gao, Y., Chen, Y. H., Feng, J. Exosome-transported lncRNA H19 regulates insulin-like growth factor-1 via the H19/let-7a/insulin-like growth factor-1 receptor axis in ischemic stroke. Neural Regen Res. 18 (6), 1316-1320 (2023).
  53. Yu, S., An, J., Sun, R., Feng, J., Yu, M. LncRNA KCNQ1OT1 predicts further cerebral events in patients with transient ischemic attack. Front Pharmacol. 13, 961190(2022).
  54. Zhou, Y., et al. lncRNA DHFRL1-4 knockdown attenuates cerebral ischemia/reperfusion injury by upregulating the levels of angiogenesis-related genes. Int J Mol Med. 50 (2), 108(2022).
  55. Xie, X., Cao, Y., Dai, L., Zhou, D. Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomal lncRNA KLF3-AS1 stabilizes Sirt1 protein to improve cerebral ischemia/reperfusion injury via miR-206/USP22 axis. Mol Med. 29 (1), 3(2023).
  56. Li, Y., et al. M2 microglia-derived extracellular vesicles promote white matter repair and functional recovery via miR-23a-5p after cerebral ischemia in mice. Theranostics. 12 (7), 3553-3573 (2022).
  57. Pan, J. J., et al. M2 microglial extracellular vesicles attenuated blood-brain barrier disruption via miR-23a-5p in cerebral ischemic mice. Aging Dis. 15 (3), 1344-1356 (2024).
  58. Li, Y., et al. A short peptide exerts neuroprotective effects on cerebral ischemia-reperfusion injury by reducing inflammation via the miR-6328/IKKβ/NF-κB axis. J Neuroinflammation. 20 (1), 53(2023).
  59. Gao, X., et al. Observing extracellular vesicles originating from endothelial cells in vivo demonstrates improved astrocyte function following ischemic stroke via aggregation-induced emission luminogens. ACS Nano. 17 (16), 16174-16191 (2023).
  60. Liu, Y., et al. CircOGDH is a penumbra biomarker and therapeutic target in acute ischemic stroke. Circ Res. 130 (6), 907-924 (2022).
  61. Li, B., et al. FTO-dependent m6A modification of Plpp3 in circSCMH1-regulated vascular repair and functional recovery following stroke. Nat Commun. 14 (1), 489(2023).
  62. Yang, J., Li, Y., Zhou, H. CircUSP36 attenuates ischemic stroke injury through the miR-139-3p/SMAD3/Bcl2 signal axis. Clin Sci (Lond). 136 (12), 953-971 (2022).
  63. Zhao, Y., et al. CircFndc3b mediates exercise-induced neuroprotection by mitigating microglial/macrophage pyroptosis via the ENO1/KLF2 axis in stroke mice. Adv Sci (Weinh). 12 (1), 2403818(2025).
  64. Chen, Z., et al. A construction and comprehensive analysis of the immune-related core ceRNA network and infiltrating immune cells in peripheral arterial occlusive disease. Front Genet. 13, 951537(2022).
  65. Huang, L., et al. LncRNA H19/miR-107 regulates endothelial progenitor cell pyroptosis and promotes flow recovery of lower extremity ischemia through targeting FADD. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1870 (7), 167323(2024).
  66. Lee, C. Y., Lin, S. J., Wu, T. C. miR-548j-5p regulates angiogenesis in peripheral artery disease. Sci Rep. 12 (1), 838(2022).
  67. Cheng, H. S., et al. A miRNA/CXCR4 signaling axis impairs monopoiesis and angiogenesis in diabetic critical limb ischemia. JCI Insight. 8 (7), e163360(2023).
  68. Ismaeel, A., et al. Skeletal muscle miR-210 expression is associated with mitochondrial function in peripheral artery disease patients. Transl Res. 246, 66-77 (2022).
  69. Cheng, H. S., et al. Impaired angiogenesis in diabetic critical limb ischemia is mediated by a miR-130b/INHBA signaling axis. JCI Insight. 8 (10), e163041(2023).
  70. Zaied, A. A., et al. Pentose pathway activation is superior to increased glycolysis for therapeutic angiogenesis in peripheral arterial disease. J Am Heart Assoc. 12 (7), e027986(2023).
  71. McCoy, M. G., et al. MicroRNA-375 repression of Kruppel-like factor 5 improves angiogenesis in diabetic critical limb ischemia. Angiogenesis. 26 (1), 107-127 (2023).

הדפסות חוזרות והרשאות

תגיות

RNApanvascularMicroRNARNARNA
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.